Données précliniques

Dans les études de toxicologie générale chez le rat (26 semaines) et le singe (39 semaines), l'ozanimod a produit une lymphopénie qui était similaire à la diminution des lymphocytes observée chez l'Homme. Dans ces études, ozanimod a augmenté le poids pulmonaire et augmenté l'incidence des infiltrats alvéolaires mononucléaires. L'administration d'ozanimod à des rats a également eu un effet inhibiteur sur les réponses d'anticorps IgG et IgM dépendantes des lymphocytes T.
Dans les études de toxicité chronique, aux doses sans effet indésirable observé (NOAEL), les niveaux d'exposition systémique aux principaux métabolites actifs et persistants formés chez l'homme de façon disproportionnée, CC112273 et CC1084037, voire à la substance active totale chez l'homme (ozanimod combinés aux métabolites mentionnés), étaient inférieurs à ceux attendus chez les patients à la dose clinique maximale de 0,92 mg d'ozanimod.
Mutagénicité
L'ozanimod et ses métabolites principaux ne présentent aucun effet génotoxique ni in vitro ni in vivo.
Carcinogénicité
La carcinogénicité d'ozanimod a été analysée dans le test biologique de souris Tg.rasH2 sur 6 mois et dans le test biologique sur rat de 2 ans.
Dans le test biologique sur le rat de 2 ans, aucune tumeur liée au traitement n'était présente à aucune dose d'ozanimod (jusqu'à 19 fois la RHED). Cependant, l'exposition aux métabolites à la dose la plus élevée testée CC112273 était de 62% de l'exposition humaine après la dose clinique maximale de 0,92 mg d'ozanimod et l'exposition au CC1084037 était de 18% de l'exposition humaine.
Dans l'étude de 6 mois sur la souris Tg.rasH2, une augmentation statistiquement significative des hémangiosarcomes a été observée à partir de la dose la plus faible. On suppose que les hémangiosarcomes chez les souris traitées avec des agonistes S1P1 sont spécifiques à l'espèce et ne peuvent pas être considérés comme une prévision des risques pour l'Homme. À la dose la plus faible, l'exposition à la quantité totale d'ozanimod était de 1'680 fois, CC112273 2,95 fois et CC1084037 1,4 fois l'exposition humaine à une dose clinique de 0,92 mg d'ozanimod.
Dans l'étude sur la souris Tg.rasH2, aucune tumeur liée au traitement n'a été présente à aucune dose.
Toxicité sur la reproduction
La fertilité a été examinée chez des rats mâles et femelles traités pendant deux semaines avant et pendant l'accouplement. Aucun effet sur la fertilité n'a été observé à la dose la plus élevée testée. Les expositions multiples (ASC0-24) étaient de 2'550 fois pour ozanimod, 14,7 fois pour CC112273 et 3,08 fois pour CC1084037.
Dans les études de toxicité sur la reproduction, une toxicité fœtale a été observée lors de l'embryogenèse chez le rat et le lapin. Les manifestations toxiques chez les fœtus étaient la mort fœtale embryonnaire, une ossification anormale et retardée, des anomalies viscérales et des malformations des gros vaisseaux sanguins. L'exposition à la NOAEL (ASC0-24) pour ozanimod chez le rat et le lapin était respectivement de 59,5 x et 2,24 x. Chez les deux espèces, les multiples d'exposition à la NOAEL pour les deux métabolites (CC112273 et CC1084037) étaient inférieurs à 1.
Le développement prénatal et postnatal chez le rat n'a pas été affecté par l'administration d'ozanimod à la dose la plus élevée testée (2 mg/kg/jour). Les multiples d'exposition à la NOAEL du rat (ASC0-24) étaient de 90,2 x pour ozanimod et inférieurs à 1 pour les deux métabolites (CC112273 et CC1084037).
Ozanimod et ses métabolites ont été mis en évidence dans le lait des rates.