Effets indésirables

Les données fournies ci-après décrivent l'exposition de 476 patients adultes atteints de CBNPC métastatique au lorlatinib 100 mg administré quotidiennement par voie orale dans le cadre de l'étude B7461001 à un bras ou de l'étude de phase 3 ouverte, randomisée, contrôlée contre traitement actif B7461006.
La durée médiane du traitement était de 16.3 mois (intervalle: de 0 jour à 55 mois), l'âge médian était de 55 ans (intervalle: de 19 à 90 ans) et 25% des patients avaient plus de 65 ans. Parmi la population totale de patients, 57% étaient des femmes, 50% étaient blancs, 39% étaient asiatiques et 1% étaient noirs.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient l'hypercholestérolémie (81.1%), l'hypertriglycéridémie (67.2%), l'œdème (55.7%), la neuropathie périphérique (43.7%), le poids augmenté (30.9%), les effets cognitifs (27.7%), la fatigue (27.3%), l'arthralgie (23.5%), la diarrhée (22.9%) et les effets affectifs (21%).
Des effets indésirables graves ont été rapportés chez 7.4% des patients ayant reçu le lorlatinib. Les effets cognitifs et la pneumopathie inflammatoire comptaient parmi les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés.
Des réductions posologiques dues à des effets indésirables se sont produites chez 20% des patients traités par le lorlatinib. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné une réduction posologique étaient l'œdème et la neuropathie périphérique. Les effets indésirables ont entraîné un arrêt définitif du traitement chez 3.2% des patients traités par le lorlatinib. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné l'arrêt définitif du traitement étaient les effets cognitifs, la neuropathie périphérique et la pneumopathie inflammatoire.
Les données de sécurité de l'étude B7461006 étaient cohérentes avec le profil de sécurité du lorlatinib connu d'après l'étude B7461001, à l'exception de l'hypertension (18%) et de l'hyperglycémie (10.1%), qui sont des effets indésirables nouvellement observés. Les effets indésirables survenus lors des études cliniques sont cités selon leur fréquence en rapport avec le traitement toutes causes confondues, répertoriés par classes d'organes et classés par ordre de fréquence. La fréquence est définie comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: anémie (18.5% [grades 3-4: 4.2%]).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: hypercholestérolémie (81.1% [grades 3-4: 18.3%]; englobe les «Preferred Terms» [PT] cholestérol sanguin augmenté, hypercholestérolémie), hypertriglycéridémie (67.2% [grades 3-4: 19.3%]; englobe les «Preferred Terms» [PT] triglycérides sanguins augmentés, hypertriglycéridémie), poids augmenté (30.9% [grades 3-4: 10.1%]).
Fréquents: hyperglycémie.
Affections psychiatriques
Très fréquents: effets affectifs (21.0% [grades 3-4: 1.5%]; englobe les PT troubles affectifs, labilité affective, agressivité, agitation, colère, anxiété, trouble bipolaire I, humeur dépressive, idées suicidaires, dépression, symptôme dépressif, humeur euphorique, irritabilité, manie, modification de l'humeur, sautes d'humeur, crises de panique, modification de la personnalité, stress).
Fréquents: effets psychotiques (englobe les PT idée délirante, hallucinations, hallucinations auditives, hallucinations visuelles, trouble schizophréniforme), modifications de l'état mental.
Affections du système nerveux
Très fréquents: neuropathie périphérique (43.7% [grades 3-4: 2.7%]; englobe les PT sensation de brûlure, dysesthésie, fourmillements, trouble de la démarche, hypoesthésie, dysfonction motrice, faiblesse musculaire, névralgie, neurotoxicité, paresthésie, neuropathie motrice périphérique, neuropathie périphérique sensitive, paralysie du nerf sciatique poplité externe et trouble sensoriel), effets cognitifs (27.7% [grades 3-4: 2.9%]; englobe les PT amnésie, trouble cognitif, démence, perturbation de l'attention, atteinte de la mémoire, altération mentale, ainsi que trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité, état confusionnel, délire, désorientation et trouble de la lecture), céphalées (17.9% [grades 3-4: 0.6%]).
Fréquents: effets sur la parole (englobe les PT dysarthrie, élocution lente, trouble de la parole).
Affections oculaires
Très fréquents: trouble visuel (17.2% [grades 3-4: 0.2%]; (englobe les PT vision double, photophobie, photopsie, vision trouble, détérioration de la vue, baisse de l'acuité visuelle, corps flottant vitréen [mouches volantes]).
Affections cardiaques
Fréquents: fraction d'éjection diminuée.
Occasionnels: prolongation de l'intervalle PR de l'électrocardiogramme.
Affections vasculaires
Très fréquents: hypertension (13% [grades 3-4: 6.1%]).
Fréquents: événements thromboemboliques veineux (englobe les PT embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, thrombose, embolie).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: pneumopathie inflammatoire (englobe les PT opacité pulmonaire, pneumopathie interstitielle diffuse, pneumopathie inflammatoire).
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: diarrhée (22.9% [grades 3-4: 1.5%]), constipation (17.4%), nausée (17.6% [grades 3-4: 0.6%]), lipase augmentée (12.4% [grades 3-4: 6.9%], amylase augmentée (11.3% [grades 3-4: 2.7%]).
Affections hépatobiliaires
Très fréquents: aspartate aminotransférase augmentée (14.1% [grades 3-4: 1.5%]), alanine aminotransférase augmentée (14.3% [grades 3-4: 1.9%]).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: rash (13.7% [grades 3-4: 0.2%]; englobe les PT dermatite acnéiforme, rash maculopapuleux, rash avec démangeaisons, rash).
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: protéinurie.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: arthralgie (23.5%) [grades 3-4: 0.8%]), myalgie (12.2% [grades 3-4: 0.2%]; englobe les PT douleurs musculosquelettiques, myalgie).
Troubles généraux
Très fréquents: œdème (55.7% [grades 3-4: 2.7%]; englobe les PT œdème généralisé, œdème périphérique, œdème, gonflement périphérique, gonflement), fatigue (27.3% [grades 3-4: 1.3%]; englobe les PT asthénie, fatigue).
Description de certains effets indésirables
Hypercholestérolémie/hypertriglycéridémie
Des taux augmentés de cholestérol et de triglycérides sériques ont été rapportés chez 81.1% et 67.2% des patients, respectivement. Des augmentations du cholestérol total et des triglycérides de grade 3 ou 4 sont survenues chez respectivement 18% et 19% des 476 patients qui recevaient 100 mg de lorlatinib une fois par jour. Le délai médian d'apparition était de 15 jours à la fois pour l'hypercholestérolémie et l'hypertriglycéridémie. Les durées médianes de l'hypercholestérolémie et de l'hypertriglycéridémie étaient respectivement de 450 et 427 jours. Dans les études B7461001 et B7461006, le traitement a dû être temporairement suspendu chez respectivement 4% et 7% des patients et la dose a dû être réduite chez respectivement 1% et 3% des patients en raison de l'augmentation du cholestérol et des triglycérides. Chez 83% des patients, l'instauration d'un traitement hypolipémiant a été nécessaire, et le délai médian jusqu'à son instauration était de 17 jours. Le traitement par le lorlatinib n'a dû être interrompu chez aucun patient en raison d'une hypercholestérolémie ou d'une hypertriglycéridémie (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Affections du système nerveux
Les effets indésirables sur le SNC étaient principalement des effets cognitifs (27.7%), des effets affectifs (21%) des effets sur la parole (8.2%) et des effets psychotiques (6.9%), qui étaient généralement légers ou temporaires et réversibles après un report et/ou une réduction de la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). L'effet cognitif le plus fréquent, tous grades confondus, était l'atteinte de la mémoire (11.3%) et les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents étaient des troubles cognitifs et des états confusionnels (0.8% resp. 1.7%). L'effet affectif le plus fréquent, tous grades confondus, était l'anxiété (6.5%), et les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents étaient l'irritabilité et la dépression (0.8% resp. 0.4%). L'effet sur la parole le plus fréquent, tous grades confondus, était la dysarthrie (4%) et les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents étaient la dysarthrie, l'élocution lente et le trouble du langage (0.2% chacun). L'effet psychotique le plus fréquent, tous grades confondus, était l'hallucination (2.9%) et les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents étaient les hallucinations auditives et les hallucinations visuelles (0.2% chacun).
Le délai médian d'apparition des effets était de 23 jours (effets psychotiques), 49 jours (parole), 43 jours (effets affectifs) et 109 jours (effets cognitifs). La durée médiane des effets cognitifs, des effets affectifs, des effets sur la parole ainsi que des effets psychotiques était respectivement de 223, 143, 147 et 78 jours.
Le traitement a été temporairement suspendu chez 5.3% (effets cognitifs), 3.2% (effets affectifs), 1.7% (effets psychotiques) et 0.8% (parole) des patients. La dose a été réduite chez 4% (effets cognitifs), 2.9% (effets affectifs) et 1.3% (effets psychotiques) des patients. Le traitement a été définitivement arrêté chez 0.8% (effets cognitifs), 0.4% (effets affectifs) et 0.4% (effets psychotiques) des patients.
Hypertension
Une hypertension est survenue chez 13% des patients ayant reçu 100 mg de lorlatinib une fois par jour, y compris de grade 3-4 chez 6% des patients. Le délai médian d'apparition de l'hypertension était de 6.4 mois (de 1 jour à 2.8 ans) et le traitement a été temporairement suspendu chez 2.3% des patients en raison de l'hypertension.
Hyperglycémie
Une hyperglycémie est survenue chez 9% des patients ayant reçu 100 mg de lorlatinib une fois par jour, y compris de grade 3-4 chez 3.2% des patients. Le délai médian d'apparition de l'hyperglycémie était de 4.8 mois (de 1 jour à 2.9 ans) et le traitement a été temporairement suspendu chez 0.8% des patients en raison de l'hyperglycémie.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.