Propriétés/Effets

Code ATC
L04AE02
Mécanisme d'action
L'ozanimod est un modulateur puissant du récepteur de la sphingosine-1-phosphate qui se lie sélectivement avec une affinité élevée aux récepteurs de la sphingosine-1-phosphate 1 et 5 (S1P1 et S1P5). L'ozanimod a une activité minime ou nulle sur S1P2, S1P3 et S1P4. L'ozanimod et ses principaux métabolites actifs montrent une activité et une sélectivité pour S1P1 et S1P5 similaires in vitro. Le mécanisme par lequel ozanimod exerce ses effets thérapeutiques dans la SEP et la RCH n'est pas connu, mais on pense qu'il comprend une réduction de la migration des lymphocytes vers le système nerveux central et l'intestin.
La réduction induite par l'ozanimod des lymphocytes dans la circulation périphérique a divers effets sur les sous-populations de leucocytes, avec une forte diminution des cellules impliquées dans la réponse immunitaire adaptative. L'ozanimod a un effet minime sur les cellules qui sont impliquées dans la réponse immunitaire innée et qui constituent des éléments essentiels de la surveillance immunitaire.
L'ozanimod est intégralement métabolisé chez l'Homme et se décompose en un certain nombre de métabolites actifs circulants, notamment deux principaux métabolites (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Chez l'Homme, sur environ 94% de l'exposition totale au principe actif circulant, 6% sont dus à ozanimod, 73% au CC112273 et 15% au CC1084037.
Pharmacodynamique
Diminution des lymphocytes dans le sang périphérique
Le principal effet pharmacodynamique des modulateurs des récepteurs S1P est une diminution dépendante de l'exposition du nombre absolu de lymphocytes considérée comme un mécanisme important pour obtenir un bénéfice clinique.
Dans les études cliniques avec comparateur actif sur la SEP et la RCH, le nombre moyen de lymphocytes est tombé à environ 45% de la valeur initiale après 3 mois (nombre moyen approximatif de lymphocytes sanguins de 0,8 x 109/l) et est resté stable pendant le traitement par Zeposia.
Réduction de la calprotectine fécale (CF)
Chez les patients atteints de RCH, le traitement par l'ozanimod pendant la phase d'induction a conduit à une diminution de la calprotectine fécale (CF), un marqueur d'inflammation. Cet effet a pu être maintenu pendant toute la phase d'entretien.
Potentiel à allonger l'intervalle QT
Dans une étude randomisée avec contrôle positif et par placebo ainsi qu'analyse QT détaillée chez des sujets sains avec un schéma d'escalade de dose de 14 jours avec 0,23 mg une fois par jour pendant 4 jours, 0,46 mg une fois par jour pendant 3 jours, 0,92 mg une fois par jour pendant 3 jours et 1,84 mg une fois par jour pendant 4 jours, aucun indice d'allongement de l'intervalle QTc n'a été observé, comme le montre la limite supérieure de l'intervalle de confiance (IC) à 95%, qui était inférieure à 10 ms. L'analyse du rapport concentration-QT d'ozanimod et des principaux métabolites actifs, CC112273 et CC1084037, pour lesquels des données d'une autre étude de phase I ont été utilisées, a montré que la limite supérieure de de l'IC à 95% pour le QTc dérivé d'un modèle (corrigé pour le placebo et la valeur initiale) était inférieure à 10 ms pour les concentrations maximales atteintes avec des doses de Zeposia >0,92 mg une fois par jour.
Efficacité clinique
Sclérose en plaques
Zeposia a été évalué dans deux études randomisées, en double aveugle, à double placebo avec des groupes parallèles et comparateur actif, qui avaient une conception et des paramètres comparables, chez des patients présentant principalement (98,2%) une SEP récurrente-rémittente (SEP-RR) qui a été traitée pendant au moins 1 an (étude 1 [SUNBEAM] - le traitement a été poursuivi chez tous les patients jusqu'à ce que le dernier patient inclus termine le traitement de l'année 1) et pendant 2 ans (étude 2 [RADIANCE]).
Les doses de Zeposia étaient de 0,92 mg et de 0,46 mg une fois par jour par voie orale, avec une dose initiale de 0,23 mg aux jours 1 à 4, suivie d'une escalade de dose à 0,46 mg aux jours 5 à 7 et l'utilisation ultérieure de la dose attribuée au jour 8 et au-delà. La dose du produit de comparaison, IFN β-1a, était de 30 µg et a été administrée une fois par semaine par voie intramusculaire (i.m.). Les deux études incluaient des patients qui avaient eu au moins une poussée au cours de l'année précédente ou une poussée au cours des deux années précédentes avec des preuves d'au moins une lésion prenant le contraste de gadolinium (Gadolinium-enhancing [GdE]) au cours de l'année précédente et obtenu un score EDSS (Expanded Disability Status Scale) de 0 à 5,0. Des examens neurologiques ont été effectués à la référence et tous les 3 mois et au moment de la poussée suspectée. L'imagerie par résonance magnétique (IRM) a été réalisée à la référence (études 1 et 2), après 6 mois (étude 1), après 1 an (études 1 et 2) et après 2 ans (étude 2).
Les patients naïfs au traitement de SEP ou qui avaient déjà suivi un traitement contre la SEP ont été inclus dans les études cliniques. Les patients recevant l'une des thérapies suivantes contre la SEP n'ont pas été inclus dans les études: Inhibiteurs du transport de lymphocytes (fingolimod, natalizumab), immunosuppresseurs qui conduisent à une déplétion lymphocytaire (p.ex. alemtuzumab, anti CD4, cladribine, rituximab, ocrélizumab, cyclophosphamide, mitoxantrone), irradiation de tout le corps et transplantation de moelle osseuse.
Le critère d'évaluation principal pour les études 1 et 2 a été le taux de poussées annualisé (Annualized Relapse Rate [ARR]) sur 12 mois pour l'étude 1 et sur 24 mois pour l'étude 2. Les principaux critères d'évaluation secondaires étaient: 1) le nombre de lésions T2 hyperintenses nouvelles ou élargies sur l'IRM sur 12 et 24 mois, 2) le nombre de lésions GdE T1 sur l'IRM à 12 et 24 mois, et 3) le délai jusqu'à une progression confirmée du handicap, définie comme une augmentation d'au moins 1 point par rapport à la valeur initiale EDSS sur 12 semaines. La progression confirmée du handicap a été évaluée de manière prospective dans une analyse regroupée des études 1 et 2. Une autre variable cible de l'IRM était la variation moyenne en pourcentage du volume cérébral normalisé par rapport à la référence.
Dans l'étude 1, 1'346 patients ont été affectés au hasard à un traitement par Zeposia 0,92 mg (n=447), Zeposia 0,46 mg (n=451) ou IFN β-1a (n=448); 94% des patients traités par Zeposia 0,92 mg, 94% des patients traités par Zeposia 0,46 mg et 92% des patients traités par IFN β-1a ont terminé l'étude. L'âge moyen était de 35,6 ans; 66% des patients étaient des femmes; la période moyenne depuis le début des symptômes de SEP était de 7 ans. Le score EDSS moyen de référence était de 2,62; 70% n'avaient pas été traités auparavant par un traitement modifiant la maladie. À la référence, le nombre moyen de poussées au cours de l'année précédente était de 1,3 et 47% des patients avaient une ou plusieurs lésions GdE T1 (moyenne 1,7).
La durée médiane du traitement était de 13,6 mois.
Dans l'étude 2, 1'313 patients ont été affectés au hasard à un traitement par Zeposia 0,92 mg (n=433), Zeposia 0,46 mg (n=439) ou IFN β-1a (n=441); 90% des patients traités par Zeposia 0,92 mg, 85% des patients traités par Zeposia 0,46 mg et 85% des patients traités par IFN β-1a ont terminé l'étude. L'âge moyen était de 35,5 ans; 67% des patients étaient des femmes; la période moyenne depuis le début des symptômes de SEP était de 6,5 ans et le score EDSS moyen à la référence était de 2,51; environ un tiers (29%) des patients avaient déjà été traités par un traitement modifiant la maladie, principalement avec de l'interféron ou de l'acétate de glatiramère. À la référence, le nombre moyen de poussées au cours de l'année précédente était de 1,3 et 43% des patients avaient une ou plusieurs lésions GdE T1 (moyenne 1,7).
La durée moyenne du traitement était de 24 mois.
L'ARR était significativement plus faible chez les patients traités par ozanimod 0,92 mg que chez les patients ayant reçu l'IFN β-1a 30 µg i.m. Le nombre de lésions T2 nouvelles ou s'aggravant et le nombre de lésions GdE étaient significativement plus faibles chez les patients traités par Zeposia que chez ceux ayant reçu l'IFN β-1a.
La progression confirmée du handicap après 3 mois et après 6 mois était faible et comparable entre les patients traités par Zeposia et IFN β-1a pendant 2 ans. La différence n'était pas statistiquement significative.
Une diminution constante de l'ARR par rapport à l'IFN β-1a a été observée dans les sous-groupes déterminés selon le sexe, l'âge, un traitement modifiant la maladie antérieur et l'activité de la maladie à la référence.
Les résultats des études 1 et 2 sont présentés dans le tableau 2.
Tableau 2: Critères d'évaluation cliniques et IRM des patients atteints de SEPR dans les études 1 - SUNBEAM et 2 - RADIANCE,

a Pendant toute la durée du traitement (durée moyenne de 13,6 mois)
b Sur la période de traitement pour l'étude 1 et sur 24 mois pour l'étude 2.
c Test de log-rank
d Progression du handicap définie comme une augmentation de 1 point dans le score EDSS, confirmée après 3 mois ou 6 mois.
e Sur les 12 mois de l'étude 1 et 24 mois de l'étude 2.
f À la fin de la période de traitement pour chaque étude, cela signifie à 12 mois pour l'étude 1 et 24 mois pour l'étude 2
Dans les études 1 et 2, le traitement par Zeposia 0,92 mg a entraîné une diminution du pourcentage de variation (perte) moyenne du volume cérébral normalisé par rapport à la référence par rapport à l'IFN β-1a i.m. (−0,41% contre −0,61% et −0, 71% contre −0,94%, valeur nominale de p<0,0001 pour les deux études).
Les patients qui ont terminé les études principales sur 12 et 24 mois ont pu participer à une étude d'extension en ouvert (Open Label Extension [OLE] Study) (étude 3 - DAYBREAK) et ont été traités par Zeposia 0,92 mg. Les 760 patients initialement randomisés pour Zeposia 0,92 mg qui sont entrés dans l'étude 3 ont eu une exposition cumulée moyenne d'environ 3 ans. Chez ces patients, l'ARR était de 0,148 sur la période de traitement cumulée.
Rectocolite hémorragique (RCH)
L'efficacité et la sécurité de l'ozanimod ont été étudiées dans deux études cliniques multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo [TRUENORTH-I (phase d'induction) et TRUENORTH-M (phase d'entretien)] chez des patients adultes atteints de rectocolite hémorragique active modérée à sévère. L'étude TRUENORTH-I comprenait des patients randomisés selon un rapport 2:1 dans un groupe traité par ozanimod 0,92 mg ou par placebo. La phase d'induction de 10 semaines (TRUENORTH-I) a été suivie d'une phase d'entretien/sevrage randomisée de 42 semaines (TRUENORTH-M). Le traitement a duré 52 semaines au total. Les patients pouvaient présenter une réponse insuffisante, une perte de réponse ou une intolérance à un traitement biologique (p.ex. anti-TNF et/ou védolizumab), à des corticostéroïdes et/ou à des immunomodulateurs (p.ex. 6-mercaptopurine et azathioprine). Les patients devaient être traités avec des aminosalicylates et/ou des corticostéroïdes oraux. Les patients qui n'avaient pas répondu préalablement à au moins deux traitements biologiques en première intention étaient exclus de l'étude.
L'évaluation de la sévérité de la maladie se base sur le score Mayo, allant de 0 à 12 et comptant quatre sous-scores de 0 (normal) à 3 (la sévérité la plus importante): fréquence des selles, saignements rectaux, résultats d'une endoscopie évaluée de manière centralisée et d'une évaluation globale par le médecin (Physician's Global Assessment, PGA). La rectocolite hémorragique active modérée à sévère était définie par un score Mayo de 6 à 12 par rapport à la valeur initiale (semaine 0), y compris un sous-score endoscopique Mayo ≥2. Un score endoscopique de 2 était défini par un érythème marqué, des impressions vasculaires manquantes, une fragilité et des érosions, un score de 3 était défini par des hémorragies spontanées et des ulcérations.
TRUENORTH-I (étude d'induction)
Dans l'étude TRUENORTH-I, les patients ont été randomisés dans un groupe recevant 0,92 mg d'ozanimod une fois par jour par voie orale (n=429) ou dans un groupe placebo (n=216), en commençant par une escalade de dose (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients ont reçu avant et pendant la phase d'induction des aminosalicylates (p. ex: mésalazine 71%; sulfasalazine 13%) et/ou des corticostéroïdes oraux (33%) en concomitance à une dose stable.
30% des patients avaient eu au préalable une réponse insuffisante, une perte de réponse ou étaient intolérants aux anti-TNF. Parmi ces patients, 63% ont reçu au moins deux traitements biologiques ou plus, dont des anti-TNF, 47% ont reçu un antagoniste de l'intégrine (p.ex. védolizumab); 36% n'ont pas répondu à au moins un anti-TNF; 65% ont eu une perte de réponse à un anti-TNF. 41% des patients n'ont pas répondu à des immunomodulateurs ou ne les ont pas tolérés. Au début de l'étude, les patients avaient un score Mayo moyen de 9, 65% un score Mayo inférieur ou égal à 9 et 35% un score supérieur à 9. Les patients qui n'avaient pas répondu précédemment à deux traitements biologiques ou plus en première intention étaient exclus de l'étude.
Le critère d'évaluation principal était une rémission clinique à la semaine 10, définie par un score Mayo en trois parties: sous-score des saignements rectaux (RBS) =0, sous-score de la fréquence des selles (SFS) ≤1 (et diminution de la fréquence des selles de ≥1 point par rapport à la valeur initiale) et sous-score d'endoscopie ≤1. Les critères d'évaluation secondaires importants à la semaine 10 étaient la réponse clinique, l'amélioration endoscopique et la cicatrisation de la muqueuse. La réponse clinique était définie par un sous-score Mayo en trois parties: diminution de ≥2 points et ≥35% du score Mayo de 9 points au début de l'étude ainsi que diminution par rapport à la valeur initiale du sous-score des saignements rectaux de ≥1 point ou sous-score absolu des saignements rectaux de ≤1 point. L'amélioration endoscopique était définie par un sous-score d'endoscopie de ≤1 point. La cicatrisation de la muqueuse était définie par un sous-score d'endoscopie de ≤1 point et un score de Geboes de <2,0.
À la semaine 10, une proportion significativement supérieure des patients traités par l'ozanimod remplissaient les critères d'évaluation de rémission clinique, de réponse clinique, d'amélioration endoscopique et de cicatrisation de la muqueuse par rapport au groupe placebo, comme indiqué dans le tableau 3.
Tableau 3: Proportion de patients ayant rempli les critères d'évaluation de l'efficacité pendant la phase d'induction de l'étude TRUENORTH-I (à la semaine 10)

IC = intervalle de confiance; TNF = facteur de nécrose tumorale.
a Différence de traitement (adaptée aux facteurs de stratification de l'exposition préalable à un anti-TNF et à l'utilisation de corticostéroïdes au début de l'étude).
b La rémission clinique est définie comme suit: RBS =0, SFS ≤1 (et diminution de ≥1 point par rapport à la valeur SFS initiale) et sous-score d'endoscopie de ≤1 sans fragilité.
c La réponse clinique est définie par une diminution de ≥2 points et ≥35% d'un score Mayo de 9 points au début de l'étude et une diminution de la valeur RBS initiale de ≥1 point ou un RBS absolu de ≤1
d L'amélioration endoscopique est définie par un score Mayo d'endoscopie ≤1 sans fragilité.
e L'amélioration endoscopique avec rémission histologique est définie aussi bien par un score Mayo d'endoscopie ≤1 sans fragilité que par une rémission histologique (définie par une absence de neutrophile dans les cryptes épithéliales ou la lamina propria et une absence d'augmentation des éosinophiles, de destruction des cryptes et d'érosion, d'ulcération ou de granulation, score de Geboes <2,0).
f p=<0,0001.
g p=< 0,001.
TRUENORTH-M (Étude d'entretien)
Afin d'être randomisés pour le traitement dans le cadre de l'étude d'entretien (TRUENORTH-M), les patients devaient avoir reçu de l'ozanimod à une posologie de 0,92 mg et avoir obtenu une réponse clinique à la semaine 10 de la phase d'induction. Les patients pouvaient provenir soit de l'étude TRUENORTH-I, soit d'un groupe qui recevait de l'ozanimod à une dose de 0,92 mg dans le cadre d'une étude ouverte. Les patients ont été à nouveau randomisés en double aveugle (1:1) afin de recevoir soit 0,92 mg d'ozanimod (n=230) soit un placebo (n=227) pendant 42 semaines. La durée totale de l'étude était de 52 semaines, comprenant la phase d'induction et la phase d'entretien. L'efficacité a été évaluée à la semaine 52. Des aminosalicylates devaient être pris en dose stable jusqu'à la semaine 52. Les patients traités en concomitance avec des corticostéroïdes devaient réduire progressivement leur dose dès le début de la phase d'entretien.
Au début de l'étude, 35% des patients étaient en rémission clinique, 29% étaient traités avec des corticostéroïdes et 31% avaient été traités au préalable avec des anti-TNF.
Comme le montre le tableau 4, le critère d'évaluation principal était la proportion de patients en rémission clinique à la semaine 52. Les critères d'évaluation secondaires importants à la semaine 52 étaient la proportion de patients présentant une réponse clinique, une amélioration endoscopique, la proportion de patients étant toujours en rémission clinique à la semaine 52, en rémission clinique sans corticostéroïdes, présentant une cicatrisation de la muqueuse et de ceux qui étaient restés en rémission clinique depuis la semaine 10 de la phase d'induction.
Tableau 4: Proportion de patients ayant rempli les critères d'évaluation de l'efficacité pendant la phase d'entretien de l'étude TRUENORTH-M (à la semaine 52)

IC = intervalle de confiance; TNF = facteur de nécrose tumorale.
a Différence de traitement (adaptée aux facteurs de stratification de la rémission clinique et à l'utilisation de corticostéroïdes à la semaine 10).
b La rémission clinique est définie comme suit: RBS =0 point, SFS ≤1 point (et diminution de ≥1 point par rapport à la valeur SFS initiale) et sous-score d'endoscopie de ≤1 point sans fragilité.
c La réponse clinique est définie par une diminution de ≥2 points et ≥35% d'un score Mayo de 9 points au début de l'étude et une diminution de la valeur RBS initiale de ≥1 point ou un score RBS absolu de ≤1 point
d L'amélioration endoscopique est définie par un score Mayo d'endoscopie ≤1 sans fragilité.
e Le maintien de la rémission clinique est défini par une rémission clinique à la semaine 52 dans le sous-groupe des patients qui présentaient une rémission clinique à la semaine 10.
f La rémission clinique sans corticostéroïdes est définie par une rémission clinique à la semaine 52 chez les patients qui ne recevaient plus de corticostéroïdes depuis ≥12 semaines.
g La cicatrisation de la muqueuse est définie aussi bien par un score Mayo d'endoscopie ≤1 sans fragilité que par une rémission histologique (définie par une absence de neutrophile dans les cryptes épithéliales ou la lamina propria et une absence d'augmentation des éosinophiles, de destruction des cryptes et d'érosion, d'ulcération ou de granulation, score de Geboes <2,0).
h La rémission clinique maintenue est définie par une rémission clinique à la semaine 10 et à la semaine 52 chez l'ensemble des participants qui ont rejoint la phase d'entretien.
i p=<0,0001.
j p=<0,001.
k p=0,0025.
l p=0,0030