Pharmacocinétique

Cinétique cellulaire
Absorption
YESCARTA consiste en des cellules T autologues humaines. Les produits métaboliques attendus sont des produits de dégradation cellulaire typiques qui résultent des mécanismes normaux de clairance cellulaire. Les cellules CAR T perfusées devraient donc être éliminées avec le temps.
Après la perfusion de YESCARTA, les cellules CAR T anti-CD19 ont présenté une expansion initiale rapide suivie d'une diminution jusqu'à atteindre des taux proches des taux initiaux en 3 mois.
Les pics de concentration des cellules CAR T anti-CD19 survenaient dans les 7 à 14 premiers jours après la perfusion de YESCARTA. L'âge (intervalle: 21 à 80 ans) et le sexe n'ont eu aucun impact significatif sur l'ASC et les pics de concentration de YESCARTA.
Parmi les patients atteints de LDGCB dans ZUMA-1, le pic médian de concentration des cellules CAR T anti-CD19 dans le sang (Cmax) était de 38,3 cellules/µl (intervalle: 0,8-1513,7 cellules/μl); ce taux a diminué à 1 mois après la perfusion de YESCARTA jusqu'à une médiane de 2,1 cellules/µl (intervalle: 0-167,4 cellules/μl) et à une médiane de 0,4 cellules/µl (intervalle: 0-28,4 cellules/μl) à 3 mois après la perfusion de YESCARTA.
Parmi les patients dans ZUMA-7, le pic médian de concentration des cellules CAR T anti-CD19 dans le sang était de 25,84 cellules/µl (intervalle: 0,04 à 1173,25 cellules/μl); chez les patients évaluables ce taux a baissé jusqu'au taux initial au bout de 3 mois (0,35 cellule/µl; intervalle: 0,00 à 28,44 cellules/µl), mais chez 12 des 20 patients évaluables les cellules étaient encore détectables jusqu'à 24 mois après le traitement.
Parmi les patients atteints de LF, le pic médian des taux de cellules CAR T anti-CD19 dans le sang (Cmax) était de 39,4 cellules/µl (intervalle: 0,5-1415,4 cellules/μl). Le délai médian jusqu'au pic des cellules CAR T anti-CD19 dans le sang était de 8 jours après la perfusion (intervalle: 8 à 371 jours). Au bout de 3 mois, les taux de cellules CAR T anti-CD19 ont diminué jusqu'à atteindre des taux proches des valeurs enregistrées à l'inclusion, avec une médiane de 0.4 cellules/μl à 3 mois (intervalle: 0 à 15,8 cellules/μl).
Parmi les patients atteints de LDGCB et de LMPGB dans ZUMA-1, le nombre de cellules CAR T anti-CD19 dans le sang a été positivement corrélé à une réponse objective (CR ou PR). Les pics médians de concentration des cellules CAR T anti-CD19 chez les répondeurs (n = 73) étaient 205% plus élevées que les concentrations correspondantes chez les non-répondeurs (n = 23) (43,6 cellules/μl vs 21,2 cellules/μl). L'ASCjour 0-28 médiane chez les répondeurs (n = 73) était supérieure de 251% à la concentration correspondante chez les non-répondeurs (n = 23) (557,1 jours x cellules/μl vs 222,0 jours x cellules/μl). Le délai jusqu'à ce que le pic de concentration soit atteint était de 8 jours (7 jours après le jour de la perfusion de YESCARTA).
Les données recueillies pendant la période de suivi après la perfusion de YESCARTA ont montré qu'aucune cellule CAR T anti-CD19 génétiquement modifiée n'était détectable chez 13 patients sur 34 présentant une poursuite de la réponse après 24 mois alors qu'on détectait des valeurs très faibles de cellules CAR T anti-CD19 génétiquement modifiées chez 21 patients sur 34.
Certains patients ont eu besoin de tocilizumab et de corticostéroïdes pour le traitement de CRS et de neurotoxicités/d'ICANS. Les patients traités par tocilizumab (n=44) présentaient des taux de cellules CAR T anti-CD19 plus élevés de 262% et 232%, mesurés respectivement par l'ASCjour 0-28 et le pic de concentration, par rapport aux patients n'ayant pas reçu de tocilizumab (n=57). De même, les patients ayant reçu des corticoïdes (n=26) présentaient une ASCjour 0-28 et un pic de concentration plus élevés de 217% et de 155% que les patients n'ayant pas reçu de corticostéroïdes (n = 75).
Parmi les patients dans ZUMA-7, le nombre de cellules CAR T anti-CD19 dans le sang a été positivement corrélé à une réponse objective (RC ou RP). Les pics médians de concentration des cellules CAR T anti-CD19 chez les répondeurs (n = 142) étaient supérieurs de 275% environ aux concentrations correspondantes chez les non-répondeurs (n = 20) (28,9 cellules/μl contre 10,5 cellules/μl). L'ASCjour 0-28 médiane chez les patients répondeurs (n = 142) a été supérieure de 417% environ à la concentration correspondante chez les non-répondeurs (n = 20) (292,9 jours x cellules/μl contre 70,1 jours x cellules/μl). Le délai jusqu'à ce que soient atteints les pics de concentration était de 8 jours (7 jours après le jour de la perfusion de YESCARTA).
Les données recueillies pendant la période de suivi après la perfusion de YESCARTA ont montré qu'aucune cellule CAR T anti-CD19 génétiquement modifiée n'était détectable chez 18 patients sur 28 présentant une poursuite de la réponse et des taux évaluables de cellules CAR T après 24 mois alors qu'on détectait des valeurs très faibles de cellules CAR T génétiquement modifiées chez 10 patients sur 28. Certains patients ont eu besoin de tocilizumab et de corticostéroïdes pour le traitement de CRS et de toxicités neurologiques. Les patients traités par tocilizumab (n = 112) présentaient des taux de cellules CAR T anti-CD19 plus élevés de 215% et 274%, mesurés respectivement par l'ASCjour 0-28 et le pic de concentration, en comparaison des patients n'ayant pas reçu de tocilizumab (n = 58). De même, les patients ayant reçu des corticoïdes (n = 77) présentaient une ASCjour 0-28 et un pic de concentration plus élevés de 272% et de 176% que les patients n'ayant pas reçu de corticostéroïdes (n = 93).
Parmi les patients atteints de LF, le pic médian des taux de cellules CAR T anti-CD19 chez les répondeurs (n = 79) par rapport aux non-répondeurs (n = 3) était de 37,62 cellules/μl et 35,31 cellules/μl, respectivement. L'ASCjour 0-28 médiane chez les répondeurs par rapport aux non-répondeurs était de 451,17 cellules/μl•jours et 247,14 cellules/μl•jours, respectivement.
Distribution
Aucune donnée n'est disponible.
Métabolisme
Aucune donnée n'est disponible.
Élimination
YESCARTA est constitué de cellules T humaines autologues, on s'attend à ce que les produits de leur métabolisme soient des produits de dégradation cellulaires typiques, résultant de mécanismes de destruction cellulaire normaux. Il est donc attendu que les cellules CAR T perfusées soient détruites au fil du temps. Le nombre de cellules CAR T anti-CD19 a chuté au plus bas niveau jusqu'à 3 mois suivant la perfusion (intervalle: 0,000 à 28,410 cellules/μl dans ZUMA-1 et intervalle: 0,000 à 28,440 cellules/μl dans ZUMA-7). Aucune expansion secondaire des cellules CAR T n'a été observée dans ZUMA-1. Une expansion secondaire a été observée chez 2 patients dans ZUMA-5.
Les données recueillies pendant la période de suivi après la perfusion de YESCARTA ont montré qu'aucune cellule CAR T anti-CD19 génétiquement modifiée n'était détectable chez 13 patients sur 34 présentant une poursuite de la réponse après 24 mois alors qu'on détectait des valeurs très faibles de cellules CAR T anti-CD19 génétiquement modifiées chez 21 patients sur 34.
Cinétique pour certains groupes de patients
Âge et sexe
L'âge (intervalle: 21 à 81 ans) et le sexe n'avaient aucun effet significatif sur l'ASCjour 0-28 ni sur le pic de concentration de YESCARTA.
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude n'a été effectuée en cas de troubles de la fonction hépatique avec YESCARTA.
Troubles de la fonction rénale
Aucune étude n'a été effectuée en cas de troubles de la fonction rénale avec YESCARTA.