Composition

Principes actifs
Ténofovir disoproxil (sous forme de maléate de ténofovir disoproxil).
Excipients
Lactose monohydraté, Color.: Carmin d'indigo (E132), Excip. pro compresso obducto.
Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg de lactose monohydraté.

Indications/Possibilités d’emploi

Infection par le VIH-1
Tenofovir Mylan 245 mg est indiqué en association avec l'emtricitabine ou la lamivudine et avec un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) ou un inhibiteur de la protéase pour le traitement des adultes âgés de plus de 18 ans infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral.
Tenofovir Mylan 245 mg ne doit pas être utilisé comme composant d'une association de trithérapie comportant des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI). Pour les autres associations de médicaments antirétroviraux qui ne sont pas recommandées, voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions».
Tenofovir Mylan 245 mg est indiqué en association avec d'autres médicaments antirétroviraux pour le traitement des patients âgés de plus de 18 ans infectés par le VIH-1 et en échec virologique suite à un traitement par association d'antirétroviraux (ART). La démonstration du bénéfice apporté par le ténofovir disoproxil en cas d'infection par le VIH-1 s'appuie sur des études d'intensification dans lesquelles le ténofovir disoproxil était ajouté à l'ART préexistant. La majorité des patients recevaient une trithérapie contre le VIH et étaient en échec virologique précoce (<10'000 copies d'ARN du VIH/ml), avec la plus grande partie d'entre eux ayant moins de 5'000 copies d'ARN du VIH/ml. Le bénéfice de Tenofovir Mylan 245 mg chez les patients ayant plus de 10'000 copies d'ARN du VIH/ml n'est actuellement pas connu.
En décidant de modifier le schéma thérapeutique de patients infectés par le VIH-1 en échec de traitement antirétroviral, les différents profils de mutations associés aux différents médicaments ainsi que les antécédents thérapeutiques doivent être soigneusement considérés. Un test de résistance, pour autant qu'il existe, peut être utile.
Infection par le virus de l'hépatite B
Tenofovir Mylan 245 mg est indiqué pour le traitement des adultes atteints d'hépatite B chronique présentant:
·une maladie hépatique compensée avec mise en évidence d'une réplication virale active, une élévation persistante des taux sériques d'alanine aminotransférase (ALAT) et une inflammation hépatique active et/ou une fibrose histologiquement prouvées (voir «Propriétés/Effets», «Données relatives au VHB», «Efficacité clinique»).
·une maladie hépatique décompensée (voir «Mises en garde et précautions»; «Effets indésirables»; et «Propriétés/Effets», «Données relatives au VHB», «Efficacité clinique»).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH et/ou de l'hépatite B chronique.
Adultes
La dose recommandée de Tenofovir Mylan 245 mg pour le traitement du VIH ou pour le traitement de l'hépatite B chronique est de 245 mg de ténofovir disoproxil (1 comprimé pelliculé), à prendre une fois par jour avec un repas.
Durée du traitement
Hépatite B chronique: La durée optimale de traitement n'est pas connue. L'arrêt du traitement peut être envisagé comme suit:
·Chez les patients AgHBe positifs non cirrhotiques, le traitement doit être administré pendant au moins 6 à 12 mois après confirmation de la séroconversion HBe (négativation AgHBe et indétectabilité de l'ADN du VHB avec détection d'anti HBe) ou jusqu'à la séroconversion HBs ou jusqu'à la mise en évidence d'une perte d'efficacité (voir «Mises en garde et précautions»). Les taux sériques d'ALAT et d'ADN du VHB doivent être déterminés régulièrement après l'arrêt du traitement afin de détecter toute rechute virologique tardive.
·Chez les patients AgHBe négatifs non cirrhotiques, le traitement doit être administré au moins jusqu'à la séroconversion HBs ou jusqu'à la mise en évidence d'une perte d'efficacité. En cas de traitement prolongé d'une durée supérieure à 2 ans, une réévaluation régulière du schéma thérapeutique est recommandée afin de confirmer que la poursuite du traitement choisi reste adaptée au patient.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie pour les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Les résultats d'études de doses uniques administrées à des patients avec insuffisance hépatique modérée à sévère ont montré une légère élévation de l'ASC du ténofovir proportionnelle au degré de l'insuffisance hépatique (insuffisance hépatique modérée +13%, insuffisance hépatique sévère +34%).
Si le traitement avec Tenofovir Mylan 245 mg est arrêté chez des patients atteints d'hépatite B chronique avec ou sans co-infection par le VIH, ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d'exacerbation de l'hépatite (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Le ténofovir est éliminé par excrétion rénale et l'exposition au ténofovir augmente chez les patients présentant une insuffisance rénale.
On dispose de données limitées concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité du ténofovir disoproxil chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine <50 ml/min) et les données de sécurité d'emploi à long terme en cas d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min) n'ont pas été évaluées. Par conséquent, chez les patients présentant une insuffisance rénale, Tenofovir Mylan 245 mg devra être utilisé uniquement s'il est jugé que les bénéfices potentiels du traitement dépassent les risques potentiels. Il est recommandé d'ajuster l'intervalle entre les administrations chez les patients dont la clairance de la créatinine est <50 ml/min.
Insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min): Des données limitées issues des études cliniques étayent l'administration d'une dose quotidienne unique de ténofovir disoproxil chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (voir «Mises en garde et précautions»).
Insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min): Il est recommandé d'administrer 245 mg de ténofovir disoproxil toutes les 48 heures. Cette recommandation se fonde sur une modélisation des données pharmacocinétiques obtenues après administration d'une dose unique de ténofovir disoproxil chez des sujets non infectés par le VIH ni par le VHB présentant divers degrés d'insuffisance rénale, mais ceci n'a pas été confirmé par des études cliniques. C'est pourquoi la réponse clinique au traitement et la fonction rénale devraient être étroitement surveillées chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 10 à 29 ml/min): En l'absence de comprimés offrant d'autres dosages, il n'est pas possible d'adapter convenablement la posologie. Par conséquent, l'utilisation du médicament chez ces patients n'est pas recommandée. Si aucune alternative de traitement n'est disponible, un intervalle prolongé entre les administrations peut être appliqué comme suit: 245 mg de ténofovir disoproxil toutes les 72 à 96 heures (administration deux fois par semaine). Cet ajustement de la posologie n'a pas été confirmé dans le cadre d'études cliniques. Des simulations indiquent que le prolongement de l'intervalle entre les administrations n'est pas optimal et pourrait aboutir à une toxicité accrue et, éventuellement, à une réponse inadéquate au traitement. C'est pourquoi la réponse clinique au traitement et la fonction rénale doivent être étroitement surveillées (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Patients non dialysés (clairance de la créatinine <10 ml/min): Aucune recommandation posologique n'a pu être établie pour les patients non dialysés avec une clairance de la créatinine <10 ml/min. Par conséquent, l'utilisation du médicament chez ces patients est contre-indiquée.
Patients dialysés: L'utilisation de ténofovir est contre-indiquée chez les patients dialysés.
Patients âgés
Aucune donnée n'est disponible permettant d'établir une recommandation posologique chez les patients âgés de plus de 65 ans. Une prudence particulière est recommandée lors de la prescription de Tenofovir Mylan 245 mg à des patients âgés de plus de 65 ans en raison de la présence fréquente d'insuffisance rénale chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
Enfants et adolescents
La sécurité d'emploi et l'efficacité de Tenofovir Mylan 245 mg n'ont pas été établies chez les patients en dessous de 18 ans. Tenofovir Mylan 245 mg ne doit pas être utilisé chez les enfants et adolescents jusqu'à ce que des données supplémentaires pour cette classe d'âge soient disponibles.
Mode d'administration
Chez les patients ayant des difficultés à avaler, le comprimé de Tenofovir Mylan 245 mg peut être délité dans environ 100 ml d'eau, de jus d'orange ou de jus de raisin.

Contre-indications

·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
·Insuffisance rénale avec clairance de la créatinine <10 ml/min.
·Patients dialysés.

Mises en garde et précautions

Mise en garde générale
Tenofovir Mylan 245 mg n'a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés étant davantage susceptibles de présenter une insuffisance rénale, le traitement de ces patients devra se faire avec une prudence particulière.
Un test de dépistage des anticorps anti-VIH doit être proposé à tous les patients infectés par le VHB avant de commencer le traitement par le ténofovir disoproxil (voir ci-dessous «Co-infection par le VIH-1 et l'hépatite B»).
Co-administration d'autres médicaments
·Tenofovir Mylan 245 mg ne doit pas être co-administré avec d'autres médicaments contenant du ténofovir disoproxil.
·Tenofovir Mylan 245 mg ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil ou avec tout autre médicament contenant du ténofovir alafénamide (voir «Interactions»).
·La co-administration de Tenofovir Mylan 245 mg et de didanosine n'est pas recommandée. La co-administration de ténofovir disoproxil et de didanosine a entraîné une augmentation de 40 à 60% de l'exposition systémique à la didanosine pouvant augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine (voir «Interactions»). De rares cas de pancréatite et d'acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés. La co-administration de ténofovir disoproxil et de didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, pouvant être due à une interaction intracellulaire ayant pour effet d'augmenter les taux de didanosine phosphorylée (c'est-à-dire active). Dans plusieurs associations testées pour le traitement de l'infection par le VIH-1, la co-administration d'un plus faible dosage de didanosine à 250 mg et de ténofovir disoproxil a été associée à des taux élevés d'échec virologique (voir aussi «Trithérapie par INTI resp. INNTI»).
Trithérapie par INTI resp. INNTI
Des taux élevés d'échec virologique et d'émergence de résistances ont été rapportés à un stade précoce chez les patients infectés par le VIH lors de la co-administration de ténofovir disoproxil et des associations lamivudine et abacavir, lamivudine et didanosine, didanosine et éfavirenz ainsi que lamivudine et névirapine en une dose quotidienne. C'est pourquoi ces associations ainsi que les triples associations de INTI en général contenant du ténofovir disoproxil ne sont pas recommandées.
Le ténofovir disoproxil n'a pas été étudié chez les patients infectés par le VIH, prétraités par des antirétroviraux et en échec total de traitements antérieurs (> 100'000 copies d'ARN du VIH/ml). Si le ténofovir est utilisé dans ce groupe de patients, un contrôle étroit du nombre de copies d'ARN du VIH est nécessaire pour vérifier l'effet du ténofovir dans cette situation particulière. Bien que des données manquent encore dans ce domaine, il est recommandé, selon les possibilités, d'associer un ou plusieurs médicaments antirétroviraux non encore utilisés chez ces patients. Des patients avec une charge supérieure à 100'000 copies d'ARN du VIH ont également été inclus dans l'étude menée avec les patients naïfs de tout traitement antirétroviral.
Faiblesse motrice généralisée
Une faiblesse motrice généralisée a été observée très rarement chez les patients qui recevaient un ART avec des analogues nucléosidiques. Cette affection a été observée le plus souvent, mais pas toujours, dans le cadre d'une acidose lactique. Cette faiblesse motrice peut cliniquement ressembler à un syndrome de Guillain-Barré, y compris la paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent, le cas échéant, persister après la fin du traitement, voire s'aggraver encore davantage (voir aussi «Effets indésirables»).
Exposition in utero: dysfonctionnement mitochondrial
Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un effet variable sur la fonction mitochondriale, l'effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Il s'agissait principalement de traitements comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés étaient des troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces évènements étaient transitoires pour la plupart. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Chaque enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques, y compris les enfants non infectés par le VIH, doit être examiné sur le plan clinique et des paramètres de laboratoire et doit, en cas de signes ou symptômes significatifs, faire l'objet d'investigations complètes à la recherche de possibles troubles de la fonction mitochondriale. Ces données ne modifient pas les recommandations nationales actuelles quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention d'une transmission materno-fœtale du VIH.
Poids et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel et des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent être en partie liées à l'amélioration de l'état de santé et au mode de vie. Dans certains cas, un effet du traitement sur les valeurs sanguines lipidiques est établi, alors qu'aucun lien n'a clairement été établi entre la prise de poids et un quelconque traitement. La surveillance des taux de lipides et de glucose sanguins devrait tenir compte des directives en vigueur pour les traitements contre l'infection par le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge selon l'évaluation clinique.
Fonction rénale
Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale. Des cas de défaillance rénale aiguë, de nécrose tubulaire, d'insuffisance rénale, d'élévation de la créatinine, d'hypophosphatémie, de protéinurie, ainsi que de tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi), ont été observés lors de l'utilisation du ténofovir disoproxil dans la pratique clinique quotidienne (voir «Effets indésirables»).
Le profil rénal de sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil n'a été étudié que de façon très limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 80 ml/min).
Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les patients avant l'initiation du traitement par Tenofovir Mylan 245 mg et également de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphatémie) après 2 à 4 semaines de traitement, après 3 mois de traitement et tous les 3 à 6 mois par la suite chez les patients ne présentant pas de facteurs de risque rénaux.
Chez les patients présentant un risque d'insuffisance rénale, y compris les patients qui ont présenté des effets indésirables rénaux lors de l'administration d'adéfovir dipivoxil, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire.
Patients présentant une clairance de la créatinine de 10 à 50 ml/min: On dispose de données limitées concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité du ténofovir disoproxil chez les patients qui présentent une insuffisance rénale modérée à sévère. L'exposition au ténofovir peut être fortement augmentée chez les patients présentant une clairance de la créatinine < 50 ml/min. Par conséquent, le ténofovir disoproxil devra être utilisé uniquement s'il est jugé que les bénéfices potentiels du traitement dépassent les risques potentiels. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 10 à 29 ml/min), l'utilisation du ténofovir n'est pas recommandée. Si aucune alternative de traitement n'est disponible, l'intervalle entre les administrations doit être ajusté et la fonction rénale et la charge virale doivent être étroitement surveillées (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Chez tous les patients traités par Tenofovir Mylan 245 mg présentant une phosphatémie < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min, la fonction rénale doit à nouveau faire l'objet d'un bilan dans un délai d'une semaine. La glycémie, la kaliémie et la concentration du glucose urinaire devraient également être déterminées (voir «Tubulopathie rénale proximale» sous «Effets indésirables»). L'intervalle entre les administrations de Tenofovir Mylan 245 mg doit être ajusté en conséquence (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'interruption du traitement par Tenofovir Mylan 245 mg doit aussi être envisagée chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min ou une phosphatémie inférieure à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L'interruption du traitement par le ténofovir disoproxil doit aussi être envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n'a été identifiée.
L'utilisation de Tenofovir Mylan 245 mg doit être évitée en cas de traitement concomitant ou récent avec des médicaments néphrotoxiques (par ex. les aminoglycosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l'interleukine-2) (voir «Interactions»). Si l'association de Tenofovir Mylan 245 mg et d'autres médicaments néphrotoxiques est inévitable, la fonction rénale doit être surveillée une fois par semaine.
Des cas de défaillance rénale aiguë faisant suite à l'instauration d'un traitement par anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients traités par le ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale. Si le ténofovir disoproxil est administré avec un AINS, il convient d'effectuer une surveillance adéquate de la fonction rénale.
Une augmentation du risque d'insuffisance rénale a été observée chez les patients recevant le ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de la protéase potentialisé par le ritonavir ou le cobicistat. Chez ces patients, une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire (voir «Interactions»). L'utilisation simultanée de ténofovir disoproxil et d'un inhibiteur de la protéase potentialisé doit être évaluée avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale.
Le ténofovir disoproxil n'a pas été cliniquement évalué chez les patients recevant des médicaments sécrétés par la même voie d'élimination rénale, y compris les protéines de transport human organic anion transporter (hOAT 1 et 3 ou la MRP 4) (par ex. le cidofovir, médicament connu comme étant néphrotoxique). Ces protéines de transport rénal pourraient être responsables de la sécrétion tubulaire et en partie de l'élimination rénale du ténofovir et du cidofovir. Par conséquent, les paramètres pharmacocinétiques de ces médicaments sécrétés par la même voie d'élimination rénale impliquant les protéines de transport hOAT 1 et 3 ou la MRP 4 pourraient être modifiés s'ils sont co-administrés. La co-administration de ces médicaments n'est pas recommandée, sauf en cas de nécessité absolue. Dans ce cas, la fonction rénale doit être surveillée une fois par semaine.
Maladie hépatique
Les résultats d'études de doses uniques administrées à des patients avec insuffisance hépatique modérée à sévère ont montré une légère élévation de l'ASC du ténofovir proportionnelle au degré de l'insuffisance hépatique (insuffisance hépatique modérée +13%, insuffisance hépatique sévère +34%).
Les données concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité chez les patients ayant bénéficié d'une transplantation hépatique sont très limitées.
On dispose de données limitées concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité du ténofovir disoproxil chez les patients infectés par le VHB présentant une maladie hépatique décompensée et un score de Child-Pugh-Turcotte (CPT) > 9. Ces patients sont exposés à un risque plus élevé d'effets indésirables rénaux ou hépatiques. Par conséquent, les paramètres rénaux et hépatobiliaires doivent faire l'objet d'une surveillance étroite dans cette population de patients.
Exacerbations de l'hépatite
Exacerbations de la maladie au cours du traitement: Les exacerbations spontanées de l'hépatite B chronique sont relativement fréquentes et se manifestent par des élévations transitoires du taux sérique d'ALAT. Une fois le traitement antiviral instauré, le taux sérique d'ALAT peut augmenter alors que les taux sériques d'ADN du VHB diminuent (voir «Effets indésirables»). Chez les patients traités par le ténofovir, les exacerbations sous traitement se sont généralement produites au bout de 4 à 8 semaines de traitement. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée, ces élévations du taux sérique d'ALAT ne s'accompagnent généralement pas d'une augmentation de la concentration sérique de la bilirubine ou d'une décompensation hépatique. Les patients atteints de cirrhose présentent un risque plus important de décompensation hépatique suite à une exacerbation de l'hépatite et doivent donc faire l'objet d'une étroite surveillance pendant le traitement.
Exacerbations de la maladie après l'arrêt du traitement: Des exacerbations aiguës de l'hépatite ont également été rapportées chez des patients ayant arrêté le traitement contre l'hépatite B. Les exacerbations post-traitement sont habituellement associées à une élévation d'ADN du VHB et semblent le plus souvent spontanément résolutives. Des cas d'exacerbations sévères, parfois fatales, ont cependant été rapportés. La fonction hépatique doit être surveillée régulièrement tant au plan clinique que biologique pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement contre l'hépatite B. Si nécessaire, une reprise du traitement contre l'hépatite B pourra s'imposer. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car une exacerbation de l'hépatite post-traitement pourrait entraîner une décompensation hépatique.
Les exacerbations de la maladie hépatique sont particulièrement graves et peuvent même s'avérer fatales chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée.
Co-infection par l'hépatite C ou D
Aucune donnée n'est disponible concernant l'efficacité du ténofovir chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite C ou D.
Co-infection par le VIH-1 et l'hépatite B
En raison du risque d'apparition d'une résistance du VIH, le ténofovir disoproxil doit être utilisé exclusivement dans le cadre d'un ART approprié chez les patients co-infectés par le VIH/VHB. Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique y compris une hépatite chronique active ont, au cours d'un ART, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. En cas de signes d'aggravation de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement doit être envisagé. Cependant, il est à noter que les élévations d'ALAT peuvent faire partie de la réponse à la thérapie antivirale au ténofovir (voir «Exacerbations de l'hépatite»).
Administration de certains virostatiques de l'hépatite C
En cas de co-administration du ténofovir disoproxil avec lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir, il est prouvé que les concentrations plasmatiques de ténofovir augmentent, en particulier en cas de traitement concomitant contre l'infection par le VIH à base de ténofovir disoproxil et de booster pharmacocinétique (ritonavir ou cobicistat). La sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil en cas d'administration de lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir et d'un booster pharmacocinétique n'a pas été démontrée. Les risques et avantages potentiels d'une co-administration de lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir et de ténofovir disoproxil associé à un inhibiteur de protéase du VIH potentialisé (p.ex. atazanavir ou darunavir) devraient être pondérés, en particulier chez les patients présentant un risque accru d'insuffisance rénale. Les patients qui reçoivent du lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir associé au ténofovir disoproxil et à un inhibiteur de protéase du VIH potentialisé doivent être surveillés attentivement à la recherche d'effets indésirables liés au ténofovir disoproxil.
Mutations K65R
Tenofovir Mylan 245 mg ne doit pas être utilisé chez les patients prétraités par des antirétroviraux et infectés par des souches du VIH-1 présentant la mutation K65R, celle-ci entraînant la perte complète de l'efficacité du ténofovir (voir «Pharmacodynamique»).
Transmission du VHB/VIH
Hépatite B chronique
Les patients doivent être informés que le ténofovir disoproxil ne prévient pas le risque de transmission du virus VHB par contact sexuel ou par contamination sanguine. Les mesures de précaution adaptées doivent continuer à être prises.
VIH-1
Bien qu'il ait été démontré que le contrôle virologique d'un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.
Infections opportunistes
Chez les patients infectés par le VIH, l'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible sous Tenofovir Mylan 245 mg ou tout autre traitement antirétroviral. En conséquence, une surveillance clinique étroite continue par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH et des maladies associées reste indispensable.
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration de l'ART et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux (ART). Des exemples pertinents incluent les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.
Ostéonécrose
L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un ART au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés à se mouvoir.
Effet sur les os
Des anomalies osseuses, comme par exemple une ostéomalacie, qui peuvent se manifester par des douleurs osseuses persistantes ou allant en empirant et peuvent dans de rares cas contribuer à la survenue de fractures, sont possiblement liées à une tubulopathie rénale proximale induite par le ténofovir disoproxil (voir «Effets indésirables»).
Le ténofovir disoproxil peut en outre causer une diminution de la densité minérale osseuse (bone mineral density, BMD).
Au cours d'une étude clinique contrôlée de 144 semaines chez des patients infectés par le VIH, comparant le ténofovir disoproxil à la stavudine, chacun en association à la lamivudine et à l'éfavirenz, chez des patients adultes naïfs de tout traitement antirétroviral, de légères diminutions de la BMD au niveau de la hanche et de la colonne vertébrale ont été observées dans les deux groupes de traitement. Après 144 semaines, les diminutions de la BMD au niveau de la colonne vertébrale et les modifications des biomarqueurs osseux par rapport aux valeurs initiales étaient significativement plus importantes dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil. Jusqu'à la semaine 96 les diminutions de la BMD au niveau de la hanche étaient significativement plus importantes dans ce groupe. Cependant, le risque de fractures n'a pas été augmenté ou il n'a pas été constaté d'anomalies osseuses ayant des répercussions cliniques au cours des 144 semaines dans cette étude.
Dans d'autres études (prospectives et transversales), on a observé la plus forte diminution de la BMD chez les patients qui avaient reçu du ténofovir disoproxil dans le cadre d'un traitement contenant un inhibiteur de la protéase potentialisé. Compte tenu des anomalies osseuses liées au ténofovir disoproxil et des données à long terme limitées sur les effets du ténofovir disoproxil sur la santé des os et le risque de fractures, d'autres traitements doivent être envisagés chez les patients atteints d'ostéoporose qui présentent un risque élevé de fractures.
En cas d'anomalies osseuses suspectées ou avérées un avis médical adéquat doit être demandé.
Excipients
Tenofovir Mylan 245 mg contient 150 mg du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Des études in vitro et des études cliniques d'interactions pharmacocinétiques ont montré que le potentiel d'interactions médiées par le CYP450 impliquant le ténofovir disoproxil associés à d'autres médicaments est faible (voir aussi «Pharmacocinétique»).
Utilisation concomitante non recommandée
(voir aussi «Mises en garde et précautions»)
Tenofovir Mylan 245 mg ne doit pas être co-administré avec d'autres médicaments contenant du ténofovir disoproxil.
Tenofovir Mylan 245 mg ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil ou avec des médicaments contenant du ténofovir alafénamide.
Didanosine: La co-administration de Tenofovir Mylan 245 mg et de didanosine n'est pas recommandée (voir Tableau 1).
Trithérapie par INTI resp. INNTI: Des taux élevés d'échec virologique et d'émergence de résistances ont été rapportés à un stade précoce chez les patients infectés par le VIH lors de la co-administration de ténofovir disoproxil et des associations lamivudine et abacavir, lamivudine et didanosine, didanosine et éfavirenz ainsi que lamivudine et névirapine en une dose quotidienne. C'est pourquoi ces associations ainsi que les triples associations de INTI en général contenant du ténofovir disoproxil ne sont pas recommandées.
Médicaments éliminés par voie rénale: L'utilisation de Tenofovir Mylan 245 mg doit être évitée en cas de traitement concomitant ou récent avec des médicaments néphrotoxiques (par ex. les aminoglycosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l'interleukine-2).
Co-administration de médicaments antirétroviraux
Le ténofovir disoproxil a été étudié chez les volontaires sains en association à l'atazanavir, la didanosine, l'emtricitabine, la lamivudine, l'indinavir, l'éfavirenz et le lopinavir/ritonavir.
Abacavir, emtricitabine, tipranavir, lamivudine, indinavir, éfavirenz, nelfinavir et saquinavir (potentialisé par le ritonavir): La co-administration avec le ténofovir disoproxil n'a induit aucune interaction cliniquement significative.
D'autres interactions entre le ténofovir disoproxil et d'autres médicaments sont énumérées dans le Tableau 1 ci-dessous («↑» représente une augmentation, «↓» une diminution, «↔» pas de modification, «b.i.d.» signifie deux fois par jour et «q.d.» une fois par jour).
Tableau 1: Interactions entre le ténofovir disoproxil et d'autres médicaments antirétroviraux

1 Les données proviennent d'une association au lédipasvir/sofosbuvir. L'utilisation différée (à 12 heures d'intervalle) a donné des résultats similaires.
2 Métabolite circulant principal du sofosbuvir.
3 Étude conduite avec 100 mg supplémentaires de voxilaprévir afin d'obtenir les expositions au voxilaprévir attendues lors de la prise en charge des patients atteints d'une infection par le VHC.
n/a = non applicable.
Autres interactions
Études conduites avec d'autres médicaments: Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de la co-administration de ténofovir disoproxil et de méthadone, de ribavirine, de rifampicine, de tacrolimus ou du contraceptif hormonal norgestimate/éthinylestradiol.
Médicaments éliminés par voie rénale: Étant donné que le ténofovir est principalement éliminé par les reins, l'association de Tenofovir Mylan 245 mg et de médicaments qui réduisent la fonction rénale ou exercent une compétition pour la sécrétion tubulaire active par le biais des protéines de transport hOAT 1, hOAT 3 ou la MRP 4 (par ex. le cidofovir) peut augmenter les concentrations sériques de ténofovir et/ou des médicaments co-administrés. De même, la co-administration avec des inhibiteurs de l'ECA et des AINS aura lieu avec prudence.
Le tacrolimus pouvant affecter la fonction rénale, une surveillance étroite est recommandée en cas de co-administration avec Tenofovir Mylan 245 mg.
Effets de la prise de nourriture: Tenofovir Mylan 245 mg doit être pris avec un repas car la prise concomitante d'aliments augmente la biodisponibilité du ténofovir (voir «Pharmacocinétique»).

Grossesse, allaitement

Grossesse
Un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de 1'000 grossesses) n'a mis en évidence aucune malformation ni effet toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associé au fumarate de ténofovir disoproxil. Les expérimentations animales n'ont pas mis en évidence de toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»).
Par conséquent, la prescription de Tenofovir Mylan 245 mg peut être envisagée pendant la grossesse si nécessaire.
La littérature scientifique a montré que l'exposition au ténofovir disoproxil pendant le troisième trimestre de la grossesse réduisait le risque de transmission du VHB de la mère au nourrisson si le ténofovir disoproxil était administré aux mères, en plus de l'immunoglobuline contre l'hépatite B et du vaccin contre l'hépatite B chez les nourrissons.
Dans trois études cliniques contrôlées, un total de 327 femmes enceintes présentant une infection chronique par le VHB ont reçu du ténofovir disoproxil (245 mg) une fois par jour à partir des semaines 28 à 32 de gestation sans interruption jusqu'à 1 à 2 mois après l'accouchement; les femmes et leurs nourrissons ont été suivis jusqu'à 12 mois après l'accouchement. Aucun signal d'alerte n'est ressorti de ces données.
Allaitement
De manière générale, si le nouveau-né est pris en charge de façon adéquate pour la prévention de l'hépatite B à la naissance, une mère infectée par l'hépatite B peut allaiter son nourrisson.
Le ténofovir est excrété dans le lait maternel en très faibles quantités et l'exposition des nourrissons via le lait maternel est considérée comme négligeable. Bien que les données à long terme soient limitées, aucun effet indésirable n'a été rapporté chez les nourrissons allaités. Les mères infectées par le VHB qui utilisent du ténofovir disoproxil peuvent allaiter.
En principe, les femmes infectées par le VIH doivent renoncer à allaiter leur enfant afin d'éviter la transmission du VIH au nourrisson.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Les patients doivent toutefois être informés que des sensations vertigineuses ont été rapportées au cours du traitement par le ténofovir disoproxil.

Effets indésirables

VIH-1
L'évaluation des effets indésirables dans les études cliniques est basée sur l'expérience acquise au cours de deux études (GS-98-902 et GS-99-907) réalisées chez 653 patients prétraités par des antirétroviraux, recevant pendant 24 semaines, en association avec d'autres antirétroviraux, un traitement comprenant le ténofovir disoproxil (n = 443) ou un placebo (n = 210) ainsi que sur une étude comparative contrôlée en double aveugle réalisée chez 600 patients naïfs de tout traitement antirétroviral recevant un traitement par le ténofovir disoproxil (n = 299) ou la stavudine (n = 301) en association avec la lamivudine et l'éfavirenz pendant 144 semaines.
Des effets indésirables associés au traitement par ténofovir disoproxil en association avec d'autres antirétroviraux sont attendus chez environ un tiers des patients traités. Ces effets indésirables sont généralement des troubles gastro-intestinaux légers à modérés.
Les effets indésirables considérés comme au moins possiblement liés au traitement sont présentés ci-dessous en fréquence absolue par classe d'organes. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10). Voir également «Effets indésirables après commercialisation».
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: hypophosphatémie (12%).
Affections du système nerveux
Très fréquents: sensations vertigineuses (28%).
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: diarrhée (22%), vomissements (12%), nausées (20%).
Fréquents: flatulence.
Environ 1% des patients traités par le ténofovir disoproxil ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables gastro-intestinaux.
Dans l'étude GS-99-907 (patients prétraités, design de l'étude: ténofovir add-on à une triple association de base), quatre cas de pancréatite sous ténofovir et aucun cas de pancréatite sous placebo ont été observés. Un dosage de la lipase par analyse de laboratoire n'a été effectué que pour 15-17,6% des patients. Parmi les patients dont la lipase a été dosée, une élévation de la lipase au 3ème grade a été mesurée chez 27% des cas (placebo 16%) et au 4ème grade chez 9% des cas (placebo 3%).
Hépatite B
L'évaluation des effets indésirables dans les études cliniques est principalement basée sur deux études comparatives contrôlées en double aveugle (GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103) réalisées chez 641 patients atteints d'hépatite B chronique et d'une maladie hépatique compensée recevant pendant 48 semaines un traitement par ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) par jour (n = 426) ou par adéfovir dipivoxil 10 mg par jour (n = 215). Les effets indésirables observés lors de la poursuite du traitement pendant 384 semaines correspondaient au profil de sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil. Après une diminution initiale d'environ -4,9 ml/min (selon la formule de Cockcroft-Gault), ou -3,9 ml/min/1,73 m2 (selon la formule MDRD [modification of diet in renal disease]), après les 4 premières semaines de traitement, le taux de détérioration annuelle de la fonction rénale après le début de l'étude, chez les patients sous ténofovir disoproxil, a atteint -1,41 ml/min par an (d'après la formule de Cockcroft-Gault) et -0,74 ml/min/1,73 m2 par an (selon la formule MDRD).
Les effets indésirables considérés comme au moins possiblement liés au traitement sont présentés ci-dessous en fréquence par classe d'organes. Les fréquences sont définies comme suit: fréquents (≥1/100, <1/10). Voir également «Effets indésirables après commercialisation».
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: diarrhée, vomissements, douleurs abdominales, nausées, distension abdominale, flatulence.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: élévation des taux sériques d'alanine-aminotransférase (ALAT).
Troubles généraux
Fréquents: fatigue.
Exacerbations en cours de traitement: Lors des études chez les patients naïfs de tout traitement par un nucléoside, des élévations d'ALAT sous traitement >10 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et >2 fois le niveau initial ont été notées chez 2,6% des patients traités par le ténofovir disoproxil versus 1,9% des patients traités par l'adéfovir dipivoxil. Chez les patients traités par le ténofovir disoproxil, les élévations d'ALAT sous traitement sont apparues avec un délai médian de survenue de 8 semaines, se sont résolues lors de la poursuite du traitement et, dans la majorité des cas, ont été associées à une réduction ≥2 log10 copies/ml de la charge virale précédant l'élévation d'ALAT ou coïncidant avec elle. Une surveillance régulière de la fonction hépatique est recommandée pendant le traitement.
Patients présentant une maladie hépatique décompensée: Le profil de sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée a été évalué dans le cadre d'une étude clinique contrôlée en double aveugle (GS-US-174-0108) au cours de laquelle les patients ont reçu un traitement par le ténofovir disoproxil (n = 45) ou par l'emtricitabine plus ténofovir disoproxil (n = 45) ou par l'entécavir (n = 22) pendant 48 semaines.
Dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil, 7% des patients ont arrêté le traitement à cause d'un effet indésirable; chez 9% des patients, une augmentation confirmée de la créatinine sérique ≥0,5 mg/dl ou un taux confirmé de phosphate sérique <2 mg/dl a été observé au cours des 48 premières semaines de traitement; il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre les groupes sous traitement combiné contenant du ténofovir et le groupe sous entécavir. Les patients présentant un score de Child-Pugh-Turcotte élevé à l'initiation du traitement étaient exposés à un risque plus élevé de développer des effets indésirables graves (voir «Mises en garde et précautions»).
Un carcinome hépatocellulaire a été diagnostiqué chez 3 patients dans le groupe traité par ténofovir disoproxil et 2 patients de ce groupe sont décédés pendant l'étude.
Effets indésirables après commercialisation
En plus des effets indésirables rapportés lors des études cliniques, les possibles effets indésirables suivants ont également été identifiés dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation du ténofovir disoproxil. Les fréquences sont définies comme suit: rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000), y compris les cas isolés. Ces effets indésirables ayant été rapportées sur la base du volontariat au sein d'une population de taille non connue, il n'est pas toujours possible d'en estimer la fréquence.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Indéterminés: anémie, neutropénie, pancytopénie, thrombocytopénie.
Affections du système immunitaire
Indéterminés: réaction allergique (y compris angiœdème).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Rares: acidose lactique.
Indéterminés: hypokaliémie.
Affections du système nerveux
Indéterminés: neuropathies périphériques.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très rares: dyspnée.
Affections gastro-intestinales
Rares: pancréatite.
Indéterminés: élévation de l'amylase.
Affections hépatobiliaires
Rares: élévation des transaminases, y compris élévation des taux sériques d'aspartate-aminotransférase (ASAT), d'alanine-aminotransférase (ALAT) et de gammaglutamyltransférase (gamma-GT).
Très rares: hépatite.
Indéterminés: stéatose hépatique, défaillance hépatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rares: exanthème.
Indéterminés: syndrome de Stevens-Johnson.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Indéterminés: rhabdomyolyse, ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), faiblesse musculaire, myopathie.
Faiblesse motrice généralisée: On a observé très rarement une faiblesse motrice généralisée dont le tableau clinique ressemble à un syndrome de Guillain-Barré chez les patients qui recevaient un traitement par analogues nucléosidiques. Cette faiblesse motrice peut se manifester avec ou sans hyperlactatémie, y compris insuffisance respiratoire (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
Ostéonécrose: Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients infectés par le VIH présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un ART au long cours. Leur fréquence de survenue est indéterminée (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections du rein et des voies urinaires
Rares: défaillance rénale aiguë, défaillance rénale, tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi), hypercréatininémie.
Très rares: nécrose tubulaire aiguë.
Indéterminés: néphrite (y compris néphrite interstitielle aiguë), diabète insipide néphrogénique, insuffisance rénale, protéinurie, polyurie.
Troubles généraux
Très rares: asthénie.
Description de certains effets indésirables
Syndrome de Restauration Immunitaire: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration de l'ART. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Paramètres métaboliques: Une augmentation du poids corporel et des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir «Mises en garde et précautions»).
Exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement: Chez les patients infectés par le VHB, des signes cliniques et biologiques d'exacerbations de l'hépatite ont été observés après l'arrêt du traitement anti-VHB (voir «Mises en garde et précautions»).
Tubulopathie rénale proximale: Les effets indésirables suivants, présentés ci-dessus par classe d'organes, peuvent survenir à la suite d'une tubulopathie rénale proximale: rhabdomyolyse, ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), hypokaliémie, faiblesse musculaire, myopathie et hypophosphatémie. En l'absence de tubulopathie rénale proximale, ces effets ne sont pas considérés comme étant associés de manière causale au traitement par le ténofovir disoproxil. La tubulopathie rénale proximale s'est généralement résolue ou améliorée après l'arrêt du ténofovir disoproxil. Cependant, chez certains patients, la diminution de la clairance de la créatinine ne s'est pas totalement résolue malgré l'arrêt du ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d'insuffisance rénale (comme les patients présentant déjà des facteurs de risque rénaux, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou ceux recevant un traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques), présentent un risque plus élevé de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l'arrêt du ténofovir disoproxil (voir «Mises en garde et précautions»).
Acidose lactique: Des cas d'acidose lactique ont été rapportés avec le fumarate de ténofovir disoproxil seul ou en association avec d'autres antirétroviraux. Les patients présentant des facteurs de prédisposition tels qu'une maladie hépatique décompensée ou les patients recevant des médicaments concomitants connus pour induire une acidose lactique ont un risque accru de présenter une acidose lactique sévère au cours d'un traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil, y compris avec des issues fatales.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de surdosage, le patient devra être surveillé pour rechercher d'éventuels signes de toxicité (voir «Effets indésirables») et un traitement symptomatique standard adapté devra au besoin être mis en œuvre.
Le ténofovir peut être éliminé par hémodialyse. La clairance médiane par hémodialyse est de 134 ml/min. On ignore si le ténofovir peut être éliminé par dialyse péritonéale.

Propriétés/Effets

Code ATC
J05AF07
Mécanisme d'action
Le maléate de ténofovir disoproxil est le sel de maléate de la prodrogue ténofovir disoproxil. Le ténofovir disoproxil est absorbé et converti en ténofovir, le principe actif, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide) de l'adénosine monophosphate. Le ténofovir est ensuite transformé par des enzymes cellulaires exprimées de manière constitutive en un métabolite actif, le ténofovir diphosphate, un strict terminateur de chaîne, par deux réactions de phosphorylation. Le ténofovir diphosphate a une demi-vie intracellulaire de 10 heures dans les cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) activées et de 50 heures dans les CMSP non activées. Le ténofovir diphosphate inhibe la transcriptase inverse du VIH-1 et la polymérase du VHB par liaison compétitive directe avec le substrat désoxyribonucléotidique naturel et, après incorporation dans l'ADN, par arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN. Le ténofovir est un faible inhibiteur des polymérases α, β de l'ADN des mammifères et de la polymérase γ de l'ADN mitochondrial. À des concentrations allant jusqu'à 300 µmol/l, le ténofovir n'a également aucun effet sur la synthèse de l'ADN mitochondrial ou sur la production d'acide lactique, comme l'ont montré des essais in vitro.
Comparées à la constante d'inhibition de la transcriptase inverse du VIH-1 (0,02 µmol/l), la constante d'inhibition (Ki) pour la polymérase α de l'ADN humain est plus de 200 fois supérieure (5,2 µmol/l) et celles pour les polymérases β et γ de l'ADN humain sont plus de 3'000 fois supérieures (resp. 81,7 et 59,5 µmol/l).
Pharmacodynamique
Données relatives au VIH
Activité antivirale in vitro vis-à-vis du VIH
La concentration de ténofovir nécessaire pour produire une inhibition de 50% (CI50) des souches sauvages de laboratoire du VIH-1IIIB est comprise entre 1 et 6 µmol/l dans les lignées cellulaires lymphatiques et s'élève à 1,1 µmol/l dans les isolats primaires du VIH-1 de sous-type B dans les CMSP. Le ténofovir est également actif contre les VIH-1 des sous-types A, C, D, E, F, G et O ainsi que contre le VIHBaL dans les monocytes/macrophages primaires. Le ténofovir montre également une activité in vitro contre le VIH-2 avec une CI50 de 4,9 µmol/l dans les cellules MT-4.
Résistance
L'efficacité du ténofovir contre le VIH-1 recombinant exprimant des mutations correspondant à une résistance à la didanosine (L74V), à la zalcitabine (T69D) ainsi qu'à des résistances multiples vis-à-vis des analogues nucléosidiques (complexe Q151M) est inférieure ou égale au double de la CI50 du virus sauvage. L'activité du ténofovir contre les souches VIH-1 présentant des mutations associées à une résistance à la zidovudine semble dépendre du type et du nombre de ces mutations. En présence de la mutation T215Y, une augmentation d'un facteur deux de la CI50 a été observée. Dans 10 échantillons porteurs de mutations multiples associées à une résistance à la zidovudine (moyenne 3,4), une augmentation moyenne d'un facteur de 3,7 de la CI50 a été observée (intervalle: 0,8 à 8,4).
Les souches VIH-1 multirésistantes aux analogues nucléosidiques par doubles insertions de la mutation T69S présentent une sensibilité réduite au ténofovir (CI50 >10 fois). Le ténofovir montre une activité complète contre les souches VIH-1 présentant les mutations K103N ou Y181C et résistantes aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Une résistance croisée vis-à-vis des mutations associées à une résistance aux inhibiteurs de protéase n'est pas attendue, les cibles enzymatiques virales étant différentes.
Des souches VIH-1 dont la sensibilité au ténofovir était réduite d'un facteur 3 à 4 et dont la transcriptase inverse présentait la mutation K65R ont été sélectionnées in vitro et chez certains patients (voir «Efficacité clinique»). La mutation K65R peut également être sélectionnée par l'abacavir et la didanosine; elle se traduit par une diminution de la sensibilité à ces principes actifs et à la lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir. L'administration de Tenofovir Mylan 245 mg doit être évitée chez les patients infectés par une souche de VIH-1 présentant la mutation K65R. Par ailleurs, une substitution K70E de la transcriptase inverse du VIH-1 a été sélectionnée par le ténofovir; celle-ci entraîne une légère diminution de la sensibilité au ténofovir.
Les patients dont le VIH-1 exprimait au moins 3 mutations associées aux analogues de la thymidine (Thymidine Analogue Mutations, TAMs) comprenant une mutation soit M41L, soit L210W de la transcriptase inverse, ont présenté une sensibilité réduite au traitement par le ténofovir disoproxil.
Données relatives au VHB
Activité antivirale in vitro vis-à-vis du VHB
L'activité antivirale in vitro du ténofovir contre le VHB a été évaluée dans la lignée cellulaire HepG2 2.2.15. Les valeurs de la CE50 du ténofovir ont été comprises entre 0,14 et 1,5 µmol/l, avec des valeurs de la CC50 (concentration amenant une cytotoxicité de 50%) >100 µmol/l.
Résistance
Aucune mutation du VHB associée à une résistance au ténofovir disoproxil n'a été identifiée (voir «Efficacité clinique»). Lors des tests sur cellules, des souches de VHB exprimant les mutations rtV173L, rtL180M et rtM204I/V associées à une résistance à la lamivudine et la telbivudine ont montré une sensibilité au ténofovir de 0,7 à 3,4 fois celle du virus de type sauvage. Des souches de VHB exprimant les mutations rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V et rtM250V associées à une résistance à l'entécavir ont montré une sensibilité au ténofovir de 0,6 à 6,9 fois celle du virus de type sauvage. Des souches de VHB exprimant les mutations rtA181V et rtN236T associées à une résistance à l'adéfovir ont montré une sensibilité au ténofovir de 2,9 à 10 fois celle du virus de type sauvage. Les virus présentant la mutation rtA181T sont restés sensibles au ténofovir avec des valeurs de la CE50 correspondant à 1,5 fois celle du virus de type sauvage.
Efficacité clinique
Données relatives au VIH
L'efficacité du ténofovir disoproxil chez des patients adultes infectés par le VIH-1 prétraités par des antirétroviraux et naïfs de tout traitement antirétroviral a été démontrée au cours d'études cliniques d'une durée respective de 48 semaines (patients prétraités) et de 144 semaines (patients naïfs).
GS-99-907: Dans l'étude GS-99-907, 550 patients prétraités par des antirétroviraux ont reçu soit un placebo soit le ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) pendant 24 semaines. Au stade initial de l'étude, le taux moyen de CD4 était de 427 cellules/mm3, la charge virale moyenne de 3,4 log10 copies/ml (78% des patients avaient une charge virale <5'000 copies/ml) et la durée moyenne du traitement antirétroviral antérieur de 5,4 ans. Les patients avec une charge virale >10'000 copies de l'ARN du VIH/ml ont été exclus de l'étude. C'est pourquoi le bénéfice du ténofovir disoproxil est actuellement inconnu chez les patients prétraités par des antirétroviraux ayant une charge virale supérieure à 10'000 copies de l'ARN du VIH/ml.
L'analyse génotypique d'isolats de VIH obtenus en début d'étude chez 253 patients a révélé que 94% des patients présentaient des mutations de résistance du VIH-1 aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, 58% présentaient des mutations de résistance aux inhibiteurs de protéase et 48% des mutations de résistance aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse.
Après 24 semaines de traitement, la variation moyenne pondérée en fonction du temps de la charge virale (taux plasmatique d'ARN du VIH-1) par rapport à la charge virale au stade initial de l'étude (DAVG24) était, mesurée en log10, de -0,03 log10 copies/ml dans le groupe placebo et -0,61 log10 copies/ml dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) (p <0,0001). La réponse virologique était considérablement diminuée chez les patients infectés par des souches virales ayant une résistance phénotypique à la zidovudine augmentée de plus de 10 fois. Une différence statistiquement significative en faveur du groupe ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) a été observée en termes de variation moyenne pondérée en fonction du temps à la semaine 24 (DAVG24) par rapport au stade initial de l'étude, du taux de CD4 (+13 cellules/mm3 dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) versus -11 cellules/mm3 dans le groupe placebo, p = 0,0008).
Après 24 semaines de traitement, 45% des patients traités par le ténofovir disoproxil avaient une charge virale non détectable (<400 copies/ml) versus 13% des patients sous placebo (p <0,0001). La réponse antivirale au ténofovir disoproxil a été durable sur une période de 48 semaines (la DAVG48 était de -0,57 log10 copies/ml). La proportion de patients avec un ARN du VIH-1 inférieur à 400 et à 50 copies/ml était de 41% et de 18%, respectivement. Huit (2%) des patients traités par le ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) ont développé une mutation K65R au cours des 48 premières semaines.
GS-99-903: L'étude GS-99-903 était une étude contrôlée de 144 semaines, en double aveugle, évaluant l'efficacité et la sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) versus la stavudine, chacun en association à la lamivudine et à l'éfavirenz chez des patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement antirétroviral. Au stade initial de l'étude, le taux moyen de CD4 était de 279 cellules/mm3; le taux plasmatique moyen d'ARN du VIH-1 était de 4,91 log10 copies/ml; 19% des patients avaient une infection par le VIH-1 symptomatique et 18% présentaient un SIDA. Les patients ont été stratifiés en fonction du taux initial d'ARN du VIH-1 et du taux initial de CD4. Quarante-trois pour cent des patients avaient une charge virale initiale >100'000 copies/ml et 39% avaient un taux de CD4<200 cellules/ml.
L'analyse en intention de traiter (pour laquelle les données manquantes et les changements de traitement antirétroviral (ART) étaient comptés comme des échecs) a montré que la proportion de patients avec un ARN du VIH-1<400 copies/ml et <50 copies/ml à 48 semaines de traitement était de 80% et 76% dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) comparé à 84% et 80% dans le groupe stavudine, respectivement. À la semaine 144, la proportion de patients avec un ARN du VIH-1<400 copies/ml et <50 copies/ml était de 71% et 68% dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) comparé à 64% et 63% dans le groupe stavudine, respectivement.
La variation moyenne du taux d'ARN du VIH-1 et du taux de CD4 après 48 semaines de traitement par rapport au stade initial de l'étude a été comparable dans les deux groupes de traitement (-3,09 et -3,09 log10 copies/ml; +169 et +167 cellules/mm3 dans les groupes ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) et stavudine, respectivement). Ces variations moyennes par rapport au stade initial de l'étude sont restées similaires à 144 semaines dans les deux groupes de traitement (-3,07 et -3,03 log10 copies/ml; +263 et +283 cellules/mm3 dans les groupes ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) et stavudine, respectivement). Une réponse durable au traitement par le ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) a été observée, indépendamment du taux initial d'ARN du VIH-1 et du taux initial de CD4.
La mutation K65R est survenue chez un pourcentage minimalement supérieur de patients dans le groupe sous ténofovir disoproxil par rapport au groupe témoin (2,7% versus 0,7%). La résistance à l'éfavirenz ou à la lamivudine a soit précédé le développement de la mutation K65R, soit été concomitante au développement de cette mutation. Huit patients présentaient la mutation K65R dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate), 7 pendant les 48 premières semaines de l'étude et le dernier à la semaine 96. Aucune mutation K65R supplémentaire ne s'est développée jusqu'à la semaine 144. Un patient du groupe traité par le ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) a développé une substitution K70E du virus. Les analyses aussi bien génotypiques que phénotypiques n'ont mis en évidence aucun autre mode de résistance au ténofovir.
GS-01-934: Dans une étude clinique ouverte randomisée (GS-01-934), des patients infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu soit emtricitabine, ténofovir disoproxil et éfavirenz (n = 255) une fois par jour, soit une association fixe de lamivudine et zidovudine (Combivir) deux fois par jour associée à l'éfavirenz une fois par jour (n = 254). Les patients du groupe emtricitabine/ténofovir disoproxil ont reçu du Truvada et de l'éfavirenz de la semaine 96 à la semaine 144. Lors de l'entrée dans l'étude, les groupes randomisés présentaient des charges virales médianes d'ARN du VIH-1 comparables (5,02 et 5,00 log10 copies/ml) et des taux de CD4 comparables (233 et 241 cellules/mm3). Le critère primaire d'efficacité de cette étude était l'obtention et le maintien de la charge virale d'ARN du VIH-1 confirmée <400 copies/ml pendant 48 semaines. L'analyse secondaire des critères d'efficacité sur 144 semaines portaient sur la proportion des patients présentant des charges virales d'ARN du VIH-1<400 ou <50 copies/ml, et la variation du taux de CD4 par rapport à la valeur initiale.
Les données du critère primaire à 48 semaines ont montré une efficacité antivirale supérieure de l'association emtricitabine, ténofovir disoproxil et éfavirenz par rapport à celle de l'association fixe de lamivudine et zidovudine (Combivir) associée à l'éfavirenz, voir Tableau 2. Les données des critères secondaires à 144 semaines sont aussi présentées dans le Tableau 2.
Tableau 2: Données d'efficacité après 48 et 144 semaines issues de l'étude GS-01-934, où des patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu de l'emtricitabine, du ténofovir disoproxil et de l'éfavirenz

* Les patients recevant de l'emtricitabine, du ténofovir disoproxil et de l'éfavirenz ont reçu du Truvada et de l'éfavirenz de la semaine 96 à 144
** Valeur de p basée sur le test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié pour le taux initial de CD4
TLOVR = Time to Loss of Virologic Response (Délai jusqu'à la Perte de la Réponse Virologique)
a Test Van Elteren
Un génotypage a été effectué sur les isolats plasmatiques de VIH-1 provenant de tous les patients ayant un ARN du VIH-1 confirmé >400 copies/ml aux semaines 48, 96 ou 144 ou ayant interrompu précocement leur traitement. Résultats à la semaine 144:
·La mutation M184V/I a été trouvée dans 2 isolats sur 19 (10,5%) analysés, provenant de patients du groupe emtricitabine/ténofovir disoproxil/éfavirenz, et pour 10 isolats sur 29 (34,5%) analysés provenant du groupe lamivudine/zidovudine/éfavirenz (p <0,05, test exact de Fisher comparant tous les patients du groupe emtricitabine/ténofovir disoproxil à ceux du groupe lamivudine/zidovudine).
·Aucun des virus analysés ne contenait la mutation K65R.
·Une résistance génotypique à l'éfavirenz, avec de façon prédominante la mutation K103N, s'est développée pour les virus de 13 patients sur 19 (68%) du groupe emtricitabine/ténofovir disoproxil/éfavirenz, et pour les virus de 21 patients sur 29 (72%) du groupe de comparaison.
Données relatives au VHB
La démonstration du bénéfice apportée par le ténofovir disoproxil dans le cas de maladies compensée et décompensée se base sur les réponses virologiques, biochimiques et sérologiques observées chez les adultes présentant une hépatite B chronique AgHBe positif ou AgHBe négatif. Les patients traités incluaient des patients naïfs de tout traitement, des patients prétraités par la lamivudine, des patients prétraités par l'adéfovir dipivoxil et des patients qui présentaient des mutations associées à une résistance à la lamivudine et/ou à l'adéfovir dipivoxil à l'initiation de l'étude. Le bénéfice apporté a aussi été démontré sur la base des réponses histologiques chez des patients atteints d'une maladie hépatique compensée.
Expérience acquise chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée à 48 semaines (études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103): Les résultats sur 48 semaines de deux études randomisées de phase 3 en double aveugle comparant le ténofovir disoproxil et l'adéfovir dipivoxil chez des patients atteints d'une maladie hépatique compensée sont présentés dans le Tableau 3 ci-dessous. L'étude GS-US-174-0103 a été menée chez 266 patients AgHBe positifs (randomisés et traités). L'étude GS-US-174-0102 a été menée chez 375 patients AgHBe négatifs et Ac anti HBe positifs (randomisés et traités).
Lors de ces deux études, le ténofovir disoproxil s'est avéré significativement supérieur à l'adéfovir dipivoxil s'agissant du critère principal d'efficacité, la réponse complète (définie comme un taux d'ADN de VHB <400 copies/ml et une amélioration du score d'activité nécro-inflammatoire de Knodell d'au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell). Le traitement par ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) a également été associé à des proportions significativement plus grandes de patients présentant un taux d'ADN du VHB <400 copies/ml par comparaison avec le traitement par adéfovir dipivoxil 10 mg. Les deux traitements ont donné des résultats similaires en termes de réponse histologique (définie comme une amélioration du score d'activité nécro-inflammatoire de Knodell d'au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell) à la semaine 48 (voir le Tableau 3 ci-dessous).
Lors de l'étude GS-US-174-0103, une proportion significativement plus grande de patients dans le groupe ténofovir disoproxil, par rapport aux patients du groupe adéfovir dipivoxil, a présenté un taux d'ALAT normalisé et a obtenu une négativation de l'AgHBs à la semaine 48 (voir le Tableau 3 ci-dessous).
Tableau 3: Paramètres d'efficacité chez les patients AgHBe négatifs et AgHBe positifs avec maladie hépatique compensée, à la semaine 48

* Valeur de p versus adéfovir dipivoxil <0,05.
a Réponse complète définie comme un taux d'ADN du VHB <400 copies/ml et une amélioration du score d'activité nécro-inflammatoire de Knodell d'au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell.
b Amélioration du score d'activité nécro-inflammatoire de Knodell d'au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell.
c La réduction médiane du taux d'ADN du VHB par rapport au taux initial reflète uniquement la différence entre le taux initial d'ADN du VHB et la limite de détection (LDD) du test.
d La population prise en compte pour l'analyse de la normalisation du taux d'ALAT comprenait uniquement les patients dont le taux d'ALAT était supérieur à la LSN à l'initiation de l'étude.
n/a = non applicable.
L'administration du ténofovir disoproxil a été associé à une proportion significativement plus grande de patients présentant un taux d'ADN du VHB indétectable (<169 copies/ml [<29 UI/ml]; ce qui correspond à la limite de quantification du test de Roche Cobas Taqman pour le VHB), par comparaison avec l'adéfovir dipivoxil (étude GS-US-174-0102; 91%, 56% et étude GS-US-174-0103; 69%, 9%, respectivement).
La réponse au traitement par ténofovir disoproxil a été comparable chez les patients prétraités par un nucléoside (n = 51) et les patients naïfs de tout traitement par un nucléoside (n = 375) ainsi que chez les patients présentant un taux d'ALAT initialement normal (n = 21) et initialement anormal (n = 405) lorsque les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103 ont été combinées. Sur les 51 patients prétraités par un nucléoside, 49 avaient reçu précédemment de la lamivudine. 73% des patients prétraités par un nucléoside et 69% des patients naïfs de tout traitement par un nucléoside ont obtenu une réponse complète au traitement; 90% des patients prétraités par un nucléoside et 88% des patients naïfs de tout traitement par un nucléoside ont obtenu une réduction du taux d'ADN du VHB <400 copies/ml. Tous les patients dont le taux d'ALAT était initialement normal et 88% des patients dont le taux d'ALAT était initialement anormal ont obtenu une réduction du taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml.
Expérience au-delà de 48 semaines dans le cadre des études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103: Dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103, on a proposé aux patients qui avaient été traités en double aveugle pendant 48 semaines (soit par ténofovir disoproxil 245 mg, sous forme de fumarate, soit par adéfovir dipivoxil 10 mg) de poursuivre l'étude, sans aucune interruption de traitement, en recevant en ouvert du ténofovir disoproxil. Dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103, respectivement 77% et 61% des patients ont continué l'étude jusqu'à la semaine 384. La suppression virale et les réponses biochimiques et sérologiques ont été maintenues à 96, 144, 192, 240, 288 et 384 semaines chez les patients traités par ténofovir disoproxil (voir les Tableaux 4 et 5 ci-dessous).
Tableau 4: Paramètres d'efficacité chez les patients AgHBe négatifs avec maladie hépatique compensée sous traitement en ouvert, aux semaines 96, 144, 192, 240, 288 et 384

a Calculé d'après un algorithme d'évaluation à long terme (Analyse LTE) – Les patients qui ont dû arrêter l'étude avant la 384ème semaine en raison d'un critère d'évaluation défini dans le protocole, ainsi que ceux ayant suivi le traitement pendant les 384 semaines, sont inclus dans le dénominateur.
b 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 48 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.
c 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 48 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
d La population prise en compte pour l'analyse de la normalisation du taux d'ALAT comprenait uniquement les patients dont le taux d'ALAT était supérieur à la LSN à l'initiation de l'étude.
e 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 96 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.
f 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 96 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
g 48 semaines de traitement en double-aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 144 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.
h 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 144 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
i 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 192 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.
j 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 192 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
k Un patient de ce groupe a été identifié AgHBs négatif pour la première fois à la visite de la semaine 240 et était toujours présent dans l'étude à la fin de la prise en compte des données. La négativation de l'AgHBs chez ce sujet a toutefois été confirmée de façon définitive à la visite suivante.
l 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 240 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.
m 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 240 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
n Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur une analyse de Kaplan Meier excluant les données collectées après l'ajout de l'emtricitabine au traitement en ouvert par ténofovir disoproxil (KM-TDF).
o 48 semaines de traitement par ténofovir disoproxil en double aveugle suivies de 336 semaines de traitement en ouvert.
p 48 semaines de traitement par adéfovir dipivoxil en double aveugle suivies de 336 semaines de traitement par ténofovir disoproxil en ouvert.
n/a = non applicable.
Tableau 5: Paramètres d'efficacité chez les patients AgHBe positifs avec maladie hépatique compensée sous traitement en ouvert, aux semaines 96, 144, 192, 240, 288 et 384

a Calculé d'après un algorithme d'évaluation à long terme (Analyse LTE) – Les patients qui ont dû arrêter l'étude avant la 384ème semaine en raison d'un critère d'évaluation défini dans le protocole, ainsi que ceux ayant suivi le traitement pendant les 384 semaines, sont inclus dans le dénominateur.
b 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 48 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.
c 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 48 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
d La population prise en compte pour l'analyse de la normalisation du taux d'ALAT comprenait uniquement les patients dont le taux d'ALAT était supérieur à la LSN à l'initiation de l'étude.
e 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 96 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.
f 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 96 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
g Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur une analyse de Kaplan Meier incluant les données collectées après l'ajout de l'emtricitabine au traitement en ouvert par ténofovir disoproxil (KM-ITT).
h 48 semaines de traitement en double-aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 144 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.
i 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 144 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
j 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 192 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.
k 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 192 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
l Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur une analyse de Kaplan Meier excluant les données collectées après l'ajout de l'emtricitabine au traitement en ouvert par ténofovir disoproxil (KM-TDF).
m 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies de 240 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.
n 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 240 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
o 48 semaines de traitement par ténofovir disoproxil en double aveugle suivies de 336 semaines de traitement en ouvert.
p 48 semaines de traitement par adéfovir dipivoxil en double aveugle suivies de 336 semaines de traitement par ténofovir disoproxil en ouvert.
Les données de la biopsie du foie à l'inclusion dans l'étude et à la semaine 240 étaient disponibles pour 331 des 489 patients qui étaient encore présents dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103 à la semaine 240 (voir le Tableau 6 ci-dessous). 95% (225/237) des patients initialement sans cirrhose et 99% (93/94) des patients initialement avec cirrhose présentaient soit une absence d'évolution soit une amélioration de leur fibrose (score de fibrose d'Ishak). Sur les 94 patients initialement avec cirrhose (score de fibrose d'Ishak entre 5 et 6), 26% (24) n'ont présenté aucun changement du score de fibrose d'Ishak et 72% (68) ont présenté une régression de la cirrhose à la semaine 240 avec une réduction d'au moins 2 points du score de fibrose d'Ishak.
Tableau 6: Réponse histologique (%) chez les patients AgHBe négatifs et AgHBe positifs avec maladie hépatique compensée, à la semaine 240, par rapport aux valeurs initiales

a La population prise en compte pour l'analyse histologique comprenait uniquement les patients pour lesquels les données de biopsie du foie étaient disponibles (données manquantes = exclusion) à la semaine 240. Les réponses après ajout d'emtricitabine étaient exclues (17 patients au total sur les deux études).
b Amélioration du score d'activité nécro-inflammatoire de Knodell d'au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell.
c 48 semaines de traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivies d'une phase allant jusqu'à 192 semaines de traitement en ouvert.
d 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies d'une phase allant jusqu'à 192 semaines de traitement en ouvert par ténofovir disoproxil.
Expérience acquise chez les patients avec co-infection par le VIH ayant été traités antérieurement par la lamivudine: Lors d'une étude randomisée contrôlée en double aveugle sur 48 semaines du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) chez des patients co-infectés par le VIH-1 et par l'hépatite B chronique avec traitement antérieur par la lamivudine (étude ACTG 5127), le taux sérique moyen initial d'ADN du VHB chez les patients randomisés dans le groupe ténofovir a été de 9,45 log10 copies/ml (n = 27). Chez les patients pour lesquels des données étaient disponibles à 48 semaines (n = 18), le traitement par ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) a été associé à une réduction moyenne du taux sérique d'ADN du VHB par rapport au taux initial de 5,74 log10 copies/ml. En outre, 61% des patients présentaient un taux d'ALAT normal à la semaine 48.
Expérience acquise chez les patients montrant une réplication virale persistante: L'efficacité et la sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) ou du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) associé à 200 mg d'emtricitabine ont été évaluées dans le cadre d'une étude randomisée en double aveugle (étude GS-US-174-0106) chez des patients AgHBe positifs et AgHBe négatifs ayant connu une virémie persistante (taux d'ADN du VHB ≥1'000 copies/ml) sous traitement par adéfovir dipivoxil 10 mg pendant plus de 24 semaines. À l'initiation de l'étude, 57% des patients randomisés dans le groupe ténofovir disoproxil, versus 60% des patients randomisés dans le groupe traité par l'association emtricitabine et ténofovir disoproxil, avaient déjà été traités par la lamivudine. Globalement, à la semaine 24, 66% (35/53) des patients traités par le ténofovir disoproxil présentaient un taux d'ADN du VHB <400 copies/ml (<69 UI/ml), versus 69% (36/52) des patients traités par l'association emtricitabine et ténofovir disoproxil (p = 0,672). Par ailleurs, 55% (29/53) des patients traités par le ténofovir disoproxil ont présenté un taux d'ADN du VHB indétectable (<169 copies/ml [<29 UI/ml]; ce qui correspond à la limite de quantification du test de Roche Cobas TaqMan pour le VHB), versus 60% (31/52) des patients traités par l'association emtricitabine et ténofovir disoproxil (p = 0,504). Les comparaisons entre les groupes de traitement au-delà de la semaine 24 sont difficiles à interpréter car les investigateurs avaient la possibilité d'intensifier le traitement en passant à un traitement en ouvert par l'association emtricitabine et ténofovir disoproxil. Des études à long terme évaluant le rapport bénéfice/risque de la bithérapie associant l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil chez les patients présentant une mono-infection par le VHB sont en cours.
Expérience acquise chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée à 48 semaines: L'étude GS-US-174-0108 est une étude randomisée et contrôlée en double aveugle évaluant la sécurité d'emploi et l'efficacité du ténofovir disoproxil (n = 45), de l'emtricitabine plus ténofovir disoproxil (n = 45), et de l'entécavir (n = 22), chez des patients atteints d'une maladie hépatique décompensée. Dans le groupe de traitement par le ténofovir disoproxil, les patients présentaient un score de Child-Pugh-Turcotte moyen de 7,2, un taux moyen d'ADN du VHB de 5,8 log10 copies/ml et un taux sérique d'ALAT de 61 U/l à l'initiation de l'étude. Quarante-deux pour cent (19/45) des patients avaient reçu un traitement antérieur par la lamivudine pendant au moins 6 mois, 20% (9/45) des patients avaient reçu un traitement antérieur par l'adéfovir dipivoxil et 9 des 45 patients (20%) présentaient des mutations associées à une résistance à la lamivudine et/ou à l'adéfovir dipivoxil à l'initiation de l'étude. Le critère principal de jugement était un critère composite de sécurité d'emploi associant l'arrêt du traitement du fait d'un effet indésirable et l'augmentation confirmée de la créatinine sérique ≥0,5 mg/dl ou un taux confirmé de phosphate sérique <2 mg/dl.
Parmi les patients dont le score de Child-Pugh-Turcotte était ≤9,74% (29/39) des patients du groupe traité par le ténofovir disoproxil et 94% (33/35) des patients du groupe traité par l'emtricitabine plus ténofovir disoproxil ont atteint un taux d'ADN du VHB <400 copies/ml après 48 semaines de traitement.
Globalement, les données issues de cette étude sont trop limitées pour tirer des conclusions définitives sur la comparaison de l'emtricitabine plus ténofovir disoproxil versus ténofovir disoproxil, (voir Tableau 7 ci-dessous).
Tableau 7: Paramètres de sécurité d'emploi et d'efficacité chez les patients décompensés à la semaine 48

a valeur de p comparant les groupes de traitement contenant du ténofovir versus le groupe entécavir = 0,622.
b valeur de p comparant les groupes de traitement contenant du ténofovir versus le groupe entécavir = 1,000.
CPT = Child-Pugh-Turcotte
Résistance clinique: Chez 426 patients AgHBe négatifs (GS-US-174-0102, n = 250) et AgHBe positifs (GS-US-174-0103, n = 176) initialement randomisés pour un traitement en double aveugle par ténofovir disoproxil suivi d'un traitement en ouvert par ténofovir disoproxil, les altérations génotypiques de la polymérase du VHB ont été évaluées par rapport aux valeurs initiales. Les tests de résistance génotypiques réalisés chez tous les patients présentant un taux d'ADN du VHB > 400 copies/ml aux semaines 48 (n = 39), 96 (n = 24), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) et 384 (n = 2) sous ténofovir disoproxil en monothérapie ont montré qu'aucune mutation associée à une résistance au ténofovir disoproxil ne s'est développée.
Chez 215 patients AgHBe négatifs (GS-US-174-0102, n = 125) et AgHBe positifs (GS-US-174-0103, n = 90) initialement randomisés pour un traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivi d'un traitement en ouvert par ténofovir disoproxil, les altérations génotypiques de la polymérase du VHB ont été évaluées par rapport aux valeurs initiales. Les tests de résistance génotypiques réalisés chez tous les patients présentant un taux d'ADN du VHB > 400 copies/ml aux semaines 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) et 384 (n = 2) sous ténofovir disoproxil en monothérapie ont montré qu'aucune mutation associée à une résistance au ténofovir disoproxil ne s'est développée.
Dans l'étude GS-US-174-0108, 45 patients (dont 9 patients présentant des mutations associées à une résistance à la lamivudine et/ou à l'adéfovir dipivoxil à l'initiation de l'étude) ont reçu du ténofovir disoproxil pendant une période allant jusqu'à 48 semaines. Des données génotypiques obtenues à partir d'isolats de VHB appariés prélevés à l'initiation de l'étude et pendant le traitement étaient disponibles pour 6/8 patients présentant un taux d'ADN du VHB >400 copies/ml. Aucune substitution d'acides aminés associée à une résistance au ténofovir disoproxil n'a été identifiée dans ces isolats.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale de ténofovir disoproxil à des patients infectés par le VIH, le ténofovir disoproxil est rapidement absorbé et converti en ténofovir. Après une prise à jeun les concentrations maximales de ténofovir ont été atteintes en une heure et les valeurs de la Cmax et l'ASC (moyenne ± ET) (% CV) étaient respectivement de 296 ± 90 ng/ml (30%) et de 2'287 ± 685 ng•h/ml (30%). La biodisponibilité orale du ténofovir provenant du ténofovir disoproxil chez les patients à jeun était approximativement de 25%. Par rapport à une administration à jeun, la prise de ténofovir disoproxil au cours d'un repas riche en lipides ou léger a retardé d'environ trois quarts d'heure l'obtention de la concentration maximale de ténofovir et provoqué l'augmentation de l'ASC du ténofovir de 35% environ et de sa Cmax de 15% environ. Tenofovir Mylan 245 mg devrait être pris avec un repas afin d'augmenter la biodisponibilité du ténofovir.
Distribution
Après administration intraveineuse, le volume de distribution du ténofovir était approximativement de 800 ml/kg. Après administration orale le ténofovir est largement distribué dans tout l'organisme. La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques et sériques humaines était inférieure à 0,7% et 7,2%, respectivement, dans l'intervalle de concentration du ténofovir de 0,01 à 25 µg/ml.
Métabolisme
Les études in vitro ont montré que ni le ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour les enzymes du CYP450. In vitro, à des concentrations bien plus élevées (environ 300 fois) que celles observées in vivo, le ténofovir n'a pas inhibé la métabolisation de médicaments médiée par chacune des principales isoenzymes du CYP450 humain impliquées dans la biotransformation des médicaments (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 ou CYP2E1). Une réduction peu importante (6%), mais statistiquement significative, du métabolisme du substrat du CYP1A a été observée. Sur la base de ces données, l'apparition d'interactions cliniquement significatives entre le ténofovir disoproxil et les médicaments métabolisés par le CYP450 est peu probable.
Élimination
Après administration orale, la demi-vie d'élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ. Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif, environ 70 à 80% de la dose se retrouvant excrétée sous forme inchangée dans l'urine après administration intraveineuse. La clairance apparente du ténofovir s'élève à environ 307 ml/min. La clairance rénale a été estimée à environ 210 ml/min, ce qui est supérieur au débit de la filtration glomérulaire. Ce résultat indique que la sécrétion tubulaire active représente une part importante de l'élimination du ténofovir.
Linéarité/non-linéarité
Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques du ténofovir étaient indépendantes de la dose de ténofovir disoproxil testée sur l'intervalle de doses compris entre 75 et 600 mg et n'étaient pas affectées par une administration répétée, indépendamment de la dose testée.
Pharmacocinétique intracellulaire
Dans les cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) non prolifératives, la demi-vie intracellulaire du ténofovir diphosphate est d'environ 50 heures, alors qu'elle est d'environ 10 heures dans les CMSP stimulées par la phytohémagglutinine.
Cinétique pour certains groupes de patients
Âge, sexe et origine ethnique
Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec le ténofovir chez les enfants et les adolescents (de moins de 18 ans).
Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec le ténofovir chez les patients âgés (de plus de 65 ans).
La pharmacocinétique du ténofovir ne diffère pas en fonction du sexe.
La pharmacocinétique n'a pas été spécifiquement étudiée chez les différents groupes ethniques.
Troubles de la fonction hépatique
Une dose unique de 300 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des patients non infectés par le VIH ni par le VHB présentant divers degrés d'insuffisance hépatique, définis selon la classification de Child-Pugh-Turcotte. Comme le montre le résumé ci-dessous, la pharmacocinétique du ténofovir n'était pas modifiée de façon substantielle chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Troubles de la fonction rénale
Les paramètres pharmacocinétiques du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) ont été déterminés après administration d'une dose unique à des patients non infectés par le VIH ni par le VHB et présentant divers degrés d'insuffisance rénale. Le degré d'insuffisance rénale était défini en fonction de la valeur initiale de la clairance de la créatinine (ClCr) (fonction rénale normale: ClCr > 80 ml/min; insuffisance rénale légère: ClCr = 50-79 ml/min; insuffisance rénale modérée: ClCr = 30-49 ml/min et insuffisance rénale sévère: ClCr = 10-29 ml/min).
L'exposition moyenne (% CV) au ténofovir a augmenté de 2'185 ng•h/ml (12%) chez les patients ayant une fonction rénale normale à 3'064 ng•h/ml (30%), 6'009 ng•h/ml (42%) et 15'985 ng•h/ml (45%) chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère. Les recommandations, pour les patients insuffisants rénaux, d'augmentation de l'intervalle entre les administrations, peuvent entraîner des pics de concentration plasmatique plus élevés et des Cmin plus basses que chez les patients présentant une fonction rénale normale. Les implications cliniques de cette observation ne sont pas connues.
Chez des patients présentant une insuffisance rénale terminale (IRT) (ClCr <10 ml/min), dialysés, l'exposition au ténofovir a augmenté de façon substantielle entre deux hémodialyses sur 48 heures, atteignant une Cmax moyenne de 1'032 ng/ml et une ASC0-48h moyenne de 42'857 ng•h/ml (29%).
Il est recommandé d'ajuster l'intervalle entre les administrations du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) chez les patients dont la clairance de la créatinine est <50 ml/min (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).
La pharmacocinétique du ténofovir n'a pas été étudiée chez les patients non dialysés dont la clairance de la créatinine est <10 ml/min ni en IRT sous dialyse péritonéale ou autres types de dialyse. Le ténofovir est contre-indiqué chez tous ces patients.

Données précliniques

Les études précliniques conduites chez le rat, le chien et le singe ont révélé des effets toxiques sur les organes cibles, à savoir le tractus gastro-intestinal, les reins, les os et une diminution de la concentration de phosphate sérique. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant une ostéomalacie (singes) et une réduction de la densité minérale osseuse (rats et chiens). Les résultats obtenus au cours des études réalisées chez le rat et le singe indiquent une diminution substance-dépendante de l'absorption intestinale de phosphate avec une réduction secondaire potentielle de la densité minérale osseuse. Les mécanismes de ces toxicités ne sont pas entièrement connus.
Toxicité sur la reproduction
Les données précliniques issues des études conventionnelles de toxicité sur les fonctions de reproduction et de développement menées avec le fumarate de ténofovir disoproxil n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Génotoxicité et carcinogénicité
Le fumarate de ténofovir disoproxil a été positif dans deux des trois études de génotoxicité in vitro. Le fumarate de ténofovir disoproxil a été positif dans le test in vitro de lymphome de souris, mais négatif dans le test in vivo du micronoyau.
Le fumarate de ténofovir disoproxil n'a montré aucun potentiel carcinogène lors d'une étude de carcinogénicité à long terme par voie orale chez le rat.
Une étude de carcinogénicité à long terme par voie orale chez la souris a révélé une faible incidence de tumeurs duodénales, probablement liées aux concentrations locales élevées de fumarate de ténofovir disoproxil dans le tractus gastro-intestinal à la posologie de 600 mg/kg/jour. Bien que le mécanisme de développement de ces tumeurs soit incertain, ces résultats ne semblent pas être cliniquement pertinents chez l'homme.

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Stabilité après ouverture
Tenofovir Mylan 245 mg dans flacon en plastique: À utiliser dans les 30 jours après ouverture.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver hors de portée des enfants.
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière et de l'humidité.

Numéro d’autorisation

67014 (Swissmedic).

Présentation

Tenofovir Mylan 245 mg, comprimés pelliculés dans flacon en plastique: 30 [A]
Tenofovir Mylan 245 mg, comprimés pelliculés dans blister à doses unitaires: 30 [A]

Titulaire de l’autorisation

Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen

Mise à jour de l’information

Octobre 2022.