Propriétés/Effets

Code ATC
C03XA01
Mécanisme d’action
Groupe pharmacothérapeutique: Diurétiques, antagonistes de la vasopressine
Le tolvaptan est un antagoniste du récepteur V2 de la vasopressine bloquant la liaison de l’arginine vasopressine (AVP) sur les récepteurs V2 des parties distales du néphron. L’affinité du tolvaptan pour le récepteur V2 humain est 1,8 fois supérieure à celle de l’AVP endogène.
Pharmacodynamique
Chez les sujets sains adultes, l’administration orale de doses comprises entre 7,5 mg et 120 mg de tolvaptan a entraîné une augmentation significative du débit urinaire dans les 2 heures qui suivent. Après administration de doses orales uniques de 7,5 mg à 60 mg, le volume d’urine sur 24 heures a augmenté proportionnellement à la dose avec un volume quotidien variant de 3 à 9 litres. Pour toutes les doses, le débit urinaire est revenu aux valeurs initiales au bout de 24 heures. Pour les doses uniques variant de 60 à 480 mg, en moyenne environ 7 litres ont été excrétés entre 0 et 12 heures, quelle que soit la dose.
Des doses sensiblement plus élevées de tolvaptan entraînent des réponses plus durables, sans pour autant influer sur l’ampleur de l’excrétion, les concentrations efficaces de tolvaptan étant maintenues plus longtemps.
Efficacité clinique
Lors de deux études cliniques pivotales réalisées en double aveugle contrôlées versus placebo, un total de 424 patients atteints d’hyponatrémie avec euvolémie ou hypervolémie (natrémie <135 mEq/l) d’étiologie diverse (insuffisance cardiaque [IC], cirrhose, SIADH et autres) ont été traités pendant 30 jours par le tolvaptan (n = 216) ou par un placebo (n = 208) à une dose initiale de 15 mg/jour. La dose pouvait être augmentée à 30 mg/jour puis à 60 mg/jour, en fonction de la réponse au traitement, en suivant un schéma posologique d’augmentation sur 3 jours. La natrémie moyenne était de 129 mEq/l (min. 114 mEq/l - max. 136 mEq/l) à l’inclusion.
Le critère principal de jugement de ces essais était la variation de l’ASC journalière moyenne de la natrémie entre les valeurs basales et le 4e jour et entre les valeurs basales et le 30e jour. Le tolvaptan était supérieur au placebo (p <0,0001) dans les deux études pour ces deux périodes. Cet effet a été observé chez tous les patients, quel que soit le degré de sévérité de leur hyponatrémie: patients gravement atteints (natrémie <130 mEq/l) ou légèrement atteints (natrémie: 130 mEq/l à <135 mEq/l) quelle que soit l’étiologie de la maladie (par ex. insuffisance cardiaque, cirrhose, SIADH/autre). Sept jours après l’arrêt du traitement, les taux de sodium ont diminué pour atteindre ceux des patients sous placebo.
Après 3 jours de traitement, l’analyse groupée des deux essais a montré une normalisation des natrémies chez cinq fois plus de patients sous tolvaptan en comparaison avec les patients sous placebo (49 % contre 11 %). Cet effet s’est prolongé jusqu’au 30e jour chez 60 % des patients traités par le tolvaptan contre 27 % des patients traités par le placebo. Ces résultats ont été observés, quelle que soit la pathologie sous-jacente. Les résultats de l’auto-évaluation de l’état de santé utilisant le questionnaire «SF-12 Health Survey» ont montré une amélioration statistiquement et cliniquement significative des scores dans le domaine de la santé mentale chez les patients traités par le tolvaptan en comparaison avec le placebo.
Dans une étude pilote randomisée (1:1:1), menée en double aveugle chez 30 patients atteints d'hyponatrémie secondaire à un SIADH, les paramètres pharmacodynamiques du tolvaptan, suite à des doses uniques de 3,75 mg, 7,5 mg et 15 mg, ont été évalués. Les résultats étaient extrêmement variables avec un fort chevauchement entre les groupes de dose ; les variations n’étaient pas significativement corrélées à l’exposition au tolvaptan. Les variations maximales moyennes des concertations sériques en sodium étaient les plus élevées après la dose de 15 mg (7,9 mmol/L), mais les variations maximales médianes étaient les plus élevées pour la dose de 7,5 mg (6,0 mmol/L). Les augmentations individuelles maximales des concentrations sériques de sodium étaient négativement corrélées avec l’équilibre hydrique ; le changement moyen dans l’équilibre hydrique montrait une diminution dépendante de la dose. La variation moyenne du volume urinaire cumulé et du taux d’excrétion urinaire par rapport à l’origine était 2 fois plus élevée pour la dose de 15 mg comparée aux doses de 7,5 mg et 3,75 mg, qui montraient des réponses similaires.
Données à long terme
Les données de sécurité et d’efficacité à long terme du tolvaptan ont été évaluées jusqu’à 106 semaines lors d’un essai clinique chez des patients (quelle que soit l’étiologie) qui sont arrivés au terme de l’un des deux essais pivot sur l’hyponatrémie. Au total, 111 patients ont reçu un traitement par le tolvaptan lors d’un essai d’extension en ouvert indépendamment de leur randomisation précédente. Une amélioration des natrémies a été observée dès le premier jour d’administration et s’est maintenue lors des évaluations suivantes jusqu’à la 106e semaine. À l’arrêt du traitement, les natrémies ont diminué pour revenir approximativement aux valeurs basales, malgré la reprise d’un traitement standard.