Pharmacocinétique

Ozanimod est largement métabolisé chez l'Homme et se décompose en un certain nombre de métabolites actifs circulants, notamment avec les deux métabolites principaux actifs CC112273 et CC1084037 avec activité et une sélectivité pour S1P1 et S1P5 similaires à la substance mère. La concentration plasmatique maximale (Cmax) et l'aire sous la courbe (ASC) pour ozanimod, CC112273 et CC1084037 ont augmenté proportionnellement sur la plage de doses de Zeposia de 0,46 mg à 0,92 mg (correspondant à 0,5 à 1 fois la dose recommandée).
Après plusieurs doses, ozanimod (6%), CC112273 (73%) et CC1084037 (15%) représentent environ 94% de l'exposition totale aux principes actifs circulants.
En cas de dose orale de 0,92 mg une fois par jour chez les patients atteints de SEP-RR, la moyenne géométrique [coefficient de variation (% de CV)] de Cmax et ASC0-24h à l'état d'équilibre était de 231,6 pg/ml (37,2%) et 4'223 pg*h/ml (37,7%) pour ozanimod et 6'378 pg/ml (48,4%) et 132'861 pg*h/ml (45,6%) pour CC112273. Le Cmax et l'ASC0-24h pour CC1084037 s'élèvent à environ 20% des valeurs pour CC112273.
Les facteurs qui influencent le CC112273 s'appliquent également au CC1084037, car ils sont des métabolites convertibles. L'analyse pharmacocinétique spécifique à la population suggère qu'aucune différence significative n'existe entre les patients atteints d'une SEP récurrente ou d'une RCH au regard de ces paramètres pharmacocinétiques.
Absorption
Après administration orale, la durée médiane jusqu'à l'atteinte de la concentration maximale (Tmax) d'ozanimod dans le plasma est de +/- 6 à 8 heures. La consommation d'aliments (riches en matières grasses et faibles en matières grasses) n'a pas modifié la biodisponibilité d'ozanimod. L'influence de l'alimentation sur le métabolisme ou l'élimination des métabolites n'est pas envisagée, car l'alimentation n'agit que sur la résorption de la substance mère. Par conséquent, Zeposia peut être pris indépendamment des repas.
Distribution
Le volume de distribution apparent moyen (% de CV) de l'ozanimod (Vz/F) était de 5'590 l (27%), ce qui indique une distribution étendue dans les tissus. La liaison d'ozanimod, CC112273 et CC1084037 aux protéines plasmatiques humaines est élevée et d'environ 98,2%, 99,8% ou 99,3%.
Métabolisme
L'ozanimod est largement métabolisé chez l'Homme et un certain nombre de métabolites sont détectables dans le plasma, l'urine et les selles. Plusieurs systèmes enzymatiques jouent un rôle important dans le métabolisme d'ozanimod et le métabolisme global d'ozanimod n'est pas déterminé par un seul système enzymatique. La voie oxydative pour la formation du métabolite carboxylate RP101988 est médiée par ALDH/ADH, tandis que la formation de RP101075 par désalkylation a lieu principalement avec l'aide du CYP3A4. RP101075 est acétylé par NAT-2 N et forme RP101442 ou désaminé par MAO-B et forme le principal métabolite CC112273.
CC112273 est soit réduit en CC1084037, soit soumis à une oxydation médiée par CYP2C8, ce qui conduit à la formation de RP101509. CC1084037 est rapidement oxydé par AKR 1C1/1C2 et/ou par 3 β - et 11β-HSD en CC112273, et est soumis à une métabolisation réversible en CC112273. La conversion mutuelle par oxydo-réduction entre CC112273 et CC1084037 favorise la formation de CC112273, et il n'y a pas de métabolites directs de CC1084037 autres que le métabolisme en CC112273 et son élimination ultérieure par cette voie.
In vivo, la flore intestinale microbienne joue un rôle important dans la formation de nombreux métabolites inactifs via un métabolisme réducteur anaérobie du système de cycle d'oxadiazole.
Élimination
La clairance orale moyenne (% de CV) d'ozanimod était d'env. 192 l/h (37%). La demi-vie plasmatique (t½) moyenne (% de CV) d'ozanimod était d'env. 21 heures (15%). Ozanimod a atteint un état d'équilibre en 7 jours; le taux d'accumulation estimé après administration orale répétée de 0,92 mg une fois par jour était d'environ 2.
La demi-vie effective (t½) moyenne basée sur un modèle (% de CV) de CC112273 était d'env. 11 jours (104%) chez les patients atteints de SEPR, avec un délai moyen (% de CV) jusqu'à l'état d'équilibre d'env. 45 jours (45%) et un taux d'accumulation d'env. 16 (101%). Les niveaux plasmatiques de CC112273 et de son métabolite d'interconversion directe CC1084037 ont diminué en parallèle dans la phase terminale et ont donné un t½ similaire pour les deux métabolites. Comme prévu, l'atteinte de l'état d'équilibre et les taux d'accumulation de CC1084037 sont similaires à ceux de CC112273.
Après une dose orale unique de 0,92 mg [14C]-d'ozanimod, environ 26% et 37% de la radioactivité ont été récupérés dans l'urine et les selles, principalement sous forme de métabolites inactifs. Les concentrations d'ozanimod, CC112273 et CC1084037 dans l'urine étaient négligeables et indiquaient que la clairance rénale n'était pas une voie d'élimination importante d'ozanimod, de CC112273 et de CC1084037.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Dans des études à dose unique ou répétée chez des patients présentant une maladie hépatique chronique, un trouble de la fonction hépatique chronique léger ou modéré (classe A ou B de Child-Pugh) n'a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'ozanimod ou du métabolite principal CC112273 les jours 1, 5 ou 8 de l'administration. Après l'escalade de dose dans la deuxième étude, l'administration de 0,92 mg d'ozanimod a mené à une augmentation de 99,64 % jusqu'à 129,74 % de l'ASC0-last moyenne non liée des métabolites CC112273 et CC1084037 (mesurée jusqu'à 64 jours après l'administration) chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique chronique léger ou modéré par rapport au groupe de contrôle des volontaires sains (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi – Patients présentant des troubles de la fonction hépatique»).
Les résultats de la modélisation et de la simulation pharmacocinétiques utilisant les données de cette étude montrent que les patients présentant un trouble de la fonction hépatique chronique léger ou modéré recevant 0,92 mg d'ozanimod une fois tous les deux jours auraient une ASC moyenne à l'état d'équilibre du CC112273 de 116 ou 111 ng·h/ml, comparé à 110 ng·h/ml chez les sujets de référence sains recevant 0,92 mg d'ozanimod par jour.
La pharmacocinétique de l'ozanimod n'a pas été évaluée chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique sévère (voir la rubrique «Contre-indications»).
Troubles de la fonction rénale
Dans une étude clinique portant spécifiquement sur les troubles de la fonction rénale, la biodisponibilité (ASClast) d'ozanimod et de CC112273 était d'env. 27% supérieure et 23% inférieure respectivement chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (N = 8) après une dose orale unique d'ozanimod 0,23 mg par rapport aux sujets dont la fonction rénale est normale (N = 8). Les troubles de la fonction rénale n'ont, sur base de cette étude clinique, eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique d'ozanimod ou CC112273.
Patients âgés
L'analyse pharmacocinétique spécifique à la population a montré que l'exposition à l'état d'équilibre (ASC) à CC112273 chez les patients de plus de 65 ans atteints de RCH était environ 3 à 4% plus élevée que chez les patients entre 45 et 65 ans et 27% plus élevée que chez les patients adultes de moins de 45 ans. Au regard de la pharmacocinétique, il n'en résulte aucune différence significative chez les patients âgés.
Enfants et adolescents
Aucune donnée n'est disponible pour l'utilisation de Zeposia par les enfants ou les adolescents (<18 ans).
Sexe
Bien que l'analyse pharmacocinétique de population d'ozanimod ne soit pas liée au sexe, la biodisponibilité (ASC) à l'état d'équilibre du CC112273 était de 35% inférieure chez les hommes que chez les femmes. L'influence du sexe sur la biodisponibilité du CC112273 n'a pas été considérée comme cliniquement significative.
Tabagisme
Les résultats de l'analyse pharmacocinétique de population ont montré que la biodisponibilité (ASC) du CC112273 à l'état d'équilibre chez les fumeurs était inférieure d'env. 50% que chez les non-fumeurs. Les effets du tabagisme sur le traitement par ozanimod des patients atteints de SEP-RR ne sont pas cliniquement significatifs.