Propriétés/Effets

Code ATC
J05AR03
Mécanisme d'action
L'emtricitabine est un analogue nucléosidique de la cytidine. Le ténofovir disoproxil est converti in vivo en ténofovir, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide) de l'adénosine monophosphate. L'emtricitabine et le ténofovir sont tous deux dotés d'une activité spécifique sur le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1 et VIH-2) et sur le virus de l'hépatite B (VHB).
L'emtricitabine et le ténofovir sont phosphorylés par des enzymes cellulaires pour former respectivement l'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate. Des études in vitro ont démontré que l'emtricitabine et le ténofovir pouvaient être totalement phosphorylés lors de leur application en association dans des cultures de cellules. L'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate inhibent de façon compétitive la transcriptase inverse du VIH-1, aboutissant à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN.
L'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate sont de faibles inhibiteurs des polymérases de l'ADN des mammifères et aucun signe de toxicité mitochondriale n'a été observé in vitro et in vivo.
Pharmacodynamique
Activité antivirale in vitro: Une activité antivirale synergique a été observée avec l'association de l'emtricitabine et du ténofovir in vitro. Des effets antiviraux additifs, voire synergiques, ont été observés lors d'études ayant associé l'emtricitabine ou le ténofovir à des inhibiteurs de protéase, et à des inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques de la transcriptase inverse du VIH.
Résistance
In vitro: Une résistance à l'emtricitabine ou au ténofovir a été observée in vitro et chez certains patients infectés par le VIH-1 suite au développement d'une mutation M184V ou M184I de la transcriptase inverse avec l'emtricitabine ou une mutation K65R de la transcriptase inverse avec le ténofovir. Les virus résistants à l'emtricitabine porteurs de la mutation M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, la stavudine, le ténofovir et la zidovudine. La mutation K65R peut également être sélectionnée par l'abacavir et la didanosine; elle se traduit par une diminution de la sensibilité à ces principes actifs et à la lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir. L'administration d'Emtricitabin/Tenofovir Viatris doit être évitée chez les patients infectés par une souche de VIH-1 présentant la mutation K65R. Par ailleurs, une substitution K70E de la transcriptase inverse du VIH–1 a été sélectionnée par le ténofovir, celle-ci se traduisant par une diminution de faible niveau de la sensibilité à l'abacavir, à l'emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine.
Les patients dont le VIH-1 exprimait au moins 3 mutations associées aux analogues de la thymidine (Thymidine Analogue Mutations, TAMs) comprenant une mutation soit M41L, soit L210W de la transcriptase inverse, ont présenté une sensibilité réduite au traitement par le ténofovir disoproxil.
Traitement in vivo du VIH-1: Au cours d'une étude clinique ouverte randomisée (GS-01-934) chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral, un génotypage a été effectué sur les isolats plasmatiques de VIH-1 provenant de tous les patients ayant un ARN-VIH-1 confirmé >400 copies/ml aux semaines 48, 96 ou 144 ou ayant interrompu précocement leur traitement. Résultats à la semaine 144:
·La mutation M184V/I a été trouvée dans 2 isolats sur 19 (10,5%) analysés, provenant de patients du groupe emtricitabine/ténofovir disoproxil/éfavirenz, et pour 10 isolats sur 29 (34,5%) analysés provenant du groupe lamivudine/zidovudine/éfavirenz (p <0,05, test exact de Fisher comparant toutes les personnes du groupe emtricitabine/ténofovir disoproxil à celles du groupe lamivudine/zidovudine).
·Aucun des virus analysés ne contenait la mutation K65R ou K70E.
·Une résistance génotypique à l'éfavirenz, avec de façon prédominante la mutation K103N, s'est développée pour les virus de 13 patients sur 19 (68%) du groupe emtricitabine/ténofovir disoproxil/éfavirenz, et pour les virus de 21 patients sur 29 (72%) du groupe de comparaison.
Prophylaxie pré-exposition in vivo
Des échantillons de plasma de sujets non infectés par le VIH-1 provenant des deux études cliniques, (iPrEX et Partners PrEP), ont été analysés pour 4 variants du VIH-1 présentant des substitutions d'acides aminés (à savoir K65R, K70E, M184V et M184I) susceptibles de conférer une résistance au ténofovir ou à l'emtricitabine. Dans l'étude clinique iPrEX, aucun variant du VIH-1 exprimant K65R, K70E, M184V ou M184I n'a été détecté au moment de la séroconversion chez les sujets qui ont été infectés par le VIH-1 après leur inclusion dans l'étude. Les mutations M184I et M184V du VIH ont été détectées chez 3 des 10 sujets qui présentaient une infection aiguë par le VIH au moment de l'inclusion dans l'étude. Il s'agissait de deux sujets sur deux dans le bras emtricitabine/ténofovir disoproxil et d'un des 8 sujets du bras placebo.
Dans l'étude clinique Partners PrEP, aucun variant du VIH-1 exprimant K65R, K70E, M184V ou M184I n'a été détecté au moment de la séroconversion chez les sujets qui ont été infectés par le VIH-1 au cours de l'étude. Au moment de l'inclusion dans l'étude quatorze personnes avaient une infection à VIH aiguë. Une mutation de résistance du virus IH a été détectée chez 2 de celles-ci: la mutation K65R chez 1 des 5 sujets dans le bras recevant 245 mg de ténofovir disoproxil et la mutation M184V (liée à une résistance à l'emtricitabine) chez 1 sujet sur 3 dans le bras recevant emtricitabine/ténofovir disoproxil.
Efficacité clinique
Traitement d'une infection par le VIH-1
Dans une étude clinique ouverte randomisée (GS-01-934), des patients infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu soit emtricitabine, fumarate de ténofovir disoproxil et éfavirenz (n = 255) une fois par jour, soit une association fixe de lamivudine et zidovudine (Combivir) deux fois par jour associée à l'éfavirenz une fois par jour (n = 254). Les patients du groupe emtricitabine/ténofovir disoproxil ont reçu d'emtricitabine/ténofovir disoproxil et de l'éfavirenz de la semaine 96 à la semaine 144. Lors de l'entrée dans l'étude, les groupes randomisés présentaient des charges virales médianes d'ARN-VIH-1 comparables (5,02 et 5,00 log10 copies/ml) et des taux de CD4 comparables (233 et 241 cellules/mm3). Le critère primaire d'efficacité de cette étude était l'obtention et le maintien de la charge virale d'ARN-VIH-1 confirmée <400 copies/ml pendant 48 semaines. L'analyse secondaire des critères d'efficacité sur 144 semaines portaient sur la proportion des patients présentant des charges virales d'ARN-VIH-1<400 ou <50 copies/ml, et la variation du taux de CD4 par rapport à la valeur initiale.
Les données du critère primaire à 48 semaines ont montré une efficacité antivirale supérieure de l'association emtricitabine, ténofovir disoproxil et éfavirenz par rapport à celle de l'association fixe de lamivudine et zidovudine (Combivir) associée à l'éfavirenz, voir tableau 2. Les données des critères secondaires à 144 semaines sont aussi présentées dans le tableau 2.
Tableau 2: Données d'efficacité après 48 et 144 semaines issues de l'étude GS-01-934, où des patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu de l'emtricitabine, du ténofovir disoproxil et de l'éfavirenz

* Les patients recevant de l'emtricitabine, du ténofovir disoproxil et de l'éfavirenz ont reçu d'emtricitabine/ténofovir disoproxil et de l'éfavirenz de la semaine 96 à 144
** p basé sur le test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié pour le taux de CD4 initial
TLOVR=Time to Loss of Virologic Response (Délai jusqu'à la Perte de la Réponse Virologique)
a Test Van Elteren
Des patients adultes naïfs de tout traitement antirétroviral ont été traités une fois par jour par emtricitabine et ténofovir disoproxil en association avec lopinavir/ritonavir pris une ou deux fois par jour (M02-418). Après 48 semaines, l'ARN-VIH-1 était inférieur à 50 copies/ml chez 70% des patients qui avaient reçu une fois par jour lopinavir et ritonavir et chez 64% des patients qui avaient reçu deux fois par jour lopinavir et ritonavir. L'augmentation moyenne des CD4 par rapport à la valeur initiale était de +185 cellules/mm³ sous lopinavir/ritonavir une fois par jour et de +196 cellules/mm3 sous lopinavir/ritonavir deux fois par jour.
Patients coinfectés par le VIH et le VHB: L'expérience clinique limitée chez des patients co-infectés par le VIH et le VHB suggère que le traitement par l'emtricitabine ou le ténofovir disoproxil dans le cadre d'une ART ayant pour objectif le contrôle de l'infection par le VIH résulte également en une réduction du taux d'ADN du VHB (réductions respectives de 3 log10 et de 4-5 log10) (voir «Mises en garde et précautions»).
Prophylaxie pré-exposition
L'étude iPrEX (CO-US-104-0288) a comparé l'administration de emtricitabine/ténofovir disoproxil ou d'un placebo chez 2499 hommes (ou femmes transgenres) non infectés par le VIH-1, ayant des relations sexuelles avec des hommes et étant considérés comme présentant un haut risque d'infection par le VIH. Les sujets ont été suivis sur une période de 4237 personnes-années. Les caractéristiques à l'inclusion sont résumées dans le tableau 3.
Tableau 3: Population de l'étude CO-US-104-0288 (iPrEX)

RARNP = rapport anal réceptif non protégé
Les incidences d'une séroconversion pour le VIH dans la population totale de l'étude et dans le sous-groupe rapportant des rapports anaux réceptifs non protégés sont présentées dans le tableau 4. L'efficacité a été fortement corrélée à l'observance telle qu'évaluée dans une étude cas-témoins par la détection des concentrations plasmatiques ou intracellulaires de principes actifs (tableau 5).
Tableau 4: Efficacité dans l'étude CO-US-104-0288 (iPrEX)

a Valeurs de p par test du log-rank. Les valeurs de p pour les RARNP se réfèrent à l'hypothèse nulle selon laquelle l'efficacité différait entre les catégories de sous-groupes (RARNP, non-RARNP).
b La réduction du risque relatif a été calculée pour la population ITTm d'après l'incidence de séroconversion, c.-à-d. survenant après l'inclusion et jusqu'à la première visite post-traitement (environ 1 mois après la dernière dispensation de médicament de l'étude).
Tableau 5: Efficacité et observance dans l'étude CO-US-104-0288 (iPrEX, analyse cas-témoins appariés)

a La réduction du risque relatif a été calculée à l'aide de l'incidence de la séroconversion (après l'inclusion) dans le cadre de la phase de traitement en double aveugle et pendant la période de suivi de 8 semaines. Les concentrations plasmatiques ou intracellulaires détectables de principe actif ténofovir disoproxil-DP ont été évaluées uniquement dans les prélèvements des sujets randomisés dans le groupe emtricitabine/ténofovir disoproxil.
Dans l'étude clinique Partners PrEP (CO-US-104-0380) emtricitabine/ténofovir disoproxil, 245 mg de ténofovir disoproxil et un placebo ont été comparés au sein de couples hétérosexuels sérodiscordants chez 4758 sujets non infectés par le VIH-1 provenant du Kenya ou de l'Ouganda. Les sujets ont été suivis sur une période de 7830 personnes-années. Les caractéristiques lors de l'inclusion sont récapitulées dans le tableau 6.
Tableau 6: Population de l'étude CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

L'incidence de la séroconversion pour le VIH est présentée dans le tableau 7. Le taux de la séroconversion pour le VIH-1 s'élevait à 0,24/100 personnes-années de l'exposition à emtricitabine/ténofovir disoproxil chez les hommes et la réduction du risque relatif s'élevait à 84%. Chez les femmes le taux de la séroconversion pour le VIH-1 s'élevait à 0,95/100 personnes-années de l'exposition à emtricitabine/ténofovir disoproxil et la réduction du risque relatif s'élevait à 66%. L'efficacité était fortement corrélée à l'observance; cela a été déterminé à l'aide de la détection des concentrations plasmatiques ou intracellulaires du principe actif. L'efficacité était supérieure chez les participants d'une sous-étude qui avaient reçu un accompagnement actif en matière d'observance (voir tableau 8).
Tableau 7: Efficacité dans l'étude CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

a La réduction du risque relatif a été calculé pour la cohorte ITTm à l'aide de l'incidence du Hazard ratio (après l'inclusion).
Tableau 8: Efficacité et observance dans l'étude CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

a «Cas» = séroconvertis pour le VIH; «Cohorte» = 100 sujets randomisés chacun des groupes ténofovir disoproxil 245 mg et emtricitabine/ténofovir disoproxil. Les concentrations plasmatiques détectables de ténofovir ont été évaluées uniquement dans les prélèvements des sujets randomisés au ténofovir disoproxil 245 mg ou à emtricitabine/ténofovir disoproxil.
b Les participants à la sous-étude ont été surveillés activement, p.ex. ont bénéficié d'un accompagnement par des visites inopinées à domicile et un contrôle des comprimés, et eu égard à une amélioration de l'observance.