Mises en garde et précautions

Généralités
Les mises en garde et précautions liées à la chimiothérapie lymphodéplétive doivent être prises en compte.
Motifs entraînant un report du traitement
En raison des risques associés au traitement par YESCARTA, la perfusion doit être reportée si un patient présente l'une des conditions suivantes:
·Effets indésirables sévères non résolus (en particulier réactions pulmonaires, réactions cardiaques ou hypotension), y compris les effets dus à des chimiothérapies précédentes.
·Inflammation active ou infection non contrôlée.
·Graft-versus host disease (GvHD) active.
·Développement d'une aggravation clinique importante du lymphome entraînant un dysfonctionnement organique médicalement significatif ou une aggravation clinique après une chimiothérapie lymphodéplétive.
Dans certains cas, le traitement par YESCARTA peut être reporté après l'application du schéma de chimiothérapie lymphodéplétive. Si la perfusion est retardée de plus de 2 semaines après que le patient a reçu la chimiothérapie lymphodéplétive, il convient d'appliquer de nouveau le schéma de chimiothérapie lymphodéplétive (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Les patients traités par YESCARTA ne devraient pas faire de don de sang, d'organes, de tissus et de cellules pour une greffe.
YESCARTA est exclusivement destiné à une utilisation autologue et ne doit en aucun cas être administré à d'autres patients. Avant la perfusion, l'identité du patient doit correspondre aux identifiants du patient figurant sur la poche de perfusion et la cassette de YESCARTA. Ne perfusez pas YESCARTA, si les informations figurant sur l'étiquette spécifique au patient ne correspondent pas au patient prévu.
Réactions d'hypersensibilité
Des réactions graves et potentiellement mortelles liées à la perfusion, telles que l'anaphylaxie (y compris le choc anaphylactique, l'arrêt cardiaque et l'arrêt respiratoire) ont été rapportées avec YESCARTA. Des réactions allergiques peuvent se produire avec la perfusion de YESCARTA.
Des réactions d'hypersensibilité graves, y compris une anaphylaxie, peuvent être dues au DMSO ou à la gentamicine résiduelle présente dans YESCARTA.
Localisation cérébrale d'un lymphome, lymphome du système nerveux central et localisation cardiaque d'un lymphome
Il n'existe aucune expérience clinique relative à l'utilisation de YESCARTA chez les patients ayant des antécédents ou présentant un lymphome primaire du SNC en phase aiguë, chez les patients présentant des cellules malignes dans le liquide cérébrospinal, chez les patients atteints de métastases cérébrales, ou chez les patients présentant une localisation cardiaque d'un lymphome.
Maladies concomitantes
Les patients atteints d'une maladie du système nerveux central (SNC) active ou présentant des troubles préexistants des fonctions organiques, notamment une fonction pulmonaire, cardiaque, rénale ou hépatique amoindrie en raison de maladies préexistantes, ainsi que les patients atteints de thrombocytopénie ou présentant un faible taux de fibrinogène sont probablement susceptibles d'être plus vulnérables aux conséquences des effets indésirables décrits ci-dessous et nécessitent une attention particulière. En outre, il n'existe aucune expérience clinique relative à l'utilisation de YESCARTA chez les patients présentant une dysfonction modérée ou sévère des fonctions organiques.
Syndrome de relargage des cytokines
Presque tous les patients ont présenté, à des degrés divers, un CRS. Un CRS sévère, y compris mettant en jeu le pronostic vital et des réactions fatales ont été très fréquemment observés avec YESCARTA, et le délai d'apparition du syndrome se situait entre 1 et 12 jours dans ZUMA-1 et ZUMA-7 et entre 1 et 15 jours dans ZUMA-5 (voir «Effets indésirables»).
Le diagnostic de CRS requiert d'exclure les autres causes possibles d'une réaction inflammatoire systémique, y compris une infection.
Prise en charge du syndrome de relargage des cytokines associé à YESCARTA
Assurez-vous qu'au moins 4 doses de tocilizumab (un inhibiteur du récepteur de l'interleukine-6 (IL-6)), sont disponibles pour chaque patient avant la perfusion de YESCARTA.
Des algorithmes de traitements ont été développés, pour atténuer certains symptômes de CRS ressentis par les patients traités par YESCARTA. Cela inclut l'utilisation de tocilizumab ou de tocilizumab associé à des corticoïdes, pour un CRS modéré, sévère ou mettant en jeu le pronostic vital (voir résumé dans le Tableau 1 ci-dessous). Les patients présentant un CRS de Grade 2 ou supérieur (p.ex. une hypotension ne répondant pas à un remplissage liquidien, ou une hypoxie nécessitant une supplémentation en oxygène) doivent être surveillés par monitoring du rythme cardiaque par télémétrie et oxymétrie de pouls en continu. Pour les patients présentant un CRS sévère, envisager de réaliser une échocardiographie afin d'évaluer la fonction cardiaque. En cas de CRS sévère ou mettant en jeu le pronostic vital, envisager un traitement médical symptomatique intensif.
YESCARTA ne doit pas être administré à des patients atteints d'infections actives ou de maladies inflammatoires tant que ces maladies ne sont pas sous contrôle.
Le CRS est notamment associé à des défaillances d'organes (par exemple foie, rein, cœur et poumon). En outre, une aggravation des pathologies organiques sous-jacentes peut survenir dans le cadre d'un CRS. Un taux de fibrinogène abaissé peut, en particulier dans un contexte de thrombocytopénie, accroître le risque d'hémorragies. Les patients présentant des troubles médicalement significatifs de la fonction cardiaque doivent être traités selon les standards de médecine intensive et des mesures telles qu'une échocardiographie doivent être envisagées.
Il convient de chercher une lymphohistiocytose hémophagocytaire/un syndrome d'activation des macrophages (HLH/MAS) chez les patients atteints de CRS sévère ou d'un CRS ne répondant pas au traitement.
Tableau 1: Détermination du grade et recommandations de prise en charge du CRS

a Lee et al 2014
b Voir le Tableau 2 pour le traitement des effets indésirables neurologiques
c Voir l'information professionnelle du tocilizumab pour de plus amples informations
d L'instauration de l'autre traitement comprend (mais sans s'y limiter): anakinra, siltuximab, ruxolitinib, cyclophosphamide, immunoglobuline intraveineuse (IgIV) et globuline anti-thymocytes (ATG)
Effets indésirables neurologiques
Des effets indésirables neurologiques sévères, également appelés syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (ICANS), pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou être fatals ont été très fréquemment observés chez les patients traités par YESCARTA (voir «Effets indésirables»). La durée médiane jusqu'à la survenue de ces effets était de 6 jours (intervalle: 1 à 133 jours) dans ZUMA-1 et ZUMA-7 et de 7 jours (intervalle: 1 à 177 jours) dans ZUMA-5. Des cas d'état d'épilepsie ont été observés pendant la phase post-marketing. Chez les patients ayant des antécédents de troubles du système nerveux central (SNC), tels que des convulsions ou une ischémie vasculaire cérébrale, le risque pourrait être accru. Des cas graves, voire fatals, d'œdème cérébral ont été rapportés chez des patients traités par YESCARTA. Les patients doivent être surveillés pour détecter d'éventuels signes et symptômes d'effets indésirables neurologiques/d'ICANS (Tableau 2).
Les patients présentant des toxicités neurologiques/d'ICANS de Grade 2 ou supérieur doivent être surveillés en continu par monitoring du rythme cardiaque par télémétrie et oxymétrie de pouls. Administrer un traitement symptomatique médical intensif en cas de toxicités neurologiques/d'ICANS sévères ou mettant en jeu le pronostic vital.
Le lévétiracétam peut être envisagé pour la prévention des convulsions associées à des effets indésirables neurologiques. Des algorithmes de traitements ont été développés pour prendre en charge les patients traités par YESCARTA afin d'atténuer les effets indésirables neurologiques. Ils incluent l'utilisation de tocilizumab (en cas de présence associée d'un CRS) et/ou de corticoïdes, pour des effets indésirables neurologiques légers, modérés, sévères ou mettant en jeu le pronostic vital (voir résumé dans le Tableau 2 ci-dessous).
Tableau 2: Détermination du grade et recommandations de prise en charge des effets indésirables neurologiques/d'ICANS

a Sévérité basée sur les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables
b L'instauration de l'autre traitement comprend (mais sans s'y limiter): anakinra, siltuximab, ruxolitinib, cyclophosphamide, IgIV et ATG
Infections et neutropénies fébriles
Des infections sévères ont très fréquemment été observées en lien avec YESCARTA (voir «Effets indésirables»). Chez des patients immunodéprimés, des infections opportunistes mettant en jeu le pronostic vital et à évolution létale, y compris des infections fongiques disséminées, ont été rapportées.
Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance pour détecter l'apparition de signes et de symptômes d'infection pendant et après la perfusion de YESCARTA et traités en conséquence. Un principe actif antibactérien doit être administré de manière préventive selon les recommandations habituelles locales. Une neutropénie fébrile a été observée chez des patients après la perfusion de YESCARTA et peut être concomitante avec un CRS. En cas de neutropénie fébrile, rechercher une infection et prendre en charge avec des antibiotiques à large spectre, des liquides et d'autres traitements médicaux de soutien appropriés. Les patients présentant un taux de protéine C-réactive (PCR) s'élevant à > 100 mg/l ont été exclus des essais cliniques.
Chez des patients immunosupprimés, y compris des patients traités par YESCARTA, des cas d'infections opportunistes à évolution létale et mettant en jeu le pronostic vital, y compris des infections fongiques disséminées et une réactivation virale (p.ex. VHH-6 et leucoencéphalopathie multifocale progressive) ont été rapportés. Chez les patients présentant des évènements neurologiques, il convient de prendre en compte de telles infections et de procéder aux examens diagnostiques adéquats.
Réactivation virale
Une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), entraînant dans certains cas une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique et le décès, peut survenir chez les patients traités par des médicaments dirigés contre les cellules B. Les patients présentant une infection par le VHB, le VHC ou le VIH ont été exclus des études cliniques, on ne dispose donc d'aucune donnée issue d'études cliniques chez ces patients. Un dépistage sérologique du VHB, VHC et du VIH doit être réalisé avant de récolter les cellules pour fabriquer le produit, conformément aux recommandations cliniques.
Chez les patients dont l'anamnèse comporte une infection par le VHB ou le VHC ou chez les patients qui ont été traités contre le VHB ou le VHC, le virus doit être non détectable par un test sensible de détection convenable, avant le traitement par YESCARTA.
D'autres cas de réactivation du virus HHV-6 mettant en jeu le pronostic vital et à évolution létale ont été rapportés.
Cytopénies prolongées
Les patients peuvent présenter des cytopénies se prolongeant pendant plusieurs semaines et plusieurs mois après la chimiothérapie lymphodéplétive et la perfusion de YESCARTA et ils doivent être traités conformément aux recommandations habituelles. Des cytopénies prolongées de Grade 3 ou supérieur, y compris thrombopénie, neutropénie et anémie, ont très fréquemment été observées après la perfusion de YESCARTA. L'hémogramme du patient doit être surveillé après la perfusion de YESCARTA.
Hypogammaglobulinémie
Comme YESCARTA contient un récepteur antigénique chimérique anti-CD19, une aplasie des cellules B peut survenir chez les patients traités par YESCARTA, ce qui conduit à une hypogammaglobulinémie (voir «Effets indésirables»). Une hypogammaglobulinémie rend les patients plus vulnerables aux infections. Une hypogammaglobulinémie a été très fréquemment observée chez les patients traités par YESCARTA. Surveillez les taux d'immunoglobulines après le traitement par YESCARTA et prenez des mesures de prévention des infections, prophylaxie antibiotique et traitement substitutif par immunoglobulines conformément aux recommandations habituelles en cas d'infections récurrentes.
Vaccins vivants
La sécurité d'une immunisation par des vaccins viraux vivants pendant ou après le traitement par YESCARTA n'a pas été étudiée. La vaccination avec des vaccins viraux vivants n'est pas recommandée pendant au moins 6 semaines avant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive, pendant le traitement par YESCARTA et jusqu'à la restauration du système immunitaire après le traitement par YESCARTA.
Tumeurs malignes secondaires
Des tumeurs malignes secondaires peuvent se développer chez les patients traités par YESCARTA. Les tumeurs malignes secondaires, notamment les tumeurs malignes secondaires d'origine hématologique, doivent être recherchées tout au long de la vie. Si une tumeur maligne secondaire d'origine hématologique est détectée, contacter le laboratoire pharmaceutique afin d'obtenir des instructions pour le prélèvement d'échantillons du patient à des fins d'analyse.
Syndrome de lyse tumorale (SLT)
Un SLT, pouvant être sévère, a été occasionnellement observé. Afin de minimiser le risque de SLT, les patients dont le taux d'acide urique est élevé ou dont la charge tumorale est élevée doivent recevoir de l'allopurinol, ou une prophylaxie alternative, avant la perfusion de YESCARTA. Les signes et les symptômes du SLT doivent être surveillés et les événements doivent être gérés conformément aux recommandations habituelles.
Traitement antérieur par anti-CD19
L'expérience de YESCARTA chez les patients exposés à un traitement préalable dirigé contre le CD19 est limitée. YESCARTA n'est pas recommandé chez les patients ayant présenté une rechute avec une maladie CD19-négative suite à un traitement antérieur par anti-CD19.
Excipients
YESCARTA contient environ 300 mg de sodium par perfusion, ce qui équivaut à 15% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.