Composition

Principes actifs
Tolvaptan
Excipients
amidon de maïs, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose présentant un faible degré de substitution, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, carmin d’indigo (E 132).
Chaque comprimé de Samsca 7,5 mg contient 51 mg de lactose monohydraté.
Chaque comprimé de Samsca 15 mg contient 37 mg de lactose monohydraté.
Chaque comprimé de Samsca 30 mg contient 74 mg de lactose monohydraté.

Indications/Possibilités d’emploi

Samsca est indiqué chez l’adulte pour le traitement de l’hyponatrémie secondaire au syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH).

Posologie/Mode d’emploi

Adultes
Samsca est administré une fois par jour indépendamment des repas, de préférence le matin.
Instauration du traitement
En raison de la nécessité d’une phase d’augmentation des doses avec surveillance étroite de la natrémie et du bilan volémique (voir «Mises en garde et précautions»), le traitement par Samsca doit être instauré et repris en milieu hospitalier.
Ajustement de la posologie / titration
La dose initiale est de 15 mg de tolvaptan une fois par jour. En fonction de la tolérance du patient, cette dose peut être augmentée jusqu’à un maximum de 60 mg par jour en une seule prise pour atteindre la concentration sérique en sodium recherchée.
Pour les patients présentant un risque de correction trop rapide de la natrémie, p. ex. les patients atteints de maladies oncologiques, les patients dont la concentration plasmatique de sodium à l’origine est très faible, les patients prenant des diurétiques ou une supplémentation en sodium, la dose de 7,5 mg doit être envisagée (voir «Mises en garde et précautions»).
Pendant la période d’augmentation des doses, la natrémie et le bilan volémique des patients doivent être surveillés (voir «Mises en garde et précautions»). En cas d’amélioration insuffisante de la natrémie, d’autres options de traitement devront être envisagées à la place ou en plus du tolvaptan.
L’utilisation du tolvaptan en association avec d’autres options de traitement peut augmenter le risque de correction trop rapide de la natrémie (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). Chez les patients pour lesquels l’augmentation de la concentration sérique en sodium est adéquate, une surveillance de la pathologie sous-jacente et de la natrémie devra être effectuée à intervalles réguliers afin d’évaluer si la poursuite du traitement par le tolvaptan est toujours nécessaire. Dans le contexte d’une hyponatrémie, la durée du traitement est déterminée par la pathologie sous-jacente et son traitement. Le traitement par le tolvaptan devrait durer jusqu’à ce que la pathologie sous-jacente soit convenablement traitée ou jusqu’à ce que l’hyponatrémie ne représente plus un problème clinique.
Samsca ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse (voir «Interactions»).
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucune donnée n’est disponible chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh classe C). Chez ces patients, le traitement doit être administré avec prudence et les électrolytes et le bilan volémique doivent être surveillés (voir «Mises en garde et précautions»). Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée (score de Child-Pugh classes A et B).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Le tolvaptan est contre-indiqué chez les patients atteints d’anurie (voir «Contre-indications»).
Le tolvaptan n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Son efficacité et sa sécurité d’emploi dans cette population ne sont pas bien établies.
D’après les données disponibles, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’une insuffisance rénale légère à modérée.
Patients âgés
Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les sujets âgés.
Enfants et adolescents
La sécurité et l’efficacité du tolvaptan chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies à ce jour. Samsca n’est pas recommandé chez ces patients.
Mode d’administration
Voie orale. Les comprimés doivent être avalés sans les croquer, avec un verre d’eau.

Contre-indications

·Hypersensibilité au principe actif, à la benzazépine, aux dérivés de la benzazépine (voir «Mises en garde et précautions») ou à l’un des excipients selon la composition.
·Déplétion volémique
·Hyponatrémie avec hypovolémie
·Hypernatrémie
·Anurie
·Incapacité à ressentir la soif ou à y réagir
·Grossesse (voir «Grossesse, Allaitement»)
·Allaitement (voir «Grossesse, Allaitement»)

Mises en garde et précautions

Nécessité urgente d’augmenter la natrémie de façon importante
Le tolvaptan n’a pas été étudié dans les cas nécessitant une augmentation urgente et importante de la natrémie. Un autre traitement doit être envisagé pour ces patients.
Accès à l’eau
Le tolvaptan peut provoquer des effets indésirables liés à la perte d’eau tels que la soif, une sécheresse buccale et une déshydratation (voir «Effets indésirables»).
Par conséquent, les patients doivent avoir accès à de l’eau (ou à d’autres liquides aqueux) et pouvoir en boire en quantité suffisante.
Il faut recommander aux patients de boire de l’eau ou d’autres liquides aqueux aux premiers signes de soif afin d’éviter une soif excessive ou une déshydratation.
Déshydratation
Le bilan volémique doit être surveillé chez les patients prenant du tolvaptan, car le traitement par tolvaptan peut provoquer une déshydratation sévère qui constitue un facteur de risque d’insuffisance rénale. En cas de déshydratation manifeste, il convient de prendre les mesures requises qui peuvent nécessiter l’interruption du traitement par le tolvaptan ou une réduction de la posologie ainsi qu’une augmentation de l’apport hydrique. Une prudence particulière est de rigueur chez les patients qui sont atteints d’une maladie rendant un apport d’eau adéquat plus difficile ou augmentant le risque de perte d’eau, p. ex. vomissements ou diarrhée.
Obstruction des voies urinaires
La diurèse doit être assurée. Les patients souffrant d’une obstruction partielle des voies urinaires, par exemple les patients souffrant d’une hypertrophie de la prostate ou de troubles mictionnels ont un risque plus important de développer une rétention urinaire aiguë.
Équilibre hydro-électrolytique
L’équilibre hydro-électrolytique doit être surveillé chez tous les patients, en particulier chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique. L’administration de tolvaptan peut provoquer une augmentation trop rapide de la natrémie (≥12 mmol/l par 24 heures, voir ci-dessous). Chez tous les patients, la surveillance de la natrémie doit donc démarrer au plus tard dans les 4 à 6 heures après l’instauration du traitement. Pendant les 1 à 2 premiers jours et jusqu’à ce que la dose de tolvaptan soit stabilisée, la natrémie et le bilan volémique doivent être surveillés au moins toutes les 6 heures.
Correction trop rapide de la natrémie
Les patients présentant des natrémies initiales très basses peuvent être exposés à un risque plus important de correction trop rapide de la natrémie.
Une correction trop rapide de l’hyponatrémie (augmentation ≥12 mmol/l/24 heures) peut provoquer une démyélinisation osmotique, responsable de dysarthrie, mutisme, dysphagie, léthargie, modifications de l’humeur, quadriparésie spastique, convulsions, coma ou décès. Chez les patients exposés à un risque plus élevé de syndrome de démyélinisation, par exemple ceux présentant une hypoxie, une malnutrition, un alcoolisme ou une hépatopathie avancée, le niveau approprié de correction du sodium peut être inférieur à celui des patients ne présentant pas ces facteurs de risque. Une surveillance étroite de la natrémie et du bilan volémique des patients sera donc effectuée après l’instauration du traitement (voir ci-dessus).
Afin de minimiser le risque de correction trop rapide de l’hyponatrémie, l’augmentation de la natrémie doit être inférieure à 10 mmol/l/24 heures à 12 mmol/l/24 heures et inférieure à 18 mmol/l/48 heures. Des valeurs seuil préventives plus rigoureuses sont donc nécessaires pendant la première phase du traitement.
Si la correction du niveau de sodium dépasse 6 mmol/l au cours des 6 premières heures d’administration ou 8 mmol/l au cours des 6 à 12 premières heures, la correction de la natrémie peut s’avérer être trop rapide. Chez ces patients, il est nécessaire de surveiller plus fréquemment la natrémie et l’administration d’une solution hypotonique est recommandée. En cas d’augmentation de la natrémie ≥12 mmol/l en 24 heures ou ≥18 mmol/l en 48 heures, le traitement par le tolvaptan doit être interrompu ou arrêté et une solution hypotonique doit ensuite être administrée.
Les patients ayant reçu un autre traitement de l’hyponatrémie ou des médicaments qui augmentent la natrémie (voir «Interactions») avant l’instauration d’un traitement par Samsca doivent être traités avec une grande prudence. En raison d’effets additifs potentiels, ces patients peuvent être exposés à un risque plus important de correction trop rapide de la natrémie pendant les 1 à 2 premiers jours du traitement.
L’administration concomitante de Samsca et d’autres traitements de l’hyponatrémie et de médicaments qui augmentent la natrémie n’est donc pas recommandée en début de traitement ou chez les autres patients présentant des natrémies initiales très basses (voir «Interactions»).
Anaphylaxie
De très rares cas d’anaphylaxie (dont choc et éruption cutanée généralisée) ont été rapportés sous tolvaptan après sa commercialisation. Ce type de réaction s’est produit après la première administration de tolvaptan.
Les patients ayant une hypersensibilité avérée à la benzazépine ou aux dérivés de la benzazépine (p. ex. le bénazépril, le conivaptan, le mésylate de fénoldopam ou la mirtazapine) peuvent présenter un risque de réaction d’hypersensibilité au tolvaptan (voir «Contre-indications»).
En cas de réaction anaphylactique ou d’autres réactions allergiques graves, l’administration de tolvaptan doit être immédiatement arrêtée et un traitement approprié doit être instauré. L’hypersensibilité constituant une contre-indication (voir «Contre-indications»), le traitement ne doit jamais être repris après une réaction anaphylactique ou d’autres réactions allergiques graves.
Lactose
Samsca contient du lactose comme excipient. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Diabète
Les patients diabétiques ayant une glycémie élevée (p. ex. supérieure à 300 mg/dl) peuvent présenter une pseudo-hyponatrémie. Cet état pathologique doit être exclu avant et pendant tout traitement par le tolvaptan.
Le tolvaptan peut provoquer une hyperglycémie (voir «Effets indésirables»). Par conséquent, les patients diabétiques recevant du tolvaptan seront traités avec prudence. Cette prudence s’applique particulièrement aux patients atteints d’un diabète de type II mal équilibré.
Augmentation de l’uricémie Une diminution de la clairance rénale d’acide urique est un effet connu du tolvaptan. Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo, effectuée chez des patients atteints de polykystose rénale de transmission autosomique dominante (PKRAD), une augmentation de l’uricémie potentiellement cliniquement significative (supérieure à 10 mg/dl) a été observée plus fréquemment chez les patients traités par le tolvaptan (6,2 %) que chez les patients sous placebo (1,7 %). Des effets secondaires à type de goutte ont été rapportés plus fréquemment chez les patients traités par le tolvaptan (28/961 ; 2,9 %) que chez les patients recevant le placebo (7/483 ; 1,4 %). De plus, une utilisation accrue d’allopurinol et d’autres médicaments utilisés dans le traitement de la goutte a été observée dans l’étude en double aveugle contrôlée contre placebo. Les effets sur l’uricémie sont attribuables aux modifications hémodynamiques rénales réversibles qui surviennent en réponse aux effets du tolvaptan sur l’osmolalité urinaire – et pourraient être cliniquement significatifs. Les cas observés d’augmentation de l’uricémie et/ou de goutte étaient toutefois sans gravité et n’ont pas entraîné l’arrêt du traitement dans l’étude en double aveugle contrôlée contre placebo. L’uricémie doit être évaluée avant l’instauration du traitement par le tolvaptan et, si nécessaire en fonction des symptômes qui apparaissent pendant le traitement.
Hépatotoxicité idiosyncrasique
Des lésions hépatiques induites par le tolvaptan ont été observées dans le cadre d’essais cliniques étudiant une différente indication (PKRAD) avec administration à long terme du tolvaptan à des doses plus élevées que pour l’indication homologuée (voir «Effets indésirables»).Depuis sa commercialisation chez des patients atteints de PKRAD, une insuffisance hépatique aiguë ayant requis une transplantation hépatique a été rapportée.
Au cours de ces essais cliniques, des élévations cliniquement significatives des taux d’alanine amino- transférase sérique (ALAT) (supérieures à 3 x la limite supérieure de la normale [LSN]) ainsi que des élévations cliniquement significatives des taux de bilirubine sérique totale (supérieures à 2 × la LSN) ont été observées chez 3 patients traités par le tolvaptan. En outre, une incidence accrue d’élévations importantes des taux d’ALAT a été observée chez les patients traités par le tolvaptan (4,4 % [42/958]) comparés à ceux recevant le placebo (1,0 % [5/484]). Une élévation (>3 × la LSN) des taux d’aspartate aminotransférase sérique (ASAT) a été observée chez 3,1 % (30/958) des patients sous tolvaptan et chez 0,8 % (4/484) des patients sous placebo. La majorité des taux anormaux d’enzymes hépatiques ont été enregistrés au cours des 18 premiers mois du traitement. Les élévations sont graduellement revenues à la normale après l’arrêt du tolvaptan. Ces résultats indiquent que le tolvaptan peut induire des lésions hépatiques irréversibles et potentiellement mortelles.
Dans une étude de sécurité post-autorisation sur le tolvaptan dans l’hyponatrémie secondaire au SIADH, plusieurs cas de troubles hépatiques et des transaminases élevées ont été observés (voir «Effets indésirables»).
Des explorations de la fonction hépatique doivent être rapidement réalisées chez les patients sous tolvaptan rapportant des symptômes qui pourraient indiquer la présence de lésions hépatiques, y compris fatigue, anorexie, gêne abdominale supérieure droite, urines foncées ou jaunisse. En cas de suspicion de lésion hépatique, il faut immédiatement arrêter le tolvaptan, instaurer le traitement approprié et rechercher la cause probable. Si les taux d’ALAT et d’ASAT restent inférieurs à 3 x la LSN, le traitement par Samsca peut être poursuivi sous contrôle étroit à la même dose ou à dose réduite, dans la mesure où les taux de transaminase semblent se stabiliser chez certains patients malgré la poursuite du traitement.
Conformément à la pratique clinique actuelle, le traitement par Samsca doit être interrompu si des taux élevés de transaminases persistent ou augmentent encore; le traitement doit être définitivement abandonné si des taux considérablement accrus et/ou des symptômes cliniques de lésions hépatiques persistent.
En accord avec les directives, on appliquera les valeurs de référence recommandées comme suit:
·ALAT > 8 × la LSN
·ALAT > 5 × la LSN pendant plus de 2 semaines
·ALAT > 3 × la LSN et bilirubine totale > 2 × la LSN ou INR (International Normalized Ratio) > 1,5
·ALAT > 3 × la LSN associée à des symptômes persistants de lésion hépatique (tel qu’il l’est décrit ci-dessus)
Inducteurs du CYP3A
La co-administration d’inducteurs du CYP3A entraîne une forte diminution des concentrations plasmatiques de tolvaptan (voir «Interactions»), pouvant avoir pour conséquence une perte d’efficacité. Il faut donc éviter l’administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A et de tolvaptan.
Samsca n’est pas indiqué pour le traitement de la PKRAD.
En raison du risque d’hépatotoxicité, il faut appliquer des mesures complémentaires pour réduire le risque chez les patients atteints de PKRAD qui sont traités par le tolvaptan.

Interactions

Influence d’autres substances sur la pharmacocinétique du tolvaptan
Inhibiteurs du CYP3A
L’administration concomitante de médicaments qui sont des inhibiteurs modérés du CYP3A (p. ex. amprénavir, aprépitant, atazanavir, ciprofloxacine, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, érythromycine, fluconazole, fosamprénavir, imatinib, vérapamil) ou des inhibiteurs puissants du CYP3A (p. ex. itraconazole, kétoconazole, ritonavir, clarithromycine) entraîne une augmentation de l’exposition au tolvaptan.
L’administration concomitante de tolvaptan et de kétoconazole a entraîné une augmentation de 440 % de l’aire sous la courbe de concentration en fonction du temps (ASC) et une augmentation de 248 % de la concentration plasmatique maximale (Cmax) du tolvaptan.
L’administration concomitante de tolvaptan et de fluconazole a entraîné une augmentation de 200 % de l’ASC moyenne et une augmentation de 80 % de la Cmax moyenne du tolvaptan.
L’administration concomitante de tolvaptan et de jus de pamplemousse, un inhibiteur modéré à puissant du CYP3A, a doublé les concentrations maximales (Cmax) du tolvaptan.
Samsca ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse.
Il convient de faire preuve de prudence en cas d’administration concomitante d’inhibiteur du CYP3A4.
Inducteurs du CYP3A
L’administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A (p. ex. rifampicine) réduit l’exposition au tolvaptan et l’efficacité du tolvaptan. L’administration concomitante de tolvaptan et de rifampicine entraîne une diminution d’environ 85 % de la Cmax et de l’ASC du tolvaptan. Par conséquent, toute co-administration d’inducteurs du CYP3A4 (p. ex. rifampicine, barbituriques) et de tolvaptan doit être effectuée avec prudence.
Administration concomitante avec d’autres traitements de l’hyponatrémie et des médicaments qui augmentent la natrémie
Aucune donnée d’essais cliniques contrôlés n’est disponible concernant l’utilisation concomitante de tolvaptan et d’autres traitements de l’hyponatrémie tels qu’une solution hypertonique de chlorure de sodium, des préparations orales de sodium et des médicaments qui augmentent la natrémie. Les médicaments ayant une teneur élevée en sodium, tels que les préparations analgésiques effervescentes et certains traitements de la dyspepsie contenant du sodium, peuvent également augmenter la natrémie. L’utilisation concomitante de tolvaptan et d’autres traitements de l’hyponatrémie ou d’autres médicaments qui augmentent la natrémie peut entraîner un risque plus important de correction trop rapide de la natrémie (voir «Mises en garde et précautions») et n’est donc pas recommandée lors de l’instauration du traitement ou chez les autres patients présentant des natrémies initiales très basses, où la correction rapide peut être associée à un risque de démyélinisation osmotique (voir «Mises en garde et précautions»).
Influence du tolvaptan sur la pharmacocinétique d’autres substances
Substrats de transporteurs
Substrats de la glycoprotéine P:
Les études in vitro indiquent que le tolvaptan est un substrat et un inhibiteur compétitif de la glycoprotéine P (P-gp). Les concentrations de la digoxine à l’état d’équilibre ont été augmentées (1,3 fois pour la concentration plasmatique maximale observée [Cmax] et 1,2 fois pour l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps entre deux administrations [AUCt]) après l’administration concomitante répétée d’une dose de 60 mg de tolvaptan une fois par jour. Les patients recevant de la digoxine ou d’autres substrats de la P-gp à marge thérapeutique étroite (par exemple le dabigatran) doivent donc être traités avec précaution et surveillés afin de rechercher d’éventuels effets majorés pendant le traitement par tolvaptan.
OATP1B1/OAT3/BCRP et OCT1:
Les études in vitro indiquent que le tolvaptan ou son métabolite oxobutyrique peuvent potentiellement inhiber les transporteurs OATP1B1, OAT3, BCRP et OCT1.
L’administration concomitante de tolvaptan (90 mg) et de rosuvastatine (5 mg), un substrat de la BCRP, a augmenté la Cmax et l’ASCt de la rosuvastatine de 54 % et 69 %, respectivement. Si des substrats de la BCRP (par exemple la sulfasalazine) sont administrés en concomitance avec le tolvaptan, les patients doivent être traités avec précaution et surveillés afin de rechercher d’éventuels effets majorés de ces médicaments.
L’administration de rosuvastatine (substrat de l’OATP1B1) ou de furosémide (substrat de l’OAT3) à des sujets sains présentant des concentrations plasmatiques élevées du métabolite acide oxobutyrique (inhibiteur de l’OATP1B1 et de l’OAT3) n’a pas modifié de manière significative la pharmacocinétique de la rosuvastatine ou du furosémide.
En cas d’administration concomitante de substrats de l’OCT1 (par exemple la metformine) et de tolvaptan, les patients doivent être traités avec prudence et surveillés pour détecter les effets majorés de ces médicaments.
Diurétiques
Malgré l’absence apparente d’un effet synergique ou additif d’une utilisation concomitante de tolvaptan avec les diurétiques de l’anse et les diurétiques thiazidiques, chaque classe d’agents thérapeutiques peut provoquer une déshydratation sévère qui constitue un facteur de risque d’insuffisance rénale. En cas de déshydratation manifeste, les mesures requises qui peuvent nécessiter l’interruption du traitement par le tolvaptan, une réduction de la posologie du tolvaptan et/ou des diurétiques ainsi qu’une augmentation de l’apport hydrique doivent être prises. Les autres causes potentielles d’une insuffisance rénale ou d’une déshydratation doivent être évaluées et examinées. Le tolvaptan n’a eu aucune influence sur les effets natriurétiques du furosémide ou de l’hydrochlorothiazide et n’a pas semblé stimuler le système rénine-angiotensine-aldostérone.
Administration concomitante avec des analogues de la vasopressine
En plus de son effet sur l’aquarèse rénale, le tolvaptan peut bloquer les récepteurs vasculaires de la vasopressine V2 qui participent à la libération des facteurs de coagulation (facteur de von Willebrand par exemple) à partir des cellules endothéliales. Ainsi, en cas d’administration concomitante avec le tolvaptan, l’effet des analogues de la vasopressine comme la desmopressine peut être diminué chez les patients traités par ces analogues pour empêcher ou contrôler des hémorragies. L’administration concomitante de tolvaptan et d’analogues de la vasopressine n’est pas recommandée.

Grossesse, Allaitement

Grossesse
Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’emploi du tolvaptan chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité pour le développement à des doses maternotoxiques (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception adéquates pendant le traitement par le tolvaptan. Samsca est contre-indiqué pendant la grossesse (voir «Contre-indications»).
Allaitement
On ignore si le tolvaptan passe dans le lait maternel humain. Pour les études menées chez les animaux, voir rubrique «Données précliniques».
Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu. Samsca est contre-indiqué durant l’allaitement (voir «Contre-indications»).
Fertilité
Les expérimentations animales ont mis en évidence des effets sur la fertilité (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Samsca a une légère influence sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines. Lors de la conduite ou l’utilisation de machines, il devra être pris en compte que des vertiges, une asthénie ou une fatigue peuvent survenir occasionnellement.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Le profil des effets indésirables du tolvaptan dans le SIADH a été établi à partir d’une base de données d’essais cliniques menés chez 3’294 patients traités par tolvaptan. Ce profil est conforme à la pharmacologie du principe actif. Les effets indésirables prévisibles sur le plan pharmacodynamique et les plus fréquemment rapportés sont la soif, la sécheresse buccale et la pollakiurie qui surviennent chez environ 18 %, 9 % et 6 % des patients, respectivement.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables observés sous Samsca dans les études cliniques sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante :
Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1’000 à <1/100), rares (≥1/10’000 à <1/1’000), très rares (<1/10’000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

1 effets indésirables observés dans des études cliniques portant sur d’autres indications
Effets indésirables après la mise sur le marché
Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans le cadre de la surveillance post-commercialisation du tolvaptan.
Affections du système immunitaire
Fréquence inconnue: choc anaphylactique, éruption cutanée généralisée.
Affections hépatobiliaires
Fréquence inconnue: troubles hépatiques**, insuffisance hépatique aiguë*.
Investigations
Fréquence inconnue: transaminases élevées**.
*Observée dans le traitement de la PKRAD après commercialisation du tolvaptan. Une transplantation hépatique a été nécessaire.
**Observées dans une étude de sécurité post-autorisation dans le traitement de l’hyponatrémie secondaire au SIADH.
Description de certains effets indésirables
Correction rapide de l’hyponatrémie
Dans une étude de sécurité post-autorisation sur le tolvaptan dans l’hyponatrémie secondaire au SIADH, incluant une forte proportion de patients atteints de tumeurs (en particulier cancer du poumon à petites cellules), de patients ayant des concentrations sériques de sodium de base très faibles, ainsi que des patients faisant un usage concomitant de diurétiques et/ou de solution de chlorure de sodium, l’incidence de la correction rapide de l’hyponatrémie s’est avérée être plus élevée que dans les essais cliniques.
Annonce d’effets secondaires présumés
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
Des doses orales uniques allant jusqu’à 480 mg (8 fois la dose journalière maximale recommandée de 60 mg) et des doses répétées allant jusqu’à 300 mg (une fois par jour) pendant 5 jours ont été bien tolérées lors d’essais cliniques chez des volontaires sains.
On peut s’attendre à ce que les signes et symptômes d’un surdosage aigu soient ceux d’un effet pharmacologique excessif: augmentation de la natrémie, polyurie (aquarèse prononcée et persistante), soif et déshydratation/hypovolémie.
Traitement
Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas d’intoxication au tolvaptan.
En cas de suspicion d’un surdosage de tolvaptan, une surveillance des signes vitaux, des concentrations d’électrolytes, de l’ECG et de la volémie est recommandée. Un apport en eau et/ou en électrolytes approprié pour compenser les pertes doit être poursuivi jusqu’à diminution de l’aquarèse. La dialyse peut s’avérer inefficace pour éliminer le tolvaptan en raison de sa forte affinité pour les protéines plasmatiques humaines (>98 %).

Propriétés/Effets

Code ATC
C03XA01
Mécanisme d’action
Groupe pharmacothérapeutique: Diurétiques, antagonistes de la vasopressine
Le tolvaptan est un antagoniste du récepteur V2 de la vasopressine bloquant la liaison de l’arginine vasopressine (AVP) sur les récepteurs V2 des parties distales du néphron. L’affinité du tolvaptan pour le récepteur V2 humain est 1,8 fois supérieure à celle de l’AVP endogène.
Pharmacodynamique
Chez les sujets sains adultes, l’administration orale de doses comprises entre 7,5 mg et 120 mg de tolvaptan a entraîné une augmentation significative du débit urinaire dans les 2 heures qui suivent. Après administration de doses orales uniques de 7,5 mg à 60 mg, le volume d’urine sur 24 heures a augmenté proportionnellement à la dose avec un volume quotidien variant de 3 à 9 litres. Pour toutes les doses, le débit urinaire est revenu aux valeurs initiales au bout de 24 heures. Pour les doses uniques variant de 60 à 480 mg, en moyenne environ 7 litres ont été excrétés entre 0 et 12 heures, quelle que soit la dose.
Des doses sensiblement plus élevées de tolvaptan entraînent des réponses plus durables, sans pour autant influer sur l’ampleur de l’excrétion, les concentrations efficaces de tolvaptan étant maintenues plus longtemps.
Efficacité clinique
Lors de deux études cliniques pivotales réalisées en double aveugle contrôlées versus placebo, un total de 424 patients atteints d’hyponatrémie avec euvolémie ou hypervolémie (natrémie <135 mEq/l) d’étiologie diverse (insuffisance cardiaque [IC], cirrhose, SIADH et autres) ont été traités pendant 30 jours par le tolvaptan (n = 216) ou par un placebo (n = 208) à une dose initiale de 15 mg/jour. La dose pouvait être augmentée à 30 mg/jour puis à 60 mg/jour, en fonction de la réponse au traitement, en suivant un schéma posologique d’augmentation sur 3 jours. La natrémie moyenne était de 129 mEq/l (min. 114 mEq/l - max. 136 mEq/l) à l’inclusion.
Le critère principal de jugement de ces essais était la variation de l’ASC journalière moyenne de la natrémie entre les valeurs basales et le 4e jour et entre les valeurs basales et le 30e jour. Le tolvaptan était supérieur au placebo (p <0,0001) dans les deux études pour ces deux périodes. Cet effet a été observé chez tous les patients, quel que soit le degré de sévérité de leur hyponatrémie: patients gravement atteints (natrémie <130 mEq/l) ou légèrement atteints (natrémie: 130 mEq/l à <135 mEq/l) quelle que soit l’étiologie de la maladie (par ex. insuffisance cardiaque, cirrhose, SIADH/autre). Sept jours après l’arrêt du traitement, les taux de sodium ont diminué pour atteindre ceux des patients sous placebo.
Après 3 jours de traitement, l’analyse groupée des deux essais a montré une normalisation des natrémies chez cinq fois plus de patients sous tolvaptan en comparaison avec les patients sous placebo (49 % contre 11 %). Cet effet s’est prolongé jusqu’au 30e jour chez 60 % des patients traités par le tolvaptan contre 27 % des patients traités par le placebo. Ces résultats ont été observés, quelle que soit la pathologie sous-jacente. Les résultats de l’auto-évaluation de l’état de santé utilisant le questionnaire «SF-12 Health Survey» ont montré une amélioration statistiquement et cliniquement significative des scores dans le domaine de la santé mentale chez les patients traités par le tolvaptan en comparaison avec le placebo.
Dans une étude pilote randomisée (1:1:1), menée en double aveugle chez 30 patients atteints d'hyponatrémie secondaire à un SIADH, les paramètres pharmacodynamiques du tolvaptan, suite à des doses uniques de 3,75 mg, 7,5 mg et 15 mg, ont été évalués. Les résultats étaient extrêmement variables avec un fort chevauchement entre les groupes de dose ; les variations n’étaient pas significativement corrélées à l’exposition au tolvaptan. Les variations maximales moyennes des concertations sériques en sodium étaient les plus élevées après la dose de 15 mg (7,9 mmol/L), mais les variations maximales médianes étaient les plus élevées pour la dose de 7,5 mg (6,0 mmol/L). Les augmentations individuelles maximales des concentrations sériques de sodium étaient négativement corrélées avec l’équilibre hydrique ; le changement moyen dans l’équilibre hydrique montrait une diminution dépendante de la dose. La variation moyenne du volume urinaire cumulé et du taux d’excrétion urinaire par rapport à l’origine était 2 fois plus élevée pour la dose de 15 mg comparée aux doses de 7,5 mg et 3,75 mg, qui montraient des réponses similaires.
Données à long terme
Les données de sécurité et d’efficacité à long terme du tolvaptan ont été évaluées jusqu’à 106 semaines lors d’un essai clinique chez des patients (quelle que soit l’étiologie) qui sont arrivés au terme de l’un des deux essais pivot sur l’hyponatrémie. Au total, 111 patients ont reçu un traitement par le tolvaptan lors d’un essai d’extension en ouvert indépendamment de leur randomisation précédente. Une amélioration des natrémies a été observée dès le premier jour d’administration et s’est maintenue lors des évaluations suivantes jusqu’à la 106e semaine. À l’arrêt du traitement, les natrémies ont diminué pour revenir approximativement aux valeurs basales, malgré la reprise d’un traitement standard.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, le tolvaptan est rapidement absorbé et les concentrations plasmatiques maximales sont obtenues environ 2 heures après la prise. La biodisponibilité absolue du tolvaptan est d’environ 56 %.
L’administration concomitante d’une dose de 60 mg avec un repas riche en graisse augmente 1,4 fois les concentrations maximales sans variation de l’ASC ni du volume urinaire. Après l’administration de doses orales uniques ≥300 mg, les concentrations plasmatiques maximales forment un plateau, probablement en raison d’une saturation de l’absorption.
Distribution
Le tolvaptan se lie de façon réversible (98 %) aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
Le tolvaptan est majoritairement métabolisé via l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450. 14 métabolites ont été identifiés dans le plasma, les urines et les selles. La plupart des métabolites du tolvaptan sont également métabolisés par le CYP3A4/5. En outre, il existe d’autres métabolites non identifiés en faibles quantités. Dans une étude de bilan de masse, l’acide oxobutyrique a été identifié en tant que métabolite principal dans le plasma, où il était responsable de 52,5 % de la radioactivité totale, tandis que seulement 2,8 % de la radioactivité totale dans le plasma était due au tolvaptan. Tous les autres métabolites sont présents à des concentrations inférieures au tolvaptan. Tous les métabolites identifiés ont une activité antagoniste nulle ou faible sur les récepteurs V2 humains par rapport au tolvaptan.
Élimination
La demi-vie d’élimination terminale du tolvaptan est d’environ 8 heures. Les concentrations de tolvaptan à l’état d’équilibre sont atteintes après la première dose. L’acide oxobutyrique, qui est le métabolite principal, a une demi-vie d’environ 180 h et présente ainsi une forte accumulation à l’état d’équilibre.
Dans une étude de bilan de masse avec du tolvaptan radiomarqué, 40 % de la dose radioactive ont été retrouvés dans les urines. Moins de 1 % de la dose a été excrété dans les urines sous forme de principe actif inchangé, le reste sous forme de métabolites. 59 % de la dose radioactive ont été retrouvés dans les selles. 19 % de la dose ont été éliminés dans les selles sous forme de principe actif inchangé, 9 % sous forme d’acide oxobutyrique (métabolite principal) et le reste sous forme d’autres métabolites.
Linéarité/non-linéarité
Le tolvaptan présente une pharmacocinétique linéaire pour des doses comprises entre 7,5 mg et 60 mg.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
L’effet d’une insuffisance hépatique légère à modérée (scores Child-Pugh classes A et B) sur la pharmacocinétique du tolvaptan a été évalué chez 87 patients atteints de pathologies hépatiques d’origines variées. Aucune modification cliniquement significative de la clairance n’a été observée pour les doses comprises entre 5 mg et 60 mg. Les données disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (scores Child-Pugh classe C) sont extrêmement limitées.
Une analyse de la pharmacocinétique de population chez les patients souffrant d’œdème hépatique a montré que l’ASC du tolvaptan chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère (scores Child-Pugh classe C) et légère à modérée (scores Child-Pugh classes A et B) était 3,1 × resp. 2,3 × plus élevée que chez les sujets sains.
Troubles de la fonction rénale
Les augmentations maximales du débit urinaire et du volume d’urine sur 24 heures dépendent de la fonction rénale; plus la fonction rénale est réduite, plus les augmentations sont faibles. Néanmoins, une dose unique de 60 mg de tolvaptan chez des patients atteints d’insuffisance rénale sévère avec une clairance de la créatinine < 30 ml/min (valeur mesurée) a entraîné une augmentation de la clairance d’eau libre et une augmentation de la natrémie. L’efficacité et la tolérance du tolvaptan dans le traitement de l’hyponatrémie chez les patients présentant une clairance de la créatinine <10 ml/min n’ont pas été évaluées et sont, par conséquent, inconnues.
Patients âgés
L’âge n’a pas d’influence significative sur la clairance du tolvaptan.

Données précliniques

Les études menées chez le rat ont mis en évidence une excrétion du tolvaptan dans le lait maternel.
Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration répétée, la génotoxicité et la carcinogénicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Toxicité sur la reproduction
Chez des rates en gestation traitées par des doses orales de tolvaptan de 10 mg/kg/jour, 100 mg/kg/jour et 1’000 mg/kg/jour pendant l’organogenèse, une réduction de la prise de poids et de l’ingestion de nourriture a été observée chez les mères ayant reçu 100 ou 1’000 mg/kg/jour (3,8 fois ou 15 fois l’exposition chez l’homme à la dose de 60 mg, sur la base de l’ASC). En outre, un poids réduit et un retard d’ossification ont été observés chez les fœtus à la dose de 1’000 mg/kg/jour. Dans une étude pré- et postnatale effectuée chez le rat, le tolvaptan à des doses allant jusqu’à 1’000 mg/kg/jour n’a eu aucun effet sur le développement corporel, la fonction réflexe, la capacité d’apprentissage ou les capacités de reproduction, mais la dose élevée de 1’000 mg/kg/jour (15 fois l’exposition chez l’homme à la dose de 60 mg) était associée à un poids corporel réduit des jeunes rats.
L’administration orale de tolvaptan aux doses de 100 mg/kg/jour, 300 mg/kg/jour et 1’000 mg/kg/jour pendant la phase d’organogenèse chez des lapines en gestation était associée à une réduction de la prise de poids et de l’ingestion de nourriture chez les mères; les doses moyennes et élevées (1,2 fois et 2,2 fois l’exposition chez l’homme à la dose de 60 mg) étaient associées à des avortements spontanés. La dose de 1’000 mg/kg/jour (2,2 fois l’exposition chez l’homme à la dose de 60 mg) était associée à des incidences accrues de mortalité embryo-fœtale et de tératogénicité (microphtalmie fœtale, paupières ouvertes, fentes palatines, brachymélie et malformations du squelette).
Dans une étude de fertilité lors de laquelle des rats mâles et femelles avaient reçu des doses orales de tolvaptan de 100 mg/kg/jour, 300 mg/kg/jour ou 1’000 mg/kg/jour, une altération du cycle œstral en raison de la prolongation du diœstrus a été observée chez les femelles ayant reçu des doses de 300 et de 1’000 mg/kg/jour (8,4 fois et 15 fois l’exposition chez l’homme à la dose de 60 mg). Le tolvaptan n’a pas influencé les indices d’accouplement ou de fertilité. Il n’y a pas non plus eu d’effets sur la fréquence des résorptions précoces ou tardives, des morts fœtales, des pertes pré- ou post-implantatoires et des anomalies externes, ou sur le poids corporel des fœtus.
Toxicité juvénile
Dans une étude de 9 semaines sur la toxicité juvénile chez des rats âgés de 4 jours, la dose de 100 mg/kg (1 fois à 3,9 fois l’exposition chez l’homme adulte à la dose de 60 mg) était associée à de plus faibles poids corporels, une moindre ingestion de nourriture, des temps de prothrombine prolongés et des hémorragies pulmonaires. Aucun nouvel effet toxicologique autre que ceux connus chez les animaux adultes n’a été trouvé chez les rats juvéniles.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Tenir hors de portée des enfants.
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver dans l’emballage d’origine pour le protéger de la lumière et de l’humidité.

Numéro d’autorisation

66962 (Swissmedic)

Présentation

Plaquettes thermoformées perforées en PVC/aluminium pour délivrance à l’unité
Samsca 7,5 mg: 10 comprimés (B)
Samsca 15 mg: 10 comprimés (B)
Samsca 30 mg: 10 comprimés (B)

Titulaire de l’autorisation

Otsuka Pharmaceutical (Switzerland) GmbH, Opfikon

Mise à jour de l’information

Février 2023