Composition

Principes actifs
Budésonide.
Excipients
Monohydrogénocitrate de sodium sesquihydraté, dihydrogénocitrate de sodium anhydre, bicarbonate de sodium, sucralose, povidone K25, docusate sodique, mannitol (E 421), macrogol 6000, stéarate de magnésium.
Teneur totale en sodium: 26 mg par comprimé orodispersible à 0,5 mg ou à 1 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Jorveza est indiqué dans le traitement de l'œsophagite à éosinophiles (OeE) chez l'adulte.

Posologie/Mode d’emploi

Traitement d'induction
La dose journalière recommandée est de 2 mg de budésonide, soit un comprimé orodispersible à 1 mg le matin et un comprimé orodispersible à 1 mg le soir.
Le traitement d'induction dure généralement 6 semaines. Pour les patients qui ne répondent pas suffisamment au cours des 6 semaines, la durée du traitement peut être prolongée jusqu'à 12 semaines.
Traitement d'entretien
La dose journalière recommandée est de 1 mg de budésonide, soit un comprimé orodispersible de 0,5 mg le matin et un comprimé orodispersible de 0,5 mg le soir, ou de 2 mg de budésonide, soit un comprimé orodispersible de 1 mg le matin et un comprimé orodispersible de 1 mg le soir. La posologie dépend des besoins cliniques individuels de chaque patient.
Une dose d'entretien de 1 mg de budésonide deux fois par jour est recommandée chez les patients souffrant de la maladie depuis de nombreuses années et/ou d'une inflammation œsophagienne très étendue lors de la phase aiguë de la maladie (voir également rubrique «Propriétés/Effets»).
La durée du traitement d'entretien est déterminée par le médecin traitant.
Populations particulières de patients
Troubles de la fonction rénale
Aucune donnée n'est actuellement disponible concernant les patients atteints de troubles de la fonction rénale. Le budésonide n'étant pas excrété par les reins, les patients atteints de troubles de la fonction rénale légers à modérés peuvent être traités, avec prudence, aux mêmes doses que les patients ne présentant pas de troubles de la fonction rénale. L'utilisation de budésonide n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.
Troubles de la fonction hépatique
Lors du traitement de patients atteints de troubles de la fonction hépatique par d'autres médicaments contenant du budésonide, les taux de budésonide étaient accrus. Cependant, aucune étude systématique n'a évalué les différents niveaux des troubles de la fonction hépatique. Les patients atteints de troubles de la fonction hépatique ne doivent pas être traités (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Jorveza pour les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans ne sont pas établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Le comprimé orodispersible est à prendre immédiatement après son retrait du blister.
Le comprimé orodispersible doit être pris après un repas.
Il doit être placé sur le bout de la langue et légèrement pressé contre le palais où il se désagrège. Cela prendra au moins deux minutes et jusqu'à 20 minutes. Dès que Jorveza entre en contact avec la salive, les propriétés effervescentes du comprimé orodispersible stimulent la production supplémentaire de salive. La salive chargée de budésonide doit être avalée petit à petit, pendant que le comprimé orodispersible se désagrège. Le comprimé orodispersible ne doit pas être pris avec un liquide ou de la nourriture.
Le patient doit ensuite attendre au moins 30 minutes avant de manger, de boire ou d'effectuer des gestes d'hygiène buccale. Les solutions buvables, pulvérisations ou comprimés à croquer sont à prendre au moins 30 minutes avant ou après la prise de Jorveza.
Le comprimé orodispersible ne doit être ni mâché ni avalé avant d'avoir été dissous. Ces mesures permettent d'assurer une exposition optimale de la muqueuse œsophagienne à la substance active.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.

Mises en garde et précautions

Infections
L'inhibition des réactions inflammatoires et du système immunitaire augmente la susceptibilité aux infections et leur sévérité. Les symptômes des infections peuvent être atypiques ou masqués.
Lors des études cliniques réalisées avec Jorveza, des infections buccales, oropharyngées et œsophagiennes à Candida ont été observées avec une fréquence élevée (voir rubrique «Effets indésirables»).
Si nécessaire, les candidoses symptomatiques de la bouche et de la gorge peuvent être traitées par un antifongique local ou systémique tout en poursuivant le traitement par Jorveza.
La varicelle, le zona et la rougeole peuvent avoir une évolution plus sévère chez les patients traités par des glucocorticoïdes. Le statut vaccinal des patients n'ayant pas contracté ces maladies auparavant doit être contrôlé et une prudence particulière est requise afin d'éviter toute exposition.
Vaccins
L'administration concomitante de vaccins vivants et de glucocorticoïdes doit être évitée, car la réponse immunitaire aux vaccins risque d'être réduite. La réponse anticorps aux autres vaccins pourrait aussi être diminuée.
Populations particulières de patients
Chez les patients atteints de tuberculose, d'hypertension artérielle, de diabète sucré, d'ostéoporose, d'ulcère peptique, de glaucome ou de cataracte, ainsi que chez les patients qui présentent des antécédents familiaux de diabète ou de glaucome, le risque d'effets indésirables systémiques des glucocorticoïdes peut être accru (voir ci-dessous ainsi que rubrique «Effets indésirables»). Ces patients doivent donc être surveillés afin de déceler la présence éventuelle de tels effets indésirables.
En cas d'insuffisance hépatique, l'élimination du budésonide peut être diminuée, ce qui conduit à une augmentation de l'exposition systémique. Le risque de survenue d'effets indésirables (effets systémiques des glucocorticoïdes) est accru. Compte tenu de l'absence de données systématiques, les patients présentant des troubles de la fonction hépatique ne doivent pas être traités.
Effets indésirables systémiques des glucocorticoïdes
Des effets indésirables systémiques des glucocorticoïdes (par exemple, syndrome de Cushing, suppression surrénalienne, retard de croissance, cataracte, glaucome, diminution de la densité minérale osseuse et troubles psychiatriques variés) peuvent survenir (voir également la rubrique «Effets indésirables»). Ces effets indésirables dépendent de la durée du traitement, des traitements concomitants et antérieurs par des glucocorticoïdes et de la sensibilité individuelle du patient.
Troubles visuels
Des troubles visuels peuvent survenir lors de l'utilisation de corticostéroïdes par voie systémique ou locale. Si un patient présente des symptômes tels qu'une vision trouble ou d'autres troubles visuels, il convient de l'adresser à un ophtalmologue afin d'évaluer les causes possibles; figurent notamment parmi celles-ci des troubles tels que la cataracte, le glaucome ou des maladies rares comme la choriorétinopathie séreuse centrale (CSC) qui ont été rapportées après l'administration de glucocorticoïdes systémiques ou locaux.
Autres
Les glucocorticoïdes peuvent provoquer l'inhibition de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) et réduire la réponse au stress.
Lorsque des patients sont soumis à une intervention chirurgicale ou à d'autres situations de stress, il est recommandé d'administrer un glucocorticoïde systémique supplémentaire.
L'administration concomitante de kétoconazole ou d'autres inhibiteurs du CYP3A4 doit être évitée (voir la rubrique «Interactions»).
Interférences avec les tests sérologiques
La fonction surrénale pouvant être supprimée durant le traitement par budésonide, les résultats d'un test de stimulation à l'ACTH utilisé pour le diagnostic d'une insuffisance hypophysaire peuvent être faussés (valeurs basses).
Teneur en sodium
Les comprimés orodispersibles de Jorveza à 0,5 mg et 1 mg contiennent 52 mg de sodium par dose journalière (2 comprimés orodispersibles), ce qui équivaut à 2,6% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium chez l'adulte.

Interactions

Inhibiteurs du CYP3A4
L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A tels que kétoconazole, ritonavir, itraconazole, clarithromycine, cobicistat ainsi que le jus de pamplemousse peut entraîner une augmentation importante de la concentration plasmatique de budésonide et il faut s'attendre à une augmentation du risque d'effets indésirables systémiques. Par conséquent, leur administration concomitante doit être évitée, sauf si les bénéfices sont supérieurs au risque accru d'effets indésirables systémiques des corticostéroïdes; dans ce cas, les patients doivent être surveillés en vue de détecter d'éventuels effets indésirables systémiques des corticostéroïdes.
L'administration concomitante de 200 mg de kétoconazole une fois par jour par voie orale a augmenté d'environ 6 fois la concentration plasmatique du budésonide (3 mg en dose unique). Lorsque la prise de kétoconazole avait lieu environ
12 heures après la prise de budésonide, la concentration plasmatique de budésonide a augmenté d'un facteur 3 environ.
Œstrogènes et contraceptifs oraux
Des concentrations plasmatiques accrues et des effets plus marqués des glucocorticoïdes ont été rapportés chez les femmes recevant également des œstrogènes ou des contraceptifs oraux. Ce type d'effet n'a cependant pas été observé lors de la prise concomitante de budésonide et de contraceptifs oraux combinés faiblement dosés.
Glucosides cardiotoniques
L'effet des glucosides peut être renforcé par une carence en potassium, laquelle est connue pour être un effet indésirable potentiel des glucocorticoïdes.
Salidiurétiques
L'utilisation concomitante de glucocorticoïdes peut conduire à une augmentation de l'excrétion de potassium et à une hypokaliémie aggravée.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Pendant la grossesse, l'administration doit être évitée sauf en présence d'arguments solides pouvant justifier le traitement par Jorveza. Peu de données sont disponibles sur l'issue des grossesses après une administration orale de budésonide chez la femme. Même si les données concernant l'utilisation de budésonide inhalé au cours d'un grand nombre de grossesses n'ont pas mis en évidence d'effets délétères, la concentration plasmatique maximale de budésonide est vraisemblablement plus élevée lors d'un traitement par Jorveza par rapport au budésonide inhalé. Chez l'animal gravide, le budésonide, comme d'autres glucocorticoïdes, est à l'origine d'anomalies du développement fœtal (voir rubrique «Données précliniques»). La pertinence de ces observations chez l'être humain n'est pas établie.
Allaitement
Le budésonide est excrété dans le lait maternel (on dispose de données sur l'excrétion après une administration par inhalation). Cependant, on peut s'attendre à ce que la prise orale de Jorveza aux doses thérapeutiques indiquées n'a que des effets mineurs sur le nourrisson. Il faut décider soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement par le budésonide en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
On ne dispose d'aucune donnée sur l'effet du budésonide sur la fertilité humaine. Dans les études effectuées chez l'animal, la fertilité n'était pas affectée après le traitement par budésonide (voir rubrique «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Jorveza n'a aucune influence ou a une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les infections fongiques de la bouche, du pharynx et de l'œsophage ont été les effets indésirables les plus fréquemment observés lors des études cliniques menées avec Jorveza. Au cours des études cliniques BUL-1/EEA et BUL-2/EER, on a suspecté des infections fongiques symptomatiques chez un total de 44 patients sur 268 (16,4%) ayant reçu Jorveza. Tous ces cas étaient d'intensité légère ou modérée. Au total, les infections (y compris les infections diagnostiquées par endoscopie et histologie en l'absence de symptômes) ont été au nombre de 92 et se sont produites chez 72 patients sur 268 (26,9%).
La fréquence des effets indésirables est définie selon la convention suivante:
Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000).

Les effets indésirables suivants, connus pour être associés à la classe thérapeutique (corticostéroïdes, budésonide), pourraient également survenir avec Jorveza (fréquence indéterminée).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance.
Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament.
Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de surdosage de courte durée, aucun traitement médical d'urgence n'est requis. Il n'existe aucun antidote spécifique. La prise en charge consistera en un traitement symptomatique et en mesures de soutien.

Propriétés/Effets

Code ATC
A07EA06
Mécanisme d'action
Le budésonide est un glucocorticoïde non halogéné qui agit principalement en tant qu'anti-inflammatoire en se fixant aux récepteurs des glucocorticoïdes. Dans le cadre du traitement de l'œsophagite à éosinophiles avec Jorveza, le budésonide inhibe la sécrétion, stimulée par les antigènes, de nombreuses molécules de signalisation pro-inflammatoire telles que la lymphopoïétine stromale thymique, l'interleukine 13 et l'éotaxine 3, dans l'épithélium œsophagien, entraînant une réduction significative des infiltrats inflammatoires de granulocytes éosinophiles dans l'œsophage.
Pharmacodynamique
Voir sous «Mécanisme d'action».
Efficacité clinique
Dans une étude clinique de phase III randomisée, contrôlée contre placebo et menée en double aveugle (BUL-1/EEA) ayant inclus 88 patients adultes avec une œsophagite à éosinophiles active (rapport de randomisation de 2:1), l'administration deux fois par jour pendant 6 semaines de 1 mg de budésonide sous la forme d'un comprimé orodispersible a entraîné une rémission clinico-pathologique (définie à la fois par un maximum d'éosinophiles <16/mm2 sous un champ à fort grossissement dans les biopsies œsophagiennes et par l'absence de symptômes de dysphagie ou de douleur à la déglutition, ou bien seulement des symptômes minimaux) chez 34 des 59 patients ayant reçu le budésonide (57,6%) contre 0 patient/29 (0%) du groupe placebo.
L'étude d'extension en ouvert du traitement par 1 mg de budésonide sous la forme d'un comprimé orodispersible deux fois par jour pendant 6 semaines supplémentaires chez les patients n'ayant pas présenté de rémission durant la phase en double aveugle a permis d'augmenter le taux de patients en rémission clinico-pathologique à 84,7%.
Dans une étude clinique de phase III randomisée, contrôlée contre placebo et menée en double aveugle (BUL-2/EER) ayant inclus 204 patients adultes avec une œsophagite à éosinophiles en rémission clinico-pathologique, les patients ont reçu 0,5 mg de budésonide deux fois par jour (BID), 1 mg de budésonide BID ou un placebo (tous sous la forme d'un comprimé orodispersible) pendant 48 semaines. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients sans échec thérapeutique, lequel était défini par une récidive clinique (sévérité de la dysphagie ou des douleurs à la déglutition ≥4 points sur une échelle d'évaluation numérique de 0 à 10) et/ou par une récidive histologique (≥48 éosinophiles/mm2 sous un champ à fort grossissement dans les biopsies œsophagiennes) et/ou par le blocage de nourriture nécessitant une intervention endoscopique, et/ou la nécessité d'une dilatation endoscopique et/ou l'arrêt prématuré du traitement sans invocation d'un motif.
Chez les patients du groupe traité par 0,5 mg de budésonide BID (73,5%) et du groupe traité par 1 mg de budésonide BID (75,0%), le nombre de patients sans échec thérapeutique était significativement supérieur par rapport au groupe placebo (4,4%) après 48 semaines.
Le critère d'évaluation secondaire le plus rigoureux, la «deep disease remission», c'est-à-dire une rémission clinique profonde, endoscopique profonde et histologique, a montré une efficacité supérieure cliniquement significative dans le groupe à 1 mg BID (52,9%) par rapport au groupe à 0,5 mg BID (39,7%), ce qui indique qu'il peut être avantageux d'utiliser une dose supérieure de budésonide pour atteindre et maintenir la «deep disease remission».
La phase en double aveugle a été suivie d'une phase de traitement facultative non contrôlée de 96 semaines à la dose recommandée de 0,5 mg de budésonide 2x/j, pouvant être portée à 1 mg de budésonide 2x/j. Chez plus de 80 % des patients, la rémission clinique (définie comme un score EEsAI-PRO (Eosinophilic Esophagitis Activity Index-Patient Reported Outome) ≤20) a été maintenue pendant la phase de 96 semaines, et seulement 2 patients sur 166 (1,2 %) ont décrit une sensation de nourriture coincée dans l'œsophage. De plus, une rémission histologique profonde (0 éosinophile/mm2 au microscope haute résolution pour toutes les biopsies) s'est maintenue pendant toute la période entre l'inclusion dans l'étude BUL-2/EER et la fin de la phase de traitement de 96 semaines, la première année chez 56 patients sur 65 (86,2 %) et après la deuxième année chez 40 patients sur 49 (81,6 %). Au total, une rémission histologique profonde (0 éosinophile/mm2 au microscope à haute résolution) a été observée chez 101 patients sur 120 (84,2 %) à la fin de la première année et 115 patients sur 146 (78,8 %) à la fin de la deuxième année (fin de l'étude). Une rémission complète, avec rémission clinique histologique profonde (0 éosinophile/mm2 au microscope à haute résolution) et rémission endoscopique, a été observée chez 64 patients sur 137 (46,7 %) à la fin de la première année et 76 patients sur 154 (49,4 %) à la fin de l'étude.
Pour les informations concernant les effets indésirables observés, voir rubrique «Effets indésirables».

Pharmacocinétique

Absorption
Après l'administration de Jorveza, le budésonide est rapidement absorbé. Les données pharmacocinétiques obtenues après administration de doses uniques de 1 mg de budésonide chez des sujets sains à jeun montrent un temps de latence médian de 0,17 heure (intervalle: 0,00 heure - 0,52 heure) et un temps médian pour obtenir la concentration plasmatique maximale de 1,00 à 1,22 heure (intervalle: 0,50-2,00 heures).
La concentration plasmatique maximale moyenne était de 0,44 ± 49 ng/ml (intervalle: 0,18 - 1,05 ng/ml) et l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC0-∞) était de 1,50 à 2,23 h*ng/ml (intervalle: 0,81-5,14 h*ng/ml).
Des données pharmacocinétiques obtenues après l'administration d'une dose unique de budésonide dosé à 4 mg chez des patients atteints d'œsophagite à éosinophiles à jeun sont disponibles: le temps de latence médian était de 0,00 heure (intervalle: 0,00 - 0,17 heure), le temps médian pour obtenir la concentration plasmatique maximale était de 1,00 heure (intervalle: 0,67 - 2,00 heures). La concentration plasmatique maximale était de 2,56 ± 1,36 ng/ml et l'ASC0-12 de 8,96 ± 4,21 h*ng/ml.
Les patients ont présenté une augmentation de 35% des concentrations plasmatiques maximales et une augmentation de 60% de l'ASC0-12 par comparaison avec les sujets sains.
Lors de l'exposition systémique (Cmax und ASC), une proportionnalité à la dose a pu être démontrée entre les comprimés orodispersibles à 0,5 mg et les comprimés orodispersibles à 1 mg.
Distribution
Le volume de distribution apparent après administration de 1 mg de budésonide par voie orale chez les sujets sains était de 35,52 ± 14,94 l/kg et il était de 42,46 ± 23,90 l/kg après administration de 4 mg de budésonide chez les patients atteints d'œsophagite à éosinophiles. La liaison aux protéines plasmatiques s'élève en moyenne à 85-90%.
Métabolisme
Le métabolisme du budésonide est diminué chez les patients atteints d'œsophagite à éosinophiles par rapport aux sujets sains, ce qui entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de budésonide.
Le budésonide est fortement métabolisé par le CYP3A4 dans la muqueuse de l'intestin grêle et dans le foie sous forme de métabolites dont l'activité glucocorticoïde est faible. L'activité glucocorticoïde des principaux métabolites, le 6β-hydroxybudésonide et la 16α-hydroxyprednisolone, représente moins de 1% de celle du budésonide. Le CYP3A5 n'intervient pas de façon significative dans le métabolisme du budésonide.
Élimination
La demi-vie d'élimination médiane est de 2 à 3 heures chez les sujets sains (après administration de 1 mg de budésonide) et de 4 à 5 heures chez les patients atteints d'œsophagite à éosinophiles (après administration de 4 mg de budésonide). La clairance du budésonide est d'environ 13 à 15 l/h/kg chez les sujets sains et de 6,54 ± 4,4 l/h/kg chez les patients atteints d'œsophagite à éosinophiles.
Le budésonide n'est pas éliminé par voie rénale, ou en faibles quantités seulement. Le budésonide n'a pas été détecté dans les urines, seuls des métabolites du budésonide l'ont été.
Cinétique pour certains groupes de patients
Affections hépatiques
Une forte proportion du budésonide est métabolisée dans le foie par le CYP3A4. L'exposition systémique au budésonide augmente considérablement chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Aucune étude n'a été réalisée avec Jorveza chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Données précliniques

Les données précliniques fournies par les études de toxicité aiguë, subchronique et chronique menées sur le budésonide ont révélé des atrophies du thymus et du cortex surrénalien et une baisse des lymphocytes en particulier.
Dans une série d'essais in vitro et in vivo, le budésonide n'a pas montré d'effets mutagènes.
Une légère élévation du nombre de foyers hépatiques basophiles a été observée lors d'études sur la toxicité chronique du budésonide chez le rat. Des études de carcinogénicité ont révélé une incidence accrue de néoplasies hépatocellulaires primaires, d'astrocytomes (chez les rats mâles) et de tumeurs mammaires (chez les rats femelles). Ces tumeurs sont probablement dues à une action spécifique sur les récepteurs stéroïdiens, à l'augmentation de la charge métabolique et aux effets anaboliques au niveau hépatique. Ces effets ont également été constatés avec d'autres glucocorticoïdes lors d'études menées sur le rat, et représentent donc un effet de classe chez cette espèce.
Le budésonide n'a pas eu d'effet sur la fertilité des rats. Chez l'animal gravide, le budésonide, comme d'autres glucocorticostéroïdes, a provoqué des morts fœtales et des anomalies du développement fœtal (diminution de la taille des portées, retard de croissance intra-utérine des fœtus et anomalies squelettiques). Certains glucocorticoïdes ont été associés à l'apparition de fentes palatines chez l'animal. La pertinence clinique de ces observations n'est pas encore établie pour l'être humain (voir «Grossesse, Allaitement»).

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25°C. Conserver hors de portée des enfants. Conserver le médicament dans l'emballage d'origine pour le protéger de la lumière et de l'humidité.

Numéro d’autorisation

66999 (Swissmedic).

Présentation

20 ou 90 comprimés orodispersibles de Jorveza 0,5 mg
20 ou 60 Jorveza 1 mg comprimés orodispersibles.

Titulaire de l’autorisation

Dr. Falk Pharma AG, 8152 Opfikon.

Mise à jour de l’information

Décembre 2022