CompositionPrincipes actifs
Amitriptyline sous forme de chlorhydrate d'amitriptyline.
Excipients
Saroten 10 mg comprimés pelliculés
Noyau du comprimé: Amidon de maïs, monohydrate de lactose (19,4 mg), silice hydratée, cellulose microcristalline, copovidone, croscarmellose sodique (E468; corresp. 0,126 mg de sodium), stéarate de magnésium.
Enrobage: Macrogol 400, hypromellose, oxyde de fer jaune [E 172 (flavum)], oxyde de fer rouge [E 172 (rubrum)], dioxyde de titane [E 171].
Saroten 25 mg comprimés pelliculés
Noyau du comprimé: Amidon de maïs, monohydrate de lactose (23,6 mg), silice hydratée, cellulose microcristalline, copovidone, croscarmellose sodique (E468; corresp. 0,273 mg de sodium), stéarate de magnésium.
Enrobage: Macrogol 400, hypromellose, oxyde de fer jaune [E 172 (flavum)], oxyde de fer rouge [E 172 (rubrum)], dioxyde de titane [E 171].
Indications/Possibilités d’emploiSaroten est indiqué dans:
·le traitement des épisodes dépressifs majeurs chez l'adulte
·le traitement des douleurs neuropathiques chez l'adulte
·le traitement prophylactique des céphalées de tension chroniques (CTTH) chez l'adulte
·le traitement prophylactique de la migraine chez l'adulte
Posologie/Mode d’emploiLa posologie dépend du type et de la gravité de l'affection, ainsi que de l'âge et de l'état clinique du patient.
La dose quotidienne doit être atteinte lentement. La dose principale sera toujours administrée le soir. En général, l'administration de doses quotidiennes supérieures à 150 mg doit être réservée au traitement hospitalier.
Troubles dépressifs (Episode dépressif majeur)
Adultes
La dose initiale est de 25 mg deux fois par jour (50 mg par jour). Si nécessaire, la dose peut être augmentée de 25 mg tous les deux jours. La dose maximale est de 150 mg par jour, fractionnée en deux prises.
La dose d'entretien est la dose efficace la plus faible.
Pour les doses supérieures à 150 mg par jour (voir Propriétés/Effets)
Patients âgés
La dose initiale est comprise entre 10 mg et 25 mg par jour.
Selon la réponse et la tolérance de chaque personne, la dose quotidienne totale peut être augmentée à 100-150 mg par jour (fractionnée en deux prises).
Les doses quotidiennes supérieures à 100 mg doivent seulement être utilisées avec prudence.
La dose d'entretien est la dose efficace la plus faible.
Enfants et adolescents
L'amitriptyline ne doit pas être utilisée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans, car la sécurité et l'efficacité ne sont pas établies (voir Mises en garde et précautions).
Durée du traitement
L'effet antidépresseur se manifeste généralement au bout de 2 à 4 semaines. Le traitement par antidépresseurs est symptomatique et doit, par conséquent, être poursuivi pendant une durée allant généralement jusqu'à 6 mois après la survenue des symptômes, afin de prévenir les rechutes.
Douleurs neuropathiques, traitement prophylactique des céphalées de tension chroniques et traitement de fond de la migraine
Adultes
La posologie doit être augmentée au cas par cas jusqu'à la dose qui apporte une réponse thérapeutique adéquate avec des effets indésirables tolérables.
De façon générale, la dose efficace la plus faible doit être utilisée pendant la durée la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes.
Les doses recommandées sont de 25 mg à 75 mg par. Les doses de plus de 100 mg doivent être administrées avec précaution.
La dose initiale recommandée est de 10 mg à 25 mg, le soir. La dose peut être augmentée de 10 mg à 25 mg tous les 3 à 7 jours selon la tolérance.
Elle peut être administrée une fois par jour (le soir) ou fractionnée en deux prises. Les doses individuelles de plus de 75 mg ne sont pas recommandées.
L'effet analgésique est normalement observé au bout de 2 à 4 semaines de traitement.
Patients âgés
Une dose initiale de 10 mg à 25 mg prise le soir est recommandée.
Les doses de plus de 75 mg doivent être utilisées avec précaution.
Il est généralement recommandé d'instaurer le traitement en utilisant les doses les plus faibles recommandées chez les adultes. La dose peut être augmentée, en fonction de la réponse et de la tolérance individuelles du patient.
Enfants et adolescents
L'amitriptyline ne doit pas être utilisée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans, car la sécurité et l'efficacité ne sont pas établies (voir Mises en garde et précautions).
Durée du traitement
Douleurs neuropathiques
Le traitement est symptomatique et doit, par conséquent, être poursuivi pendant une durée adéquate. Chez de nombreux patients, un traitement peut être nécessaire pendant plusieurs années. Une réévaluation régulière est recommandée pour confirmer que la poursuite du traitement reste appropriée pour le patient.
Traitement prophylactique des céphalées de tension chroniques et traitement de fond de la migraine
Le traitement doit être poursuivi pendant une durée adéquate. Une réévaluation régulière est recommandée pour confirmer que la poursuite du traitement reste appropriée pour le patient.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Ce médicament peut être administré à la dose habituelle chez les patients présentant une insuffisance rénale.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Il est recommandé de définir la posologie avec prudence et si possible de contrôler les taux sériques.
Inhibiteurs des enzymes CYP2D6 du cytochrome P450
Selon la réponse individuelle, une dose plus faible d'amitriptyline doit être envisagée lorsqu'elle est administrée en association avec un inhibiteur puissant du CYP2D6 (par ex. bupropion, quinidine, fluoxétine, paroxétine) (voir rubrique Interactions).
Métaboliseurs lents connus du CYP2D6 ou du CYP2C19
Chez ces patients, la concentration plasmatique d'amitriptyline et de son métabolite actif, la nortriptyline, peut être accrue. Une diminution de la dose à 50% de la dose initiale recommandée doit être envisagée.
Mode d'emploi
Les comprimés Saroten sont destinés à l'utilisation par voie orale et doivent être avalés avec de l'eau.
Arrêt du traitement
En cas d'arrêt du traitement, le médicament doit être interrompu progressivement, sur plusieurs semaines (voir Effets indésirables).
Contre-indicationsHypersensibilité au amitriptyline ou à l'un des excipients de la rubrique Composition.
Infarctus du myocarde récent. Bloc cardiaque, quel qu'en soit le degré, ou trouble du rythme cardiaque et insuffisance coronarienne.
Le traitement concomitant par inhibiteurs de la monoamine oxydase (MOA) est contre-indiqué (voir Interactions).
L'utilisation concomitante d'amitriptyline et d'inhibiteurs de MAO peut entraîner un syndrome sérotoninergique (association de symptômes tels qu'agitation, confusion, tremblements, myoclonie et hyperthermie).
Le traitement par l'amitriptyline ne peut être commencé que 14 jours après l'arrêt d'un traitement par inhibiteurs irréversibles non sélectifs de la MAO et au plus tôt un jour après l'arrêt du principe actif moclobémide réversible. Un traitement par inhibiteurs de la MAO peut être instauré 14 jours après l'arrêt de l'amitriptyline.
Maladie hépatique sévère.
Mises en garde et précautionsDes arythmies cardiaques et une hypotension sévère peuvent se produire à forte dose. Elles peuvent également survenir à la posologie normale chez les patients présentant une maladie cardiaque préexistante.
Allongement de l'intervalle QT
Des cas d'allongement de l'intervalle QT et d'arythmies ont été signalés depuis la commercialisation. La prudence est recommandée chez les patients atteints de bradycardie significative, chez ceux en insuffisance cardiaque non équilibrée, ou ceux prenant concomitamment des médicaments qui allongent l'intervalle QT. Les troubles électrolytiques (hypokaliémie, hyperkaliémie, hypomagnésémie) sont connus pour augmenter le risque d'arythmie.
Les anesthésiques administrés concomitamment aux antidépresseurs tri/tétracycliques peuvent augmenter le risque d'arythmies et d'hypotension. Si possible, arrêter ces médicaments plusieurs jours avant l'intervention chirurgicale; si une chirurgie en urgence est nécessaire, l'anesthésiste doit être informé que le patient prend ce type de traitement.
Chez des patients atteints d'hyperthyroïdie ou traités par des médicaments pour la thyroïde, l'amitriptyline doit être administrée avec beaucoup de prudence compte-tenu du risque de troubles du rythme cardiaque.
Les patients âgés sont particulièrement enclins à l'hypotension orthostatique.
Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d'épilepsie, de rétention urinaire, d'hypertrophie de la prostate, d'hyperthyroïdie, de symptômes paranoïaques et de maladie hépatique ou cardiovasculaire en progression, de sténose du pylore ou d'iléus paralytique.
Chez les patients atteints de la maladie rare caractérisée par une chambre antérieure étroite et un angle irido-cornéen fermé, des crises de glaucome aiguës peuvent survenir, dues à la dilatation de la pupille.
Suicide/ idées suicidaires
La dépression est associée à un risque accru d'idées suicidaires, d'auto-agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risque persiste jusqu'à obtention d'une rémission significative. L'amélioration clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, les patients devront être surveillés étroitement jusqu'à obtention de cette amélioration. L'expérience clinique acquise à ce jour démontre que le risque de suicide peut augmenter en début de traitement.
Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement, présentent un risque plus élevé de survenue d'idées suicidaires ou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés versus placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chez l'adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo.
Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement au début du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et leur entourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenue d'une aggravation clinique, l'apparition d'idées/comportements suicidaires et tout changement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avis médical si ces symptômes survenaient.
Un traitement antidépresseur n'est pas indiqué pour éviter une hospitalisation pour cause de mise en danger du patient par lui-même. Au début du traitement en particulier, il convient de prescrire le médicament dans le plus petit conditionnement disponible, afin de diminuer le risqué de mise en danger du patient par lui-même.
Outre la dépression, d'autres diagnostiques psychiatriques peuvent être associés à un risque accru de comportement suicidaire et il convient donc d'observer les mêmes mesures de précaution que dans le cadre du traitement d'une dépression.
Chez les patients atteints d'un trouble bipolaire, un passage à la phase maniaque peut survenir; si le patient entre dans une phase maniaque, l'amitriptyline doit être arrêtée.
Syndrome sérotoninergique
L'utilisation simultanée d'antidépresseurs tricycliques, y compris l'amitriptyline et d'autres médicaments sérotoninergiques tels que les inhibiteurs de la MAO, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) ou des opioïdes tels que la buprénorphine peuvent provoquer un syndrome de la sérotonine une maladie potentiellement mortelle (voir Interactions ).
Si un traitement concomitant avec d'autres médicaments sérotoninergiques est cliniquement indiqué, une surveillance attentive du patient est recommandée, en particulier au début du traitement et en cas d'augmentation de la dose.
Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent inclure des changements dans l'état mental, une instabilité autonome, des anomalies neuromusculaires et/ou des symptômes gastro-intestinaux.
En cas de suspicion d'un syndrome sérotoninergique, une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement doit être envisagé en fonction de la sévérité des symptômes.
Comme pour les autres psychotropes prescrits, l'amitriptyline peut modifier les réponses glycémiques et insuliniques, ce qui nécessite un ajustement du traitement antidiabétique chez les diabétiques; en outre, la maladie dépressive en soi peut avoir un effet sur l'équilibre glycémique du patient.
En cas d'administration concomitante d'antidépresseurs tricycliques et d'anticholinergiques ou de neuroleptiques, en particulier lorsque les températures extérieures sont élevées, des cas d'hyperpyrexie ont été rapportés.
L'arrêt brutal après un traitement au long cours peut provoquer des symptômes de sevrage, comme des céphalées, malaise, insomnie et irritabilité.
Chez les patients traités par ISRS, l'amitriptyline doit être utilisée avec précaution (voir Posologie/Mode d'emploi et Interactions).
Enfants et adolescents
Aucune donnée n'est disponible sur la sécurité à long terme chez les enfants et les adolescents en ce qui concerne la croissance, la maturation et le développement cognitif et comportemental (voir rubrique Posologie/Mode d'emploi).
Excipients particulièrement intéressants
Lactose
Les comprimés pelliculés Saroten contiennent du lactose monohydraté.
Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit complet en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas utiliser les comprimés pelliculés Saroten.
Sodium
Les comprimés pelliculés Saroten contiennent moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c'est-à-dire qu'il est presque « sans sodium ».
InteractionsInfluence de l'amitriptyline sur d'autres médicaments
Associations contre-indiquées
Inhibiteurs de MAO (inhibiteurs non sélectifs et sélectifs de la MOA A (moclobémide) et MAO B (sélégiline)): Risque de syndrome sérotoninergique (voir rubrique Contre-indications).
Associations non recommandées
Système sympathomimétique: L'amitriptyline peut potentialiser les effets cardiovasculaires de l'adrénaline, de l'éphédrine, de l'isoprénaline, de la noradrénaline, de la phényléphrine et de la phénylpropanolamine (contenues par ex. dans les produits d'anesthésie locale et générale et dans les décongestionnants nasaux).
Agents bloquant des récepteurs adrénergiques: les antidépresseurs tricycliques peuvent contrer les effets antihypertenseurs des antihypertenseurs à action centrale comme par ex. la guanéthidine, la bétanidine, la réserpine, la clonidine et la méthyldopamine. Il est recommandé de vérifier chaque traitement antihypertenseur pendant la durée du traitement par antidépresseurs tricycliques.
Anticholinergiques: Les antidépresseurs tricycliques peuvent potentialiser les effets de ces principes actifs sur les yeux, le système nerveux central, l'intestin et la vessie; l'utilisation concomitante de ces principes actifs doit être évitée, car ils sont liés à un risque accru d'iléus paralytique, d'hyperpyrexie, etc.
Les médicaments qui allongent l'intervalle QT, par ex. les anti-arythmiques comme la quinidine, les antihistaminiques astémizole et terfénadine, certains antipsychotiques (en particulier le pimozide et le sertindole) cisapride, halofantrine et sotalol, peuvent augmenter le risque d'arythmies ventriculaires lorsqu'ils sont pris avec des antidépresseurs tricycliques.
Ils doivent être utilisés avec prudence lors de l'utilisation concomitante d'amitriptyline et de méthadone en raison d'un risque d'effets cumulés sur l'intervalle QT et du risque accru d'effets cardiovasculaires graves.
En cas d'administration concomitante d'amitriptyline et de diurétiques induisant une hypokaliémie (par ex. furosémide), la prudence est également recommandée.
Thioridazine: L'administration concomitante d'amitriptyline et de thioridazine (substrat de CYP2D6) doit être évitée en raison de l'inhibition du métabolisme de la thioridazine et, en conséquence, du risque accru d'effets
Tramadol: L'utilisation concomitante de tramadol (substrat de CYP2D6) et d'antidépresseurs tricycliques, comme par ex. l'amitriptyline, augmente le risque d'épilepsie et de syndrome sérotoninergique. En outre, cette association peut inhiber la métabolisation du tramadol en son métabolite actif.
Il a été observé que les antifongiques, comme le fluconazole (inhibiteur du CYP2C9) et la terbinafine (inhibiteur du CYP2D6) peuvent augmenter les concentrations sériques d'amitriptyline et de nortriptyline et la toxicité qui y est associée. Des cas de syncope et de torsades de pointe ont été observés.
Associations nécessitant des mesures de précaution
Médicaments sérotoninergiques: tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) ou les opioïdes, car le risque de syndrome sérotoninergique, une maladie potentiellement mortelle, est accru (voir également Mises en garde et précautions).
Dépresseurs du SNC: L'amitriptyline peut augmenter l'effet sédatif de l'alcool, des barbituriques et des autres dépresseurs du système nerveux central.
Influence d'autres médicaments sur l'amitriptyline
Les antidépresseurs tricycliques (ATC), y compris l'amitriptyline, sont essentiellement métabolisés par les isoenzymes CYP2D6 et CYP2C19 du cytochrome P450 hépatiques, qui sont polymorphes dans la population. Les autres isoenzymes dans le métabolisme de l'amitriptyline sont CYP3A4, CYP1A2 et CYP2C9.
Inhibiteurs de CYP2D6: L'isoenzyme CYP2D6 peut être inhibée par différents médicaments, par ex. les neuroleptiques, les inhibiteurs de recapture de la sérotonine, les bêtabloquants et les antiarythmiques. Le bupropion, la fluoxétine, la paroxétine et la quinidine sont des exemples d'inhibiteurs puissants de CYP2D6. Ces médicaments peuvent ralentir de façon importante le métabolisme des ATC et entraîner une augmentation significative de leurs concentrations plasmatiques. Envisager de contrôler les concentrations plasmatiques des ATC, dès lors qu'un ATC doit être administré conjointement à un autre médicament connu comme étant un inhibiteur du CYP2D6. Des ajustements posologiques de l'amitriptyline peuvent être nécessaires (voir rubrique Posologie/Mode d'emploi).
Autres inhibiteurs du cytochrome P450: La cimétidine, le méthylphénidate et les inhibiteurs des canaux calciques (par ex. diltiazem et vérapamil) peuvent augmenter la concentration plasmatique des antidépresseurs tricycliques et la toxicité que cela implique.
Les isoenzymes CYP3A4 et CYP1A2 participent dans une moindre mesure à la métabolisation de l'amitriptyline. Il a toutefois été démontré que la fluvoxamine (puissant inhibiteur de CYP1A2) augmentait la concentration plasmatique d'amitriptyline et cette association doit être évitée. Des interactions cliniquement significatives peuvent être attendues avec l'utilisation concomitante d'amitriptyline et de puissants inhibiteurs du CYP3A4 tels que le kétoconazole, l'itraconazole et le ritonavir.
Les antidépresseurs tricycliques et les neuroleptiques inhibent mutuellement leur métabolisation; cela peut entraîner un seuil de convulsion plus bas et des crises convulsives. Il peut être nécessaire d'ajuster la posologie de ces médicaments.
Inducteurs du cytochrome P450: La rifampicine, la phénytoïne, les barbituriques, la carbamazépine et le millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent accélérer le métabolisme des antidépresseurs tricycliques, ce qui entraîne des concentrations plasmatiques plus basses d'antidépresseurs tricycliques et une diminution de la réponse aux antidépresseurs.
En présence d'éthanol, les concentrations plasmatiques libres d'amitriptyline et les concentrations de nortriptyline étaient augmentées.
Le valproate et le valpromide peuvent augmenter la concentration plasmatique d'amitriptyline. Par conséquent, une surveillance clinique est recommandée.
Grossesse, allaitementGrossesse
Les données d'études cliniques relatives à l'utilisation de l'amitriptyline chez les femmes enceintes sont limitées.
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données précliniques).
L'amitriptyline ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si cela est clairement nécessaire.
En cas d'utilisation chronique et après une administration au cours des dernières semaines de grossesse, des symptômes de sevrage peuvent apparaître chez le nouveau-né. Cela peut comprendre irritabilité, hypertonie, tremblements, respiration irrégulière, mauvaise prise alimentaire et pleurs intenses, et potentiellement des symptômes anticholinergiques (rétention urinaire, constipation).
Allaitement
L'amitriptyline et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel (correspondant à une quantité de 0,6 % à 1 % de la dose maternelle). Un risque pour le nourrisson allaité ne peut pas être exclu. La décision d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le traitement avec ce médicament ou de ne pas l'utiliser sera prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Chez les rates, l'amitriptyline a diminué le taux de fertilité (voir rubrique Données précliniques).
Aucune donnée n'est disponible concernant les effets de l'amitriptyline sur la fertilité chez les humains.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesL'amitriptyline est un médicament à effet sédatif.
Les patients à qui l'on a prescrit des psychotropes peuvent s'attendre à une certaine diminution de l'attention et de la concentration générales et doivent être mis en garde quant à leur capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Ces effets indésirables peuvent être potentialisés par la prise concomitante d'alcool.
Effets indésirablesL'amitriptyline peut provoquer des effets indésirables similaires à ceux des autres antidépresseurs tricycliques. Certains des effets indésirables indiqués ci-dessous, par ex. céphalées, tremblements, troubles de l'attention, constipation et diminution de la libido, peuvent également être des symptômes de dépression et s'atténuent généralement lorsque l'état dépressif s'améliore.
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
Très fréquents (≥1/10),
Fréquents (≥1/100 à <1/10),
Occasionnels (≥1/1000 à <1/100),
Rares (≥1/10 000 à <1/1000),
Très rares (<1/10 000).
Fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rare: Dépression médullaire, agranulocytose, leucopénie, éosinophilie, thrombocytopénie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Rare: Diminution de l'appétit.
Fréquence inconnue: Anorexie, augmentation ou diminution de la glycémie.
Affections psychiatriques
Très fréquent: Agressivité.
Fréquent: État de confusion, diminution de la libido, agitation.
Occasionnel: Hypomanie, manie, anxiété, insomnie, cauchemars.
Rare: Délire (chez les personnes âgées), hallucinations, pensées suicidaires ou comportement suicidaire*.
Fréquence inconnue: Paranoïa.
*Des cas de pensées suicidaires ou de comportement suicidaire ont été signalés pendant le traitement ou juste après l'arrêt du traitement par amitriptyline (voir rubrique Mises en garde et précautions).
Affections du système nerveux
Très fréquent: Somnolence, tremblements, vertiges, céphalées, étourdissement, trouble du langage (dysarthrie).
Fréquent: Troubles de l'attention, dysgueusie, paresthésie, ataxie.
Occasionnel: Convulsions.
Très rare: Acathisie, polyneuropathie.
Fréquence inconnue: Troubles extrapyramidaux, syndromes sérotoninergiques1.
1 Ce résultat a été rapporté avec des médicaments sérotoninergiques de la classe thérapeutique des antidépresseurs tricycliques (voir rubriques « Avertissements et précautions » et «Interactions»).
Affections oculaires
Très fréquent: Trouble de l'accommodation.
Fréquent: Mydriase.
Très rare: Glaucome aiguë.
Fréquence inconnue: Sècheresse oculaire.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Occasionnel: Acouphènes.
Troubles cardiaques
Très fréquent: Palpitations, tachycardie.
Fréquent: Bloc auriculoventriculaire, bloc de branche.
Occasionnel: Effondrement, aggravation d'une insuffisance cardiaque.
Rare: Arythmie.
Très rare: Cardiomyopathies, torsades de pointe.
Fréquence inconnue: Myocardite d'hypersensibilité.
Affections vasculaires
Très fréquent: Hypotension orthostatique.
Occasionnel: Hypertension.
Fréquence inconnue: Hyperthermie.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent: Nez bouché.
Très rare: Inflammation allergique des alvéoles pulmonaires et des tissus pulmonaires (alvéolite, syndrome de Löffler).
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: Sècheresse buccale, constipation, nausées.
Occasionnel: Diarrhée, vomissements, œdème de la langue.
Rare: Hypertrophie des glandes salivaires, iléus paralytique.
Affections hépatiques et de la vésicule biliaire
Rare: Ictère.
Occasionnel: Altération de la fonction hépatique (par ex. maladie hépatique cholestatique).
Fréquence inconnue: Hépatite.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent: Hyperhidrose.
Occasionnel: Eruption cutanée, urticaire, œdème du visage.
Rare: Alopécie, réaction de photosensibilité.
Fréquence inconnue: Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques.
Affections rénales et urinaires
Fréquent: Troubles de la miction.
Occasionnel: Rétention urinaire.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent: Troubles Troubles de la miction.
Occasionnel: Galactorrhée.
Rare: Gynécomastie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: Fatigue, sensation de soif.
Rare: Pyrexie.
Investigations
Très fréquent: Prise de poids.
Fréquent: Anomalies à l'électrocardiogramme, allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme, allongement du complexe QRS à l'électrocardiogramme, hyponatrémie.
Occasionnel: Augmentation de la pression intraoculaire.
Rare: Perte de poids, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine, augmentation des transaminases.
Les effets indésirables connus sont dose-dépendants et peuvent être réduits en diminuant la dose. Les états sévères liés aux effets indésirables listés ci-dessus nécessitent un arrêt immédiat de la préparation.
Symptômes de sevrage
L'arrêt brusque du traitement après une administration prolongée peut provoquer des nausées, des céphalées et des malaises. Des rapports font cas de symptômes passagers pouvant inclure de l'excitabilité, de l'agitation, des rêves étranges et des troubles du sommeil lors d'une réduction progressive de la dose en l'espace de deux semaines. Dans de rares cas, des signes de manie ou d'hypomanie ont été observés 2 à 7 jours après l'arrêt d'un traitement au long cours par des antidépresseurs tricycliques.
Des études épidémiologiques, menées principalement chez des patients âgés de plus de 50 ans, montrent un risque accru de fractures osseuses chez les patients recevant des ISRS et des ATC. Le mécanisme qui sous-tend ce risque est inconnu.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageSignes et symptômes
Les symptômes peuvent se manifester lentement et progressivement ou soudainement et à l'improviste. Pendant les premières heures, somnolence ou excitation, agitation et hallucinations, mydriase, tachycardie, rétention urinaire, sècheresse des muqueuses, baisse de la motilité intestinale, crampes et fièvre. Plus tard, dépressions du SNC survenant soudainement. Etourdissement allant jusqu'au coma profond avec dépression respiratoire.
Symptômes cardiaques: Arythmies (tachyarythmie ventriculaire, fibrillation auriculaire), insuffisance cardiaque, hypotension, choc cardiogénique. Sur les échantillons d'ECG pathologiques, les troubles du rythme cardiaque se manifestent par un allongement du complexe QRS. Acidose métabolique, hypokaliémie, hyponatrémie.
Au réveil éventuellement, de nouveau confusion, agitation, hallucinations et ataxie.
Durée: 24 à 72 heures.
Un surdosage d'amitriptyline chez les enfants pourrait avoir de graves conséquences. Les enfants sont particulièrement sensibles à la cardiotoxicité, aux convulsions et à l'hyponatrémie. Les symptômes et les signes de surdosage chez les enfants peuvent également inclure le coma, la dépression respiratoire, la léthargie, la tachycardie sinusale, la somnolence, les nausées, les vomissements et l'hyperglycémie. L'amitriptyline ne doit pas être utilisée chez les enfants et les adolescents (voir Posologie/ Mode d'emploi).
Traitement
En cas d'intoxications avec de fortes doses d'antidépresseurs tricycliques, une désintoxication primaire au charbon actif ou par un lavage gastrique est induite dans les premières heures suivant la prise de préparations à effet non retardé.
En raison du potentiel convulsif élevé, le charbon activé est préférable au lavage gastrique. Lors d'intoxications sévères ou d'une altération des réflexes protecteurs, le patient sera intubé au préalable. Pour accélérer l'élimination (décontamination secondaire), des administrations répétées par voie orale de charbon activé peuvent éventuellement être efficaces en cas de surdosage de certains antidépresseurs tricycliques. L'hémodialyse est inefficace lorsqu'elle est utilisée à des fins de décontamination secondaire.
En cas d'hypotonie artérielle et/ou d'arythmies ventriculaires avec élargissement du complexe QRS sur l'ECG (> 100 ms), un traitement par bicarbonate de sodium (1 mmol/kg) sous forme de bolus ou de perfusion brève (5 min) est indiqué. Ce traitement peut être répété jusqu'à ce que la tension artérielle remonte et que les modifications de l'ECG s'améliorent, sans toutefois dépasser un pH artériel maximal de 7,55. Eventuellement, ajout de lidocaïne par voie I.V. En cas de brady-arythmie, la pose d'un stimulateur temporaire est indiquée. En cas de tachycardie ventriculaire polymorphe de type torsades de pointe: Administration de sulfate de magnésium à 0,5 à 1,5 g par voie I.V. en injection unique.
En cas de crises d'épilepsie: Traitement par benzodiazépine par voie I.V.
En cas de coma et/ou d'insuffisance respiratoire: Intubation et ventilation artificielle.
Hyperventilation pour augmenter le pH artériel, uniquement en l'absence d'administration concomitante de bicarbonate (risque d'alcalose massive).
Compte-tenu des effets cardiaques, la pyridostigmine et la physostigmine sont contre-indiquées pour le traitement des symptômes anticholinergiques périphériques et centraux.
Propriétés/EffetsCode ATC
N06AA09
Mécanisme d'action
L'amitriptyline est un antidépresseur tricyclique et un analgésique. Elle a des propriétés anticholinergiques et sédatives importantes. Elle empêche la recapture, et entraîne donc inactivation de la noradrénaline et de la sérotonine dans les terminaisons nerveuses. La prévention de la recapture de ces neurotransmetteurs monoaminergiques potentialise leur action dans le cerveau. Cela semble être associé à une activité antidépresseur.
Le mécanisme d'action inclut également des effets de blocage des canaux sodiques, potassiques et NMDA tant au niveau central que médullaire. Les effets sur la noradrénaline, le sodium et la NMDA contribuent dans une certaine mesure à la régulation de la douleur neuropathique, ainsi qu'à la prophylaxie des céphalées de tension chroniques et des migraines. L'effet analgésique de l'amitriptyline n'est pas lié à ses propriétés antidépressives.
Les antidépresseurs tricycliques possèdent une affinité avec les récepteurs muscariniques et histaminiques H1 à différents degrés.
Pharmacodynamique
Voir Mécanisme d'action et relation pharmacocinétique-pharmacodynamique.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité et la sécurité de l'amitriptyline ont été démontrées chez l'adulte dans le traitement des indications suivantes chez l'adulte:
·Episode dépressif majeur
·Douleurs neuropathiques
·Prophylaxie des céphalées de tension chroniques
·Prophylaxie de la migraine
Le doses recommandées sont indiquées dans la rubrique Posologie/Mode d'emploi.
Pour le traitement de la dépression, les doses allant jusqu'à 200 mg par jour et parfois jusqu'à 300 mg par jour ont été utilisées uniquement pour le traitement en hôpital de patients sévèrement dépressifs.
Les effets antidépresseur et analgésique se manifestent normalement après 2 à 4 semaines, sans retarder l'effet sédatif.
PharmacocinétiqueAbsorption
Suite à l'utilisation par voie orale des comprimés, la concentration sérique maximale est atteinte après environ 4 heures (tmax = 3,89±1,87 heures; plage 1,93-7,98 heures). Suite à l'administration par voie orale de 50 mg, la valeur Cmax moyenne est = 30,95±9,61 ng/ml; plage 10,85-45,70 ng/ml (111,57±34.64 nmol/l; plage 39,06-164,52 nmol/l). La biodisponibilité absolue moyenne est de 53% (Fabs = 0,527±0,23; plage 0,219-0,756).
Distribution
Les volumes de distribution apparents estimés (Vd)β après administration par voie intraveineuse sont de 1221 ± 280 L; plage 769–1702 L (16 ± 3 L/kg).
Les taux de liaison aux protéines dans le plasma est d'environ 95%.
L'amitriptyline et son métabolite principal, la nortriptyline, traversent la barrière placentaire.
Chez les femmes qui allaitent, l'amitriptyline et la nortriptyline passent en très faible quantité dans le lait maternel. Chez les femmes, le ratio concentration dans le lait/concentration plasmatique est de 1:1. L'exposition quotidienne estimée au principe actif (amitriptyline + nortriptyline) du nouveau-né s'élève en moyenne à 2% de la dose d'amitriptyline dépendant du poids de la mère (en mg/kg) (voir rubrique Grossesse/Allaitement).
Métabolisme
In vitro, l'amitriptyline est principalement métabolisée par déméthylation (CYP2C19, CYP3A4) et hydroxylation (CYP2D6), suivies par la conjugaison à l'acide glucuronique. Les autres isoenzymes impliquées sont CYP1A2 et CYP2C9. La métabolisation est soumise à l'influence de la polymorphie génétique. L'amine secondaire nortriptyline est le principal métabolite actif.
La nortriptyline inhibe plus fortement la réabsorption de la noradrénaline que de la sérotonine, tandis que l'amitiptyline inhibe la réabsorption de la noradrénaline et de la sérotonine dans la même mesure. D'autres métabolites, comme les cis- et trans-10-hydroxy-amitriptylines et les cis- et trans-10- hydroxy-nortriptyline, présentent un profil similaire à celui de la nortriptyline, mais sont significativement plus faibles. La déméthylnortriptyline et l'amitriptyline-N-oxyde ne sont présents qu'en faible quantité dans le plasma; le dernier métabolite est quasiment inactif. Tous les métabolites sont moins anticholinergiques que l'amitriptyline et la nortriptyline. Dans le plasma, la 10-hydroxynortriptyline totale domine en termes de quantité, mais la majeure partie des métabolites est conjuguée.
Élimination
La demi-vie d'élimination (t½ β) de l'amitriptyline après administration par voie orale est d'environ 25 heures (24,65 ± 6,31 heures; plage 16,49–40,36 heures). La clairance systémique moyenne (Cls) est de 39,24 ± 10.18 l/h; plage 24,53–53,73 l/h.
L'élimination se fait principalement par l'urine. La part d'amitriptyline excrétée inchangée par les reins est insignifiante (environ 2%).
Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de l'amitriptyline + nortriptyline sont atteintes en une semaine chez la plupart des patients; à l'état stable suivant le traitement par comprimés conventionnels trois fois par jour, le taux plasmatique se compose systématiquement des mêmes taux approximatifs d'amitriptyline et de nortriptyline.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Un trouble de la fonction hépatique peut entraîner une hausse des concentrations plasmatiques compte-tenu de l'excrétion hépatique réduite; chez ces patients, le médicament ne doit donc être utilisé qu'avec prudence concernant la posologie (voir rubrique Posologie/Mode d'emploi). Saroten est contre-indiqué en cas de maladie hépatique sévère.
Troubles de la fonction rénale
Le trouble de la fonction rénale n'a aucun effet sur la cinétique.
Patients âgés
Chez les patients âgés, des demi-vies prolongées et de faibles valeurs de clairance orale (Clo) dues à un moindre taux de métabolisation ont été démontrés.
Polymorphismes génétiques
La métabolisation est soumise à l'influence de la polymorphie génétique (CYP2D6 et CYP2C19) (voir rubrique Posologie/Mode d'emploi).
Association pharmacocinétique-pharmacodynamique
Les concentrations plasmatiques en amitriptyline et en nortriptyline varient très fortement d'un individu à l'autre et, pour l'heure, aucune corrélation simple n'a pu être établie avec la réponse thérapeutique.
En cas de troubles dépressifs (épisodes d'une dépression majeure), la concentration plasmatique thérapeutique est d'environ 80–200 ng/ml (~280–700 nmol/l) (amitriptyline + nortriptyline). Les concentrations supérieures à 300–400 ng/ml sont associées à un risque accru de troubles de la conduction cardiaque prenant la forme d'un allongement du complexe QRS ou d'un bloc AV.
Données précliniquesL'amitriptyline inhibe, à des concentrations micromolaires, les canaux ioniques responsables de la repolarisation dans le cœur (canaux hERG) se trouvant dans la plage supérieure des concentrations plasmatiques thérapeutiques. L'amitriptyline peut donc potentiellement augmenter le risque de troubles du rythme cardiaque (voir rubrique Mises en garde et précautions).
Génotoxicité
Le potentiel génotoxique de l'amitriptyline a été analysé dans diverses études in vitro et in vivo. Bien que les résultats soient partiellement contradictoires, un potentiel d'induction d'aberrations chromosomiques, entre autres, ne peut pas être exclu.
Carcinogénicité
Jusqu'à présent, aucune étude de long terme sur la carcinogénicité n'a été menée.
Toxicité sur la reproduction
Aucun effet tératogène n'a été observé dans les études sur la reproduction menées avec des souris, des rates et des lapines ayant reçu de l'amitriptyline par voie orale à des doses allant de 2 à 40 mg/kg/jour (soit jusqu'à 13 fois la dose maximale d'amitryptyline recommandée chez l'homme de 150 mg/jour ou 3 mg/kg/jour pour un poids corporel de 50 kg). Toutefois, des données issues de la littérature démontrent un risque de fausse-couche et un retardement de l'ossification chez les souris, les hamsters, les rats et les lapins à des doses 9 à 33 fois supérieures à la dose maximale recommandée. Chez les rates, il existait une association potentielle avec un effet sur la fertilité (prenant la forme d'une baisse du taux de fertilité). Le motif de cet effet sur la fertilité est inconnu.
Remarques particulièresStabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Conserver hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation66978 (Swissmedic)
PrésentationSaroten Comprimés pelliculés 10 mg: 50 [B]
Saroten Comprimés pelliculés 10 mg: 100 [B]
Saroten Comprimés pelliculés 25 mg: 50 [B]
Saroten Comprimés pelliculés 25 mg: 100 [B]
Titulaire de l’autorisationLundbeck (Schweiz) AG, Opfikon
Mise à jour de l’informationOctobre 2022
09012024FI
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