Pharmacocinétique

L’exposition au pitolisant a été évaluée chez des volontaires sains lors d’études menées chez plus de 200 sujets qui ont reçu des doses de pitolisant par administration unique allant jusqu’à 216 mg et pendant des durées allant jusqu’à 28 jours.
Absorption
Le pitolisant est rapidement absorbé, et sa concentration plasmatique atteint sa valeur maximale environ trois heures après l’administration.
Distribution
Le pitolisant est fortement lié aux protéines sériques (> 90 %) et montre une distribution pratiquement égale entre les globules rouges et le plasma.
Métabolisme
Le métabolisme du pitolisant chez l’homme est entièrement caractérisé. Les principaux métabolites non conjugués sont des dérivés hydroxylés dans plusieurs positions et des formes clivées de pitolisant conduisant à un métabolite acide carboxylique inactif majeur, présent dans l’urine et le sérum. Ils sont formés sous l’action des cytochromes CYP3A4 et CYP2D6. Plusieurs métabolites conjugués ont été identifiés, les principaux (inactifs) étant deux conjugués de glycine de métabolites acides du pitolisant et un conjugué glucuronide d’un métabolite cétone du pitolisant mono hydroxylé.
Sur des microsomes hépatiques, le pitolisant et ses principaux métabolites n’ont pas significativement inhibé l’activité des cytochromes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 et CYP3A4 et des isoformes des uridine diphospho-glucuronosyl transférases UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7 jusqu’à la concentration de 13,3 µM, qui est considérablement plus élevée que celle atteinte avec une dose thérapeutique. Le pitolisant inhibe le CYP2D6 avec une puissance modérée (CI50 = 2,6 µM).
Le pitolisant induit les cytochromes CYP3A4, CYP1A2 et CYP2B6 in vitro. Des interactions cliniquement pertinentes sont possibles avec les substrats des CYP3A4 et CYP2B6, et par extrapolation les substrats des UGT, CYP2C et glycoprotéine P (voir « Interactions »).
Des études in vitro montrent que le pitolisant n’est ni un substrat ni un inhibiteur de la P-gp (glycoprotéine P) humaine et de la BCRP (protéine de résistance du cancer du sein). Le pitolisant n’est pas un substrat des OATP1B1 et OATP1B3. Le pitolisant n’est pas un inhibiteur important des OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, ou MATE2K à la concentration testée. Le pitolisant a montré une inhibition supérieure à 50 % envers l’OCT1 (transporteurs de cations organiques 1) à 1,33 µM, la concentration inhibitrice CI50 extrapolée du pitolisant est de 0,795 µM (voir « Interactions »).
Élimination
La demi-vie plasmatique du pitolisant est de 10 à 12 heures. Lors d’administrations répétées, l’état d’équilibre est atteint entre cinq et six jours, avec un doublement de la concentration sérique. La variabilité interindividuelle est relativement élevée, certains volontaires ont montré un profil d’exposition largement supérieur à la moyenne, sans problème de tolérance.
L’élimination est principalement urinaire (environ 63 %) sous la forme d’un métabolite inactif non conjugué (BP2.951) et d’un métabolite conjugué de glycine. 25 % de la dose sont excrétés dans l’air expiré et une petite fraction (< 3 %) est retrouvée dans les fèces, où la quantité de pitolisant ou de BP2.951 est négligeable.
Linéarité/non-linéarité
Lorsque la dose de pitolisant est doublée de 27 à 54 mg, l’ASC0-∞ augmente d’un facteur d’environ 2,3.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
Les paramètres pharmacocinétiques du pitolisant ne sont pas modifiés entre des patients âgés de 68 à 80 ans et des patients plus jeunes (18 à 45 ans). Une légère variation de la cinétique sans pertinence clinique a été observée au-delà de 80 ans. Les données disponibles chez les patients âgés sont limitées. Par conséquent, la dose doit être ajustée en fonction de la fonction rénale et hépatique du patient (voir « Posologie/Mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions »).
Insuffisance rénale
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale (stades 2 à 4 selon la classification internationale des maladies rénales chroniques, c'est-à-dire clairance de la créatinine entre 15 ml/min et 89 ml/min), la Cmax et l'ASC avaient tendance à augmenter d'un facteur 2,5, sans effet sur la demi-vie (voir « Posologie/Mode d’emploi »).
Insuffisance hépatique
Les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas significativement différents entre des patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) et des volontaires sains. L’ASC a augmenté d’un facteur d’environ 2,4 et la demi-vie a doublé chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) (voir « Posologie/Mode d’emploi »). La pharmacocinétique du pitolisant après administration répétée chez des patients souffrant d’insuffisance hépatique n’a pas encore été évaluée.
Métaboliseurs lents du CYP2D6
L'exposition au pitolisant était plus élevée chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 après une dose unique et à l'état d'équilibre. La Cmax et l’AUC(0-tau) étaient environ 2,7 fois et 3,2 fois plus grand au jour 1 et 2,1 fois et 2,4 fois au jour 7. La demi-vie sérique du pitolisant était plus longue chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 par rapport aux métaboliseurs normaux.
Origine ethnique
L’effet de l’origine ethnique sur le métabolisme du pitolisant n’a pas été évalué.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique du pitolisant à la dose de 18 mg chez les enfants âgés de 6 à moins de 18 ans atteints de narcolepsie a été étudiée dans un essai multicentrique à dose unique. Par comparaison à l’exposition chez les patients adultes, dans une analyse pharmacocinétique de population avec un modèle dépendant du poids corporel, l'exposition systémique au pitolisant à la dose de 18 mg estimée par la Cmax et l'ASC0-10h est environ 3 fois plus élevée chez les enfants de poids inférieur à 40 kg et 2 fois plus élevée chez les adolescents pesant plus de 40 kg, par rapport aux patients adultes. En conséquence, la titration de dose doit être initiée à la dose la plus faible de 4,5 mg et limitée à 18 mg chez les enfants pesant moins de 40 kg (voir « Posologie/Mode d’emploi »).