Composition

Principes actifs
Fer sous forme de dérisomaltose ferrique.
Excipients
Eau pour injection, hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH), acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH).
Teneur en sodium: 1 ml de solution avec 100 mg de MonoFer contient jusqu'à 11,4 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

MonoFer est indiqué pour le traitement de la carence martiale dans la situation suivante:
·lorsque les préparations orales de fer sont inefficaces ou ne peuvent pas être utilisées.
·lorsqu'une assimilation rapide en fer est cliniquement nécessaire.
Le diagnostic de la carence martiale doit être fondé sur des examens de laboratoire appropriés (par exemple la ferritine sérique, le coefficient de saturation de la transferrine (TSAT), l'hémoglobine, l'hématocrite ou la numération des érythrocytes, le VGM et la TCMH).

Posologie/Mode d’emploi

MonoFer ne peut être utilisé qu'en cas de disponibilité immédiate de professionnels de santé formés à la reconnaissance et au traitement des réactions anaphylactiques et que si un traitement d'urgence, y compris une réanimation cardio-pulmonaire, est assuré par un équipement approprié. Après chaque utilisation de MonoFer, le patient doit être surveillé pendant au moins 30 minutes afin de détecter d'éventuels effets indésirables, en particulier des signes de réaction d'hypersensibilité (voir «Mises en garde et précautions»).
MonoFer ne doit pas être administré en même temps que les préparations de fer orales, car l'absorption du fer par voie orale peut être réduite (voir rubrique «Interactions»).
Chaque administration de fer par voie intraveineuse entraîne le risque d'une réaction d'hypersensibilité. Afin de minimiser les risques, le nombre d'injections de fer par voie intraveineuse doit donc être réduit au minimum.
Calcul du besoin cumulé en fer:
Substitution de fer chez les patients présentant une carence martiale:
La dose de MonoFer est indiquée en milligrammes (mg) de fer élémentaire. Il convient d'établir la dose et la posologie de MonoFer individuellement pour chaque patient. Le niveau cible optimal d'hémoglobine (Hb) et les réserves de fer peuvent varier selon les différents groupes de patients et entre les patients. Veuillez respecter les directives officielles.
Une anémie ferriprive n'apparaît qu'après l'épuisement de la quasi-totalité des réserves de fer. Le traitement ferrique doit donc reconstituer le fer de l'hémoglobine et les réserves de fer.
La poursuite du traitement par MonoFer peut s'avérer nécessaire après la correction du déficit en fer pour maintenir l'hémoglobine et les autres paramètres du fer aux taux cibles correspondants.
Le besoin cumulé en fer peut être déterminée par la formule de Ganzoni.
Formule de Ganzoni:
Déficit en fer total [mg] = dose totale cumulée [mg] = poids corporel(A) [kg] x (Hb cible(B) – Hb mesurée) (C) [g/dl] x 2,4(D) + réserve de fer(E) [mg]
(A) Il est recommandé d'utiliser le poids corporel idéal chez les patients obèses ou le poids avant la grossesse chez les femmes enceintes. Chez tous les autres patients il est recommandé d'utiliser le poids corporel réel. Le poids idéal peut être déterminé de plusieurs façons, par exemple en calculant le poids corporel (PC) correspondant à un IMC de 25: poids idéal = 25 * (taille en mètres)2.
(B) Le taux d'Hb cible standard de la formule de Ganzoni est de 15 g/dl. Une valeur cible inférieure de l'Hb peut être envisagée dans des cas particuliers, par exemple les femmes enceintes.
(C) Multiplier la valeur d'Hb [mM] par le facteur 1,61145 pour convertir l'Hb [mM] en Hb [g/dl].
(D) Facteur 2,4 = 0,0034 x 0,07 x 10'000.
0,0034: la teneur en fer de l'hémoglobine est de 0,34%.
0,07: le volume sanguin de 70 ml/kg de poids corporel ≈ 7% du poids corporel.
10'000: le facteur de conversion 1 g/dl = 10'000 mg/l.
(E) Les réserves de fer sont supérieures ou égales à 500 mg chez les patients avec un PC >35 kg. Les valeurs des réserves de fer de 500 mg correspondent à la plage normale inférieure chez les femmes de petite taille. Certaines directives préconisent l'utilisation de 10 à 15 mg de fer par kg de PC pour calculer les réserves de fer.
Le déficit en fer total (mg) et la quantité totale de MonoFer (ml) nécessaire pour les patients ayant un PC <35 kg, une valeur Hb cible de 13 g/dl et des réserves de fer de 15 mg/kg, et pour les patients ayant un PC ≥35 kg, une valeur Hb cible de 15 g/dl et des réserves de fer de 500 mg sont calculés à l'aide de la formule de Ganzoni. Le tableau 1 présente un schéma posologique simplifié.
Il est généralement recommandé d'utiliser la formule de Ganzoni chez les patients nécessitant un ajustement de posologie individuel, tels que les patients présentant une anorexie mentale, une cachexie, une obésité, une grossesse ou une carence martiale secondaire à une hémorragie aiguë.
Pour un PC ≤66 kg, la dose cumulée totale calculée doit être arrondie aux 100 mg de fer inférieure les plus proches.
Pour un PC >66 kg, la dose cumulée totale calculée doit être arrondie aux 100 mg de fer supérieure les plus proches.
Tableau 1: Schéma posologique simplifié

La dose totale hebdomadaire ne doit pas dépasser 20 mg de fer/kg de poids corporel. Lors d'une perfusion unique, la dose de 20 mg de fer/kg de poids corporel ne doit pas être dépassée.
Lors d'une injection intraveineuse en bolus unique de MonoFer, la quantité de 500 mg de fer ne doit pas être dépassée.
L'efficacité thérapeutique doit être contrôlée par des tests sanguins. La dose de fer cumulée doit éventuellement être ajustée pour atteindre la valeur cible de l'Hb.
Substitution de fer suite à une hémorragie aiguë:
Chez les patients ayant fait une hémorragie aiguë, la thérapie ferrique doit compenser la perte de fer consécutive à la perte de sang.
·En cas de taux d'hémoglobine diminué: utiliser la formule de Ganzoni en considérant que les réserves de fer ne doivent pas être reconstituées:Déficit en fer total [mg] = dose cumulée totale [mg] = poids corporel [kg] x (Hb cible - Hb mesurée) [g/dl] x 2,4.
·Lorsque le volume du sang perdu est connu: l'administration de 2 ml de MonoFer (200 mg de fer) produit une hausse d'Hb équivalente à 1 unité de sang:Fer à remplacer [mg] = nombre d'unités de sang perdues x 200.
Mode d'administration
MonoFer ne doit pas être injecté par voie intramusculaire ou par voie sous-cutanée.
Chez les adultes, MonoFer peut être administré soit en injection intraveineuse en bolus, soit en perfusion intraveineuse goutte à goutte, soit en injection directe dans la branche veineuse du dialyseur.
Injection intraveineuse en bolus:
MonoFer peut être administré en injection intraveineuse en bolus à une dose maximale de 500 mg de fer (5 ml) jusqu'à trois fois par semaine. La vitesse d'administration peut être de 250 mg de fer/minute au maximum. La préparation peut être administrée non diluée ou diluée dans maximum 20 ml d'une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% (m/V).
Perfusion intraveineuse:
Les doses jusqu'à 1000 mg inclus doivent être perfusées en plus de 15 minutes.
Les doses supérieures à 1000 mg doivent être perfusées en 30 minutes ou plus.
Jusqu'à une dose de 20 mg de fer/kg de poids corporel, la dose de fer cumulée requise peut être administrée dans le cadre d'une seule perfusion de MonoFer, ou en doses unitaires administrées à un intervalle d'une semaine au moins jusqu'à ce que la dose de fer cumulée soit atteinte.
Si la dose de fer cumulée dépasse 20 mg de fer/kg de poids corporel, la dose doit être fractionnée en deux perfusions séparées d'un intervalle d'au moins une semaine. Dans la mesure du possible, il est recommandé d'administrer 20 mg de fer/kg de poids corporel lors de la première administration. Selon l'évaluation clinique, les résultats des tests de suivi de laboratoire peuvent être attendus avant de procéder à la deuxième administration.
MonoFer doit uniquement être dilué avec une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% (m/V). La concentration en fer résultant de la dilution ne doit pas être inférieure à 1 mg de fer/ml, et la quantité de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% (m/V) ne doit pas dépasser 500 ml (le volume de la solution de dérisomaltose ferrique du flacon n'est pas pris en compte dans ce cas). Voir la rubrique «Remarques particulières».
Injection dans un dialyseur:
MonoFer peut être administré directement dans la branche veineuse du dialyseur au cours d'une séance d'hémodialyse. Il faut alors procéder comme pour une injection intraveineuse en bolus.
Instructions posologiques particulières
Enfants et adolescents:
Étant donné l'absence de données suffisantes sur la sécurité et l'efficacité, l'utilisation de MonoFer n'est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans.
Patients âgés
MonoFer n'a pas fait l'objet d'une étude spécifique chez les patients âgés de plus de 65 ans. Une adaptation posologique en fonction de l'âge n'est probablement pas nécessaire.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune adaptation posologique spécifique n'est nécessaire chez les insuffisants rénaux.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
On ne dispose d'aucune expérience concernant l'administration de MonoFer chez les insuffisants hépatiques (voir aussi la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Contre-indications

·Hypersensibilité au principe actif, à MonoFer ou à l'un des excipients selon la composition.
·Hypersensibilité grave connue à toute autre préparation ferrique administrée par voie parentérale.
·Autres formes d'anémie que l'anémie ferriprive (p.ex. anémie hémolytique).
·Surcharge martiale ou troubles d'assimilation du fer (p.ex. hémochromatose, hémosidérose).
·Affection hépatique décompensée.
·Premier trimestre de grossesse.

Mises en garde et précautions

Réactions d'hypersensibilité
L'administration de préparations ferriques par voie parentérale peut provoquer des réactions d'hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes graves et potentiellement fatales. Des réactions d'hypersensibilité ont même été rapportées chez des patients ayant déjà reçu plusieurs administrations de fer par voie parentérale sans réaction d'hypersensibilité.
On a signalé des réactions d'hypersensibilité qui ont évolué vers un syndrome de Kounis (spasmes allergiques aigus des artères coronaires pouvant entraîner un infarctus du myocarde, voir «Effets indésirables»).
Ce risque est plus élevé chez les patients présentant des allergies connues, y compris des allergies médicamenteuses, de graves réactions d'hypersensibilité antérieures à d'autres préparations de fer par voie parentérale ainsi que chez les patients avec antécédents d'asthme grave, d'eczéma ou de toute autre maladie atopique.
Le risque de réactions d'hypersensibilité aux préparations ferriques administrées par voie parentérale est également accru chez les patients atteints de troubles immunitaires ou inflammatoires (p.ex. lupus érythémateux systémique, polyarthrite rhumatoïde).
MonoFer doit être administré uniquement lorsque du personnel formé pour évaluer et prendre en charge les réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes est immédiatement disponible. En plus, il faut avoir à disposition les moyens nécessaires à une réanimation cardiorespiratoire et à la prise en charge d'une réaction anaphylactique/anaphylactoïde aiguë incluant une solution d'adrénaline injectable (1:1000). Le patient doit être surveillé pendant au moins 30 minutes après chaque injection de MonoFer afin de détecter l'apparition de tout effet indésirable. Si des réactions d'hypersensibilité ou d'intolérance sont observées durant l'administration, le traitement doit être immédiatement arrêté.
Les symptômes typiques d'une réaction d'hypersensibilité aiguë sont les suivants: chute de la pression artérielle, tachycardie, symptômes respiratoires (obstruction bronchique, œdème du larynx et du pharynx, etc.), symptômes abdominaux (crampes abdominales, vomissements, etc.) ou symptômes cutanés (urticaire, érythème, prurit, etc.) allant jusqu'au choc anaphylactique.
Administration chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique (compensée ou décompensée), l'administration de fer par voie parentérale ne doit se faire qu'après évaluation du rapport bénéfice/risque. L'administration de fer par voie parentérale doit être évitée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (alanine aminotransférase et/ou aspartate aminotransférase >3 fois la limite supérieure de la norme) chez qui la surcharge martiale est un facteur déclenchant, notamment en cas de porphyrie cutanée tardive (PCT). L'administration de fer par voie parentérale doit également être évitée en cas d'affection hépatique aiguë.
Autres précautions
Une hypotension peut se produire en cas d'injection intraveineuse trop rapide.
En cas d'infections aiguës ou chroniques, une prudence particulière est de mise lors de l'administration de fer par voie parentérale. MonoFer ne doit pas être administré chez les patients présentant une bactériémie.
Il convient de prendre toutes les précautions pour éviter une extravasation de MonoFer. L'extravasation de MonoFer au site d'injection peut provoquer une irritation de la peau et une coloration brune potentiellement persistante au point d'injection. En cas d'extravasation, l'administration de MonoFer doit être interrompue immédiatement.
Après commercialisation, des colorations de la peau à quelque distance du site d'injection ont également été rapportées après l'administration de fer par voie intraveineuse.
Le fer administré par voie parentérale peut entraîner une hypophosphatémie. L'un des risques de l'hypophosphatémie est le développement d'une ostéomalacie qui a été rapportée à la suite d'une utilisation répétée de fer intraveineux. MonoFer peut entraîner une hypophosphatémie transitoire. MonoFer n'a pas été associé à l'ostéomalacie.
Une surveillance rigoureuse du bilan martial est recommandée pour éviter une surcharge en fer.
Après l'administration de Monofer, le médecin traitant doit procéder à une nouvelle évaluation en fonction de l'état du patient concerné, y compris des examens de laboratoire correspondants. Afin d'apprécier l'efficacité du traitement par fer intraveineux, l'Hb doit être mesurée à nouveau au plus tôt 4 semaines après la dernière administration de MonoFer pour laisser suffisamment de temps à l'érythropoïèse et à l'absorption du fer. Si le patient requière une nouvelle dose de fer, son besoin en fer doit être recalculé.
Ce médicament contient jusqu'à 11,4 mg de sodium par 100 ml, ce qui équivaut à 0,57 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Interactions

Comme pour toutes les préparations de fer parentérales, l'absorption du fer par voie orale est réduite lorsqu'il est administré en même temps.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'existe que des données limitées sur l'utilisation de Monofer chez les femmes enceintes d'une seule étude conduite chez 100 femmes enceintes exposées au produit. Une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque est donc nécessaire avant toute utilisation pendant la grossesse
Premier trimestre
MonoFer est contre-indiqué pendant le premier trimestre de grossesse (voir «Contre-indications»).
Deuxième trimestre / Troisième trimestre
MonoFer ne doit être utilisé qu'en cas d'indication stricte au cours du deuxième et troisième trimestre. Le calcul de la quantité de fer nécessaire doit être effectué à partir du poids corporel de la femme avant le début de la grossesse, afin d'éviter un éventuel surdosage (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Il faut particulièrement prêter attention aux signes de réaction d'hypersensibilité lors d'une administration pendant la grossesse.
Une bradycardie fœtale peut survenir après l'administration de fer par voie parentérale. Elle est généralement transitoire et consécutive à une réaction d'hypersensibilité chez la mère. L'enfant à naître doit faire l'objet d'une surveillance attentive pendant l'administration aux femmes enceintes.
Allaitement
MonoFer passe en faible quantité dans le lait maternel. À la dose thérapeutique de MonoFer, aucun effet chez le nourrisson n'est attendu.
Fertilité
Aucune donnée n'est actuellement disponible sur les effets potentiels de MonoFer sur la fertilité humaine. Le traitement par MonoFer n'a pas affecté la fertilité dans les études menées chez l'animal.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. L'effet de MonoFer sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines est improbable.

Effets indésirables

L'administration parentérale de préparations de fer peut provoquer de graves réactions d'hypersensibilité aiguë (voir aussi «Mises en gardes et précautions»). Elles se produisent habituellement dans les premières minutes de l'administration et sont généralement caractérisées par l'apparition soudaine de difficultés respiratoires et/ou de collapsus cardiovasculaire; des décès ont été rapportés. D'autres manifestations moins sévères d'hypersensibilité immédiate comme l'urticaire et le prurit peuvent également apparaître. L'administration parentérale de préparations ferriques pendant la grossesse peut être associée à une bradycardie fœtale.
À côté de réactions allergiques, l'administration intraveineuse de fer, comme toute perfusion contenant des nanoparticules, peut entraîner des réactions de Fishbane. Celles-ci sont caractérisées par des bouffées vasomotrices faciales typiques, des douleurs thoraciques et/ou dorsales aiguës et une sensation d'oppression thoracique, associée à une dyspnée dans certains cas. Elles peuvent ressembler aux premiers symptômes d'une réaction anaphylactique/anaphylactoïde, mais ne constituent pas une réaction allergique au sens propre du terme. Une telle réaction impose l'arrêt de la perfusion et l'évaluation des signes vitaux du patient. Ces symptômes disparaissent peu de temps après l'interruption de l'administration de fer. En règle générale, ils ne réapparaissent pas si l'administration reprend à un taux de perfusion moins important.
Les effets indésirables suivants ont été observés lors d'études cliniques, ainsi que dans le cadre de l'expérience post-commercialisation de MonoFer. Les classes de fréquences suivent la convention suivante: fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10'000), inconnu (basé principalement sur les annonces spontanées tirées de la surveillance du marché, la fréquence exacte ne peut être déterminée à partir des données disponibles).
Les effets indésirables du médicament les plus fréquemment rapportés sont des nausées et un rash cutané.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: réaction d'hypersensibilité, y compris les réactions graves (voir «Mises en garde et précautions»).
Rares: réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, angio-œdème.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels: hypophosphatémie.
Affections du système nerveux
Occasionnels: céphalées, paresthésies, dysgueusie, somnolence, fatigue.
Rares: dysphonie, convulsions, tremblements, modification de l'état mental, perte de conscience.
Affections oculaires
Rares: vision floue.
Affections cardiaques
Occasionnels: tachycardie.
Rare: arythmie, palpitations.
Inconnus: syndrome de Kounis.
Affections vasculaires
Occasionnels: hypotension, hypertension, bouffées vasomotrices au visage.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnels: douleur thoracique, dyspnée, bronchospasme.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: nausées.
Occasionnels: douleurs abdominales, vomissement, dyspepsie, constipation, diarrhée.
Affections hépatobiliaires
Occasionnels: élévation des enzymes hépatiques.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: rash cutané.
Occasionnels: prurit, urticaire, sudation, dermatite.
Inconnus: coloration de la peau à distance du site d'injection.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnels: dorsalgies, myalgies, arthralgies, crampes musculaires.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Occasionnels: pyrexie, sensation de froid/frissons, infection, phlébite locale, desquamation de la peau, réactions au site d'administration (p.ex. gonflement, douleurs, hématome, coloration).
Rares: malaise, symptômes de type grippal (débutant quelques heures à quelques jours après l'administration).
Description de certains effets indésirables
Des réactions d'hypersensibilité de type retardée peuvent également survenir après l'administration parentérale de fer et être graves. Elles sont caractérisées par des arthralgies, des myalgies et, dans certains cas, de la fièvre. Le délai d'apparition varie de quelques heures à quatre jours après l'administration. Les symptômes persistent habituellement de deux à quatre jours et régressent spontanément ou après la prise de simples analgésiques.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Le dérisomaltose ferrique, principe actif de MonoFer, est faiblement toxique. La préparation est bien tolérée et le risque de surdosage accidentel est minime.
Le surdosage peut conduire à l'accumulation de fer dans les sites de réserve et aboutir finalement à une hémosidérose. L'accumulation de fer peut être prouvée par le suivi de paramètres du fer tels que la ferritine sérique. Des mesures de soutien comme l'utilisation d'agents chélateurs peuvent être initiées.

Propriétés/Effets

Code ATC
B03AC
Classe pharmaceutique: préparation de fer à usage parentéral.
Mécanisme d'action
Dans la formulation de MonoFer, le fer est lié dans un complexe qui permet une libération contrôlée et lente du fer biodisponible vers les protéines de liaison au fer. Le risque d'apparition de fer labile est faible.
La solution injectable de MonoFer est une solution colloïdale dans laquelle le fer est fortement lié dans des particules sphéroïdales de fer-hydrates de carbone.
Chaque particule est constituée d'une matrice d'atomes de fer(III) et de dérisomaltose , avec un poids moléculaire moyen de 1000 Da et un coefficient de variation faible du poids moléculaire, qui est presque entièrement exempt de monosaccharides et disaccharides. Dénomination commune internationale: dérisomaltose ferrique (également connu sous le nom de fer(III)-isomaltoside 1000).
La chélation du fer(III) avec les hydrates de carbone confère aux particules une structure analogue à la ferritine qui doit protéger des effets toxiques du fer(III) inorganique non lié.
Le fer est disponible sous forme hydrosoluble non-ionique dans une solution aqueuse dont le pH est compris entre 5,0 et 7,0.
Pharmacodynamique
Le fer fourni par MonoFer, soumis à un contrôle physiologique, entraîne une augmentation de l'hémoglobine et reconstitue les réserves de fer épuisées. L'efficacité de la réponse thérapeutique peut être observée en peu de jours après l'administration de MonoFer sous forme d'une augmentation du nombre des réticulocytes. En raison de la libération lente du fer biodisponible, la concentration sérique de ferritine atteint sa concentration maximum quelques jours après l'administration d'une dose intraveineuse de MonoFer et revient lentement à la valeur initiale après quelques semaines.
Efficacité clinique
L'efficacité de MonoFer a été étudiée dans plusieurs domaines thérapeutiques nécessitant une administration de fer par voie intraveineuse pour traiter les états de carence martiale. Les principales études sont décrites plus en détail ci-dessous.
Anémie ferriprive sans insuffisance rénale chronique concomitante
Dans une étude comparative ouverte, randomisée 2:1, multicentrique, de non-infériorité, n=511 patients présentant une anémie ferriprive ont été traités soit par MonoFer, soit par du fer-saccharose. 90% des patients recrutés étaient de sexe féminin. Le dosage de MonoFer était conforme au tableau 1 (voir «Posologie/Mode d'emploi») et celui du fer-saccharose a été calculé d'après la formule de Ganzoni et administré par perfusions de 200 mg. Le critère d'efficacité primaire était la proportion de patients présentant une augmentation de l'Hb ≥2 g/dl par rapport à la valeur initiale entre les semaines 1 et 5. Une proportion significativement supérieure de patients traités par MonoFer a atteint le critère d'efficacité primaire par rapport aux patients ayant reçu du fer-saccharose. Le rapport était de 68,5% à 51,6% (FAS, p <0,0001).
Anémie ferriprive en cas d'insuffisance rénale chronique
Insuffisance rénale chronique non dialysée
Dans une étude comparative ouverte, randomisée 2:1, multicentrique, de non-infériorité, n=351 patients insuffisants rénaux chroniques non dialysés présentant une carence martiale ont été traités soit par MonoFer, soit par du sulfate de fer par voie orale (100 mg de fer élémentaire deux fois par jour pendant 8 semaines). Les patients du groupe MonoFer ont été randomisés pour recevoir 1000 mg en dose unique ou en bolus de 500 mg. Le traitement par MonoFer n'était pas inférieur au fer oral à la semaine 4 (p <0,001) et montrait par ailleurs une augmentation plus importante de la valeur de l'Hb que le fer oral à partir de la semaine 3 jusqu'à la fin de l'étude à la semaine 8.
Dans une autre étude chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique non dialysés, la non-infériorité de MonoFer par rapport au fer-saccarose (après une dose cumulée de 1000 mg, augmentation de l'Hb jusqu'à la semaine 8 sous MonoFer de 1,22 g/dl par rapport à 1,14 g/dl sous témoin) a pu être démontrée.
Insuffisance rénale chronique dialysée
Dans une étude comparative ouverte, randomisée 2:1, multicentrique, de non-infériorité n=351 patients hémodialysés ont été traités soit par 500 mg de MonoFer (en injection unique ou en doses fractionnées), soit par du fer-saccharose (500 mg en doses fractionnées), la non-infériorité a pu être démontrée. Les deux traitements ont montré une efficacité similaire; plus de 82% des patients avaient une valeur d'Hb située dans la plage cible (non-infériorité, p = 0,01).
Carence martiale chez les patients oncologiques
Anémie tumorale
Dans une étude comparative ouverte, randomisée 2:1, multicentrique, de non-infériorité n=350 patients cancéreux anémiques ont été traités soit par MonoFer, soit par une préparation orale de sulfate de fer (100 mg de fer élémentaire par voie orale deux fois par jour pendant 12 semaines). Les patients du groupe MonoFer ont été randomisés pour recevoir soit une perfusion allant jusqu'à 1000 mg maximum en dose unique sur 15 minutes, soit des injections en bolus de 500 mg sur 2 minutes. Le critère d'efficacité primaire était la variation de l'hémoglobine de la valeur initiale à la semaine 4. MonoFer n'était pas inférieur au fer administré par voie orale à la semaine 4 (p <0,001) et une augmentation plus rapide de l'hémoglobine a été observée lors de la perfusion de MonoFer.
Carence martiale en gastroentérologie
Maladies inflammatoires chroniques intestinales
Dans une étude comparative ouverte, randomisée 2:1, multicentrique, de non-infériorité n=338 patients atteints d'une maladie inflammatoire chronique intestinale ont reçu soit MonoFer, soit une préparation orale de sulfate de fer (deux fois par jour 100 mg de fer élémentaire par voie orale pendant 8 semaines). Les patients présentaient une activité de la maladie faible à modérée. Les patients du groupe MonoFer ont été randomisés pour recevoir soit une perfusion allant jusqu'à 1000 mg maximum en dose unique sur 15 minutes, soit des injections en bolus de 500 mg sur 2 minutes. Les besoins en fer par voie intraveineuse ont été calculés d'après une formule de Ganzoni modifiée avec une Hb cible de 13 g/dl seulement. Le résultat de ce calcul était une dose de fer cumulée moyenne en intraveineux de 884 mg de fer élémentaire contre 11'200 mg de fer oral. Le critère d'efficacité primaire était une modification des concentrations en hémoglobine de la valeur initiale à la semaine 8. La non-infériorité n'a pas pu être prouvée. Le rapport dose-réponse observé dans le groupe MonoFer suggère que les besoins réels en fer intraveineux ont été sous-estimés par la formule de Ganzoni modifiée. Le taux de réponse de l'Hb (défini comme l'augmentation de l'Hb ≥2 g/dl) était de 93% chez les patients ayant reçu >1000 mg de MonoFer.
Indications gynécologiques
Hémorragies du post-partum
Dans une étude comparative ouverte, randomisée 1:1, monocentrique, n=200 femmes saines présentant une hémorragie du post-partum de plus de 700 ml avec une valeur de l'Hb >6,5 g/dl (mesurée >12 heures après l'accouchement) ont reçu soit une dose unique de 1200 mg de MonoFer, soit le traitement médical standard. Le critère d'efficacité primaire était le changement global de la fatigue physique (Physical Fatigue Score) dans les 12 semaines suivant l'accouchement. La différence thérapeutique dans la variation totale du score de fatigue physique était de -0,97 (p = 0,006) dans les 12 semaines suivant l'accouchement en faveur de MonoFer.
Hémorragies utérines sévères
Dans une étude comparative ouverte, randomisée 2:1, multicentrique, n=511 patients atteints d'anémie ferriprive, dont 248 étaient des patientes gynécologiques (>85% atteintes d'anémie par carence martiale à cause d'hémorragies utérines), ont reçu soit MonoFer, soit du fer-saccharose et ont été suivis pendant 5 semaines. La dose cumulée de MonoFer allait jusqu'à 2000 mg et a été administrée en fonction du poids corporel et de la valeur de l'Hb soit par perfusion de 1000 mg, soit par injection de 500 mg. La dose cumulée de fer-saccharose a été calculée selon Ganzoni et administrée par perfusions répétées de 200 mg.
Le critère d'efficacité primaire était la proportion de patients présentant une augmentation du taux d'Hb ≥2 g/dl par rapport à la valeur initiale à un moment quelconque entre les semaines 1 et 5 (répondeurs). Dans la sous-population gynécologique, MonoFer était significativement supérieur au fer-saccharose, avec un taux de réponse de 70,9% contre 57,0%, p = 0,033) avec un délai nécessaire pour augmenter l'Hb ≥2 g/dl plus court. MonoFer a entraîné des améliorations plus rapides et/ou plus importantes pour tous les paramètres d'efficacité biochimique. Les deux traitements ont été bien tolérés.

Pharmacocinétique

Absorption
Non pertinent.
Distribution
Dans la formulation de MonoFer, le fer est étroitement lié dans un complexe permettant une libération contrôlée et lente du fer biodisponible vers les protéines de liaison au fer. Le risque d'apparition de fer labile toxique est faible. Après administration intraveineuse, le dérisomaltose ferrique est rapidement capté par les cellules du système réticulo-endothélial (RES), en particulier dans le foie et la rate, à partir desquels le fer est lentement libéré.
Métabolisme
Le complexe de fer circulant est capté par les cellules du système réticulo-endothélial à partir du plasma et est scindé en ses deux composants le fer et le dérisomaltose. Le fer est immédiatement lié aux protéines disponibles pour former de la ferritine ou de l'hémosidérine, les formes physiologiques de stockage du fer, ou dans une moindre mesure, à la transferrine, la molécule de transport du fer.
Élimination
Le fer ne peut pas être facilement éliminé par l'organisme et son accumulation peut être toxique. Après administration d'une dose unique de MonoFer avec 100 à 1000 mg de fer dans le cadre d'études de pharmacocinétique, le fer injecté ou perfusé a été éliminé du plasma avec une demi-vie de 1 à 4 jours. L'élimination rénale du fer était négligeable. En raison de la taille du complexe, MonoFer ne subit pas d'élimination rénale. Seules de petites quantités de fer sont éliminées dans l'urine et les fèces.
Le dérisomaltose est métabolisé ou excrété.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude n'a été menée chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave.
Enfants et adolescents
Aucune étude n'a été menée chez les enfants et les adolescents.

Données précliniques

Les données précliniques comprenant les études conventionnelles de sécurité pharmacologique, de toxicité en doses répétées, de génotoxicité ou de fertilité n'ont pas mis en évidence de risque particulier pour l'homme.
Mutagénicité et cancérogénicité
Des études in vitro sur les mutations génétiques chez les bactéries et les aberrations chromosomiques dans les lymphocytes du sang périphérique humain ainsi qu'un test in vivo du micronoyau chez la souris n'ont rapporté aucun signe de potentiel mutagène/génotoxique. Aucune étude animale à long terme destinée à évaluer le potentiel carcinogène n'a été menée.
Toxicité sur la reproduction
L'influence du dérisomaltose ferrique sur la fertilité a été étudiée chez les rats. Les mâles ont reçu une dose allant jusqu'à 19 mg de fer/kg par jour pendant 28 jours avant l'accouplement et les femelles jusqu'à 32 mg de fer/kg par jour pendant 14 jours avant l'accouplement. Aucun effet n'a été observé sur la fertilité mâle ou femelle, la disposition à l'accouplement ou d'autres paramètres généraux concernant la reproduction.

Remarques particulières

Incompatibilités
Le médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments que ceux mentionnés sous la rubrique «Remarques concernant la manipulation».
Influence sur les méthodes de diagnostic
Il a été décrit que des doses parentérales de fer supérieures à 500 mg (5 ml ou plus) provoquent une coloration brunâtre du sérum pour les prélèvements effectués quatre heures après l'administration.
Les préparations de fer parentérales peuvent induire de fausses hyperbilirubinémies et de fausses hypocalcémies.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Stabilité après ouverture
Durée de conservation après la première ouverture du récipient (non dilué):
Pour des raisons microbiologiques, la préparation doit être utilisée immédiatement, sauf si la méthode d'ouverture exclut toute contamination microbienne.
Si cela n'est pas possible, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.
Durée de conservation après dilution dans une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% (m/V):
Pour des raisons microbiologiques, la préparation devrait être utilisée immédiatement après la dilution.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver hors de portée des enfants. Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Ne pas congeler.
Remarques concernant la manipulation
MonoFer ne doit être mélangé qu'à une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% (m/V). Ne pas utiliser d'autres solutions de dilution intraveineuses. En outre, aucun autre médicament ne peut être ajouté. Pour la dilution, voir «Posologie/Mode d'emploi».
La solution est brun foncé et opaque. Les flacons doivent être inspectés visuellement afin de détecter d'éventuels sédiments ou dommages avant utilisation. Utiliser uniquement les récipients contenant une solution homogène et sans sédiments.
MonoFer est exclusivement destiné à un usage unique. La solution non utilisée doit être éliminée conformément à la règlementation locale.

Numéro d’autorisation

67001 (Swissmedic)

Présentation

Flacons en verre de type I avec bouchon en caoutchouc chlorobutyle et capsule en aluminium.
Conditionnements:
5 x 1 ml [B].
1 x 5 ml [B], 5 x 5 ml [B].
1 x 10 ml [B], 2 x 10 ml [B].

Titulaire de l’autorisation

Pierre Fabre Pharma AG, Basel

Mise à jour de l’information

Juin 2023.