Données précliniques

Les études menées chez le rat ont mis en évidence une excrétion du tolvaptan dans le lait maternel.
Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration répétée, la génotoxicité et la carcinogénicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Toxicité sur la reproduction
Chez des rates en gestation traitées par des doses orales de tolvaptan de 10 mg/kg/jour, 100 mg/kg/jour et 1’000 mg/kg/jour pendant l’organogenèse, une réduction de la prise de poids et de l’ingestion de nourriture a été observée chez les mères ayant reçu 100 ou 1’000 mg/kg/jour (3,8 fois ou 15 fois l’exposition chez l’homme à la dose de 60 mg, sur la base de l’ASC). En outre, un poids réduit et un retard d’ossification ont été observés chez les fœtus à la dose de 1’000 mg/kg/jour. Dans une étude pré- et postnatale effectuée chez le rat, le tolvaptan à des doses allant jusqu’à 1’000 mg/kg/jour n’a eu aucun effet sur le développement corporel, la fonction réflexe, la capacité d’apprentissage ou les capacités de reproduction, mais la dose élevée de 1’000 mg/kg/jour (15 fois l’exposition chez l’homme à la dose de 60 mg) était associée à un poids corporel réduit des jeunes rats.
L’administration orale de tolvaptan aux doses de 100 mg/kg/jour, 300 mg/kg/jour et 1’000 mg/kg/jour pendant la phase d’organogenèse chez des lapines en gestation était associée à une réduction de la prise de poids et de l’ingestion de nourriture chez les mères; les doses moyennes et élevées (1,2 fois et 2,2 fois l’exposition chez l’homme à la dose de 60 mg) étaient associées à des avortements spontanés. La dose de 1’000 mg/kg/jour (2,2 fois l’exposition chez l’homme à la dose de 60 mg) était associée à des incidences accrues de mortalité embryo-fœtale et de tératogénicité (microphtalmie fœtale, paupières ouvertes, fentes palatines, brachymélie et malformations du squelette).
Dans une étude de fertilité lors de laquelle des rats mâles et femelles avaient reçu des doses orales de tolvaptan de 100 mg/kg/jour, 300 mg/kg/jour ou 1’000 mg/kg/jour, une altération du cycle œstral en raison de la prolongation du diœstrus a été observée chez les femelles ayant reçu des doses de 300 et de 1’000 mg/kg/jour (8,4 fois et 15 fois l’exposition chez l’homme à la dose de 60 mg). Le tolvaptan n’a pas influencé les indices d’accouplement ou de fertilité. Il n’y a pas non plus eu d’effets sur la fréquence des résorptions précoces ou tardives, des morts fœtales, des pertes pré- ou post-implantatoires et des anomalies externes, ou sur le poids corporel des fœtus.
Toxicité juvénile
Dans une étude de 9 semaines sur la toxicité juvénile chez des rats âgés de 4 jours, la dose de 100 mg/kg (1 fois à 3,9 fois l’exposition chez l’homme adulte à la dose de 60 mg) était associée à de plus faibles poids corporels, une moindre ingestion de nourriture, des temps de prothrombine prolongés et des hémorragies pulmonaires. Aucun nouvel effet toxicologique autre que ceux connus chez les animaux adultes n’a été trouvé chez les rats juvéniles.