Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, le tolvaptan est rapidement absorbé et les concentrations plasmatiques maximales sont obtenues environ 2 heures après la prise. La biodisponibilité absolue du tolvaptan est d’environ 56 %.
L’administration concomitante d’une dose de 60 mg avec un repas riche en graisse augmente 1,4 fois les concentrations maximales sans variation de l’ASC ni du volume urinaire. Après l’administration de doses orales uniques ≥300 mg, les concentrations plasmatiques maximales forment un plateau, probablement en raison d’une saturation de l’absorption.
Distribution
Le tolvaptan se lie de façon réversible (98 %) aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
Le tolvaptan est majoritairement métabolisé via l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450. 14 métabolites ont été identifiés dans le plasma, les urines et les selles. La plupart des métabolites du tolvaptan sont également métabolisés par le CYP3A4/5. En outre, il existe d’autres métabolites non identifiés en faibles quantités. Dans une étude de bilan de masse, l’acide oxobutyrique a été identifié en tant que métabolite principal dans le plasma, où il était responsable de 52,5 % de la radioactivité totale, tandis que seulement 2,8 % de la radioactivité totale dans le plasma était due au tolvaptan. Tous les autres métabolites sont présents à des concentrations inférieures au tolvaptan. Tous les métabolites identifiés ont une activité antagoniste nulle ou faible sur les récepteurs V2 humains par rapport au tolvaptan.
Élimination
La demi-vie d’élimination terminale du tolvaptan est d’environ 8 heures. Les concentrations de tolvaptan à l’état d’équilibre sont atteintes après la première dose. L’acide oxobutyrique, qui est le métabolite principal, a une demi-vie d’environ 180 h et présente ainsi une forte accumulation à l’état d’équilibre.
Dans une étude de bilan de masse avec du tolvaptan radiomarqué, 40 % de la dose radioactive ont été retrouvés dans les urines. Moins de 1 % de la dose a été excrété dans les urines sous forme de principe actif inchangé, le reste sous forme de métabolites. 59 % de la dose radioactive ont été retrouvés dans les selles. 19 % de la dose ont été éliminés dans les selles sous forme de principe actif inchangé, 9 % sous forme d’acide oxobutyrique (métabolite principal) et le reste sous forme d’autres métabolites.
Linéarité/non-linéarité
Le tolvaptan présente une pharmacocinétique linéaire pour des doses comprises entre 7,5 mg et 60 mg.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
L’effet d’une insuffisance hépatique légère à modérée (scores Child-Pugh classes A et B) sur la pharmacocinétique du tolvaptan a été évalué chez 87 patients atteints de pathologies hépatiques d’origines variées. Aucune modification cliniquement significative de la clairance n’a été observée pour les doses comprises entre 5 mg et 60 mg. Les données disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (scores Child-Pugh classe C) sont extrêmement limitées.
Une analyse de la pharmacocinétique de population chez les patients souffrant d’œdème hépatique a montré que l’ASC du tolvaptan chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère (scores Child-Pugh classe C) et légère à modérée (scores Child-Pugh classes A et B) était 3,1 × resp. 2,3 × plus élevée que chez les sujets sains.
Troubles de la fonction rénale
Les augmentations maximales du débit urinaire et du volume d’urine sur 24 heures dépendent de la fonction rénale; plus la fonction rénale est réduite, plus les augmentations sont faibles. Néanmoins, une dose unique de 60 mg de tolvaptan chez des patients atteints d’insuffisance rénale sévère avec une clairance de la créatinine < 30 ml/min (valeur mesurée) a entraîné une augmentation de la clairance d’eau libre et une augmentation de la natrémie. L’efficacité et la tolérance du tolvaptan dans le traitement de l’hyponatrémie chez les patients présentant une clairance de la créatinine <10 ml/min n’ont pas été évaluées et sont, par conséquent, inconnues.
Patients âgés
L’âge n’a pas d’influence significative sur la clairance du tolvaptan.