Mises en garde et précautions

Diminution de la fréquence cardiaque
Initiation du traitement par Zeposia
Avant l'initiation du traitement par Zeposia, un ECG doit être réalisé chez tous les patients pour rechercher la présence d'affections cardiaques préexistantes. Chez les patients présentant certaines affections préexistantes, une surveillance lors de l'administration de la première dose est recommandée (voir ci-dessous).
L'initiation du traitement par Zeposia peut entraîner des diminutions transitoires de la fréquence cardiaque (FC) (voir la rubrique «Effets indésirables»); par conséquent, le schéma d'escalade de dose initial doit être suivi jusqu'à ce que la dose d'entretien (0,92 mg) soit atteinte le jour 8 (voir la rubrique «Posologie et utilisation»). La plus forte diminution moyenne de la FC par rapport à la valeur initiale après la dose initiale de Zeposia 0,23 mg était de 1,2 battement par minute (BpM) (voir la rubrique «Effets indésirables»); elle commence à baisser à la 4ème heure, avec une diminution moyenne maximale observée à la 5ème heure du jour 1, et la FC retrouve pratiquement sa valeur initiale à la 6ème heure.
Aucune fréquence cardiaque n'a été constatée sous 40 battements par minute. Le début d'un traitement par Zeposia sans escalade de la dose peut entraîner une diminution plus importante de la fréquence cardiaque.
Surveillance après la première dose chez les patients présentant certaines affections cardiaques préexistantes
En raison du risque de diminution temporaire de la fréquence cardiaque au début du traitement par Zeposia, il est recommandé que les patients présentant une fréquence cardiaque au repos de <55 BpM, un bloc AV du 2e degré [type I de Mobitz] ou des antécédents d'infarctus du myocarde ou d'insuffisance cardiaque, fassent l'objet d'une surveillance des signes et symptômes de bradycardie symptomatique après la première dose pendant 6 heures (voir les rubriques «Contre-indications» et «Effets indésirables»).
Les patients doivent être surveillés en leur mesurant le pouls et la pression artérielle toutes les heures pendant cette période de 6 heures. La réalisation d'un ECG avant et après l'expiration de cette période de 6 heures est recommandée.
Une surveillance supplémentaire est recommandée chez les patients chez qui les caractéristiques suivantes ont été observées 6 heures après l'administration de la dose:
·la fréquence cardiaque est inférieure à 45 BpM;
·la fréquence cardiaque est au plus bas après l'administration de la dose, ce qui indique que la diminution maximale de la FC ne s'est peut-être pas encore produite;
·des signes d'un bloc AV du 2e degré nouvellement développé ou d'un bloc AV de degré supérieur sur l'ECG 6 heures après l'administration;
·un intervalle QTc ≥500 ms.
Un traitement approprié doit dans ces cas être instauré et l'observation doit être poursuivie jusqu'à disparition des symptômes/anomalies. Si un traitement médical est nécessaire, la surveillance doit se poursuivre pendant la nuit et une période de surveillance de 6 heures doit être répétée après l'administration de la deuxième dose de Zeposia.
Zeposia n'a pas été étudié chez les patients qui ont eu un infarctus du myocarde (IDM), un angor instable, un accident vasculaire cérébral, un accident ischémique transitoire (AIT), une insuffisance cardiaque décompensée nécessitant une hospitalisation ou encore une insuffisance cardiaque de classe III/IV (voir la rubrique «Contre-indications»). Dans le cadre du programme de développement clinique de la RCH, aucun patient présentant des anomalies de conduction cardiaques spécifiques (prolongation de l'intervalle QT significative [>450 ms chez l'homme et >470 ms chez la femme]) et ayant des facteurs de risque de prolongation de l'intervalle QT ou de maladies cardiaques sans l'avis d'un cardiologue n'a été étudié.
Les patients suivants doivent demander conseil à un cardiologue avant de commencer un traitement par Zeposia pour déterminer s'il peut être suivi en toute sécurité et pour déterminer la stratégie de surveillance la plus appropriée:
·antécédents d'arrêt cardiaque, de maladie vasculaire cérébrale, d'hypertension non contrôlée, antécédents de syncope récurrente ou de bradycardie symptomatique;
·allongement de l'intervalle QT significatif préexistant (QTcF >450 ms chez l'homme et >470 ms chez la femme) ou autres risques de prolongation de l'intervalle QT et de traitement avec d'autres médicaments qui pourraient contribuer à une augmentation de la bradycardie;
·Zeposia n'a pas été étudié chez les patients recevant des antiarythmiques de classe Ia (p.ex. quinidine, disopyramide) ou de classe III (p.ex. amiodarone, sotalol), qui ont été associés à des cas de torsades de pointes chez les patients présentant une bradycardie.
Effets sur la pression artérielle
Dans des études cliniques contrôlées sur la SEP et la RCH, de l'hypertension a été rapportée plus fréquemment chez des patients traités par ozanimod que chez les patients traités par IFN β-1a i.m. (SEP) ou un placebo (RCH) (voir la rubrique «Effets indésirables»). Les cas d'hypertension ont été plus fréquents chez les patients atteints de SEP ou de RCH, recevant simultanément de l'ozanimod et des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS ou inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et noradrénaline (ISRN (voir la rubrique «Interactions», «Études in vitro»). La pression artérielle doit être contrôlée régulièrement pendant le traitement par ozanimod et un traitement antihypertenseur doit être instauré si nécessaire.
Lésion hépatique
Des lésions hépatiques cliniquement significatives, y compris une insuffisance hépatique aiguë nécessitant une transplantation hépatique, sont survenues chez des patients traités par Zeposia après sa mise sur le marché. Des signes d'atteinte hépatique, y compris des taux sériques élevés d'enzymes hépatiques et des taux élevés de bilirubine totale, ont été décrits quelques jours seulement après la première dose, mais sont encore possibles après plus d'un an. (voir la rubrique «Effets indésirables»).
Avant de commencer le traitement par Zeposia, des tests de la fonction hépatique (valeurs de la transaminase et de la bilirubine) doivent être effectués, à moins que des résultats actuels (c'est-à-dire des 6 derniers mois) ne soient disponibles.
En l'absence de symptômes cliniques, les transaminases hépatiques et les bilirubines doivent être surveillées aux mois 1, 3, 6, 9 et 12 pendant le traitement et périodiquement par la suite.
Les contrôles doivent être plus rigoureux si les paramètres hépatiques devaient augmenter à plus de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Si l'augmentation des transaminases hépatiques supérieure à 5 fois la LSN est confirmée, Zeposia doit être interrompu et ne doit être repris qu'après la normalisation des taux de transaminases (y compris lorsqu'une cause alternative de l'augmentation a été identifiée).
Les patients qui développent des symptômes évocateurs d'une dysfonction hépatique, tels que nausées inexpliquées, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, anorexie ou jaunisse et/ou urine foncée, doivent faire vérifier leur taux d'enzymes hépatiques et cesser de prendre Zeposia si des lésions hépatiques importantes devaient être confirmées.
Les patients atteints d'une maladie hépatique préexistante peuvent présenter un risque accru de développer une hausse des enzymes hépatiques lors de la prise de Zeposia. L'utilisation de Zeposia par ces patients doit par conséquent être effectuée avec prudence.
Zeposia n'a pas été étudié chez les patients présentant une atteinte hépatique sévère préexistante (Child-Pugh Classe C) et chez les patients atteints de RCH avec une augmentation des transaminases de plus de 2 fois et/ou de la bilirubine directe de plus de 1,5 fois la LSN. L'ozanimod ne doit donc pas être utilisé chez les patients présentant des troubles graves de la fonction hépatique (voir la rubrique «Contre-indications»).
Effet immunosuppresseur
Zeposia a un effet immunosuppresseur prédisposant les patients à un risque d'infection, y compris des infections opportunistes, et peut augmenter le risque de développer des tumeurs malignes. Les médecins doivent surveiller attentivement les patients pendant le traitement par ozanimod et jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement, en particulier les patients atteints de maladies concomitantes ou de facteurs connus, tels qu'un traitement immunosuppresseur antérieur (voir les rubriques «Infections», «Traitement antérieur et concomitant avec traitements antinéoplastiques, immunosuppresseurs non corticostéroïdes ou immunomodulateurs» et «Interactions»). Si ce risque est suspecté, le médecin doit envisager l'arrêt du traitement au cas par cas. À ce jour, il n'existe pas de données suffisantes concernant l'influence de l'ozanimod sur le risque accru de cancer colorectal (CCR) en cas de RCH.
Infections
Risque d'infection
Zeposia conduit à une diminution du nombre de lymphocytes dans le sang périphérique à une moyenne d'environ 45% des valeurs initiales du fait d'une rétention réversible des lymphocytes dans les tissus lymphatiques. Zeposia peut ainsi augmenter la sensibilité aux infections. Zeposia augmente le risque d'infections virales des voies respiratoires, d'infections des voies urinaires et d'infections par le virus de l'herpès (voir la rubrique «Effets indésirables»).
Les résultats d'un hémogramme complet récent (c.-à-d. effectués au cours des 6 derniers mois ou après l'arrêt du traitement précédent pour la SEP ou la RCH), y compris le nombre de lymphocytes, doivent être obtenus avant le début du traitement par Zeposia.
Des contrôles réguliers par hémogramme complet sont également recommandés pendant le traitement. S'il est confirmé que le nombre total de lymphocytes est de <0,2 x 109/l, le traitement par Zeposia doit être interrompu jusqu'à ce qu'une valeur de >0,5 x 109/l soit atteinte, puis la reprise de Zeposia peut être envisagée.
Le début du traitement par Zeposia doit être reporté chez les patients présentant une infection active jusqu'à la guérison de l'infection.
Il faut envisager de suspendre l'administration de Zeposia en cas d'une infection sévère.
Le délai médian de récupération du nombre de lymphocytes dans le sang périphérique à la normale était d'environ 30 jours après l'arrêt de Zeposia 0,92 mg. Environ 80% à 90% des patients se sont rétablis dans les 3 mois (voir la rubrique «Propriétés/Effets»).
L'élimination de Zeposia pouvant prendre jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement, la surveillance des infections doit être poursuivie pendant cette période.
Les patients recevant Zeposia doivent recevoir des instructions sur le signalement des symptômes d'infection à leur médecin. Un diagnostic et des stratégies thérapeutiques efficaces doivent par conséquent être mis en place chez les patients présentant des symptômes d'infection durant le traitement.
En cas de suspicion de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ou d'infections opportunistes sévères, le traitement par Zeposia doit être suspendu jusqu'à ce que ces maladies puissent être exclues.
Des cas d'infection par le virus de l'herpès ont été signalés au cours du programme de développement de Zeposia (voir la rubrique «Effets indésirables»). Au cours de ce programme de développement, les patients sans antécédents de varicelle confirmés par le médecin et sans preuve d'une vaccination complète contre le virus varicelle-zona (VZV) ont été testés et vaccinés pour les anticorps contre le VZV avant de commencer Zeposia (voir la rubrique «Vaccinations»).
Traitement antérieur et concomitant avec traitements antinéoplastiques, immunosuppresseurs non corticostéroïdes ou immunomodulateurs
Dans les études cliniques menées sur la SEP et la RCH, les patients traités par Zeposia ne devaient pas recevoir de façon concomitante de médicaments antinéoplastiques, immunosuppresseurs (à l'exception des corticostéroïdes) ou immunomodulateurs. L'utilisation simultanée de Zeposia avec une telle thérapie augmenterait probablement le risque d'immunosuppression et devrait être évitée. Dans des études cliniques sur la RCH, l'utilisation simultanée de corticostéroïdes était permise et ne semblait pas influencer la sécurité ou l'efficacité de l'ozanimod.
Lors du passage de médicaments immunosuppresseurs à Zeposia, la durée d'action et les mécanismes d'action de ces traitements doivent être pris en compte afin d'éviter des effets immunosuppresseurs additionnels involontaires (voir les rubriques «Propriétés/Effets, Efficacité clinique» et «Interactions»).
Les patients qui avaient récemment reçu de l'alemtuzumab ou d'autres immunosuppresseurs réduisant le nombre de lymphocytes ou inhibant leur transport ont été exclus des études cliniques contrôlées avec Zeposia (voir également la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Le traitement par Zeposia peut être initié immédiatement après l'arrêt des interférons ou de l'acétate de glatiramère.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
La LEMP est une infection virale opportuniste du cerveau mettant en jeu le pronostic vital causée par le virus de John Cunningham (JCV), qui survient généralement chez les patients immunodéprimés et qui peut entraîner la mort ou une invalidité grave.
Une LEMP en raison d'une infection au JCV a été observée chez des patients traités par des modulateurs des récepteurs S1P dont Zeposia et d'autres traitements de la SEP et de la RCH.
Les facteurs de risque connus pour une LEMP en raison d'une infection au JCV sont par exemple un traitement immunosuppresseur à long terme, un traitement multiple avec des immunosuppresseurs ou un système immunitaire fortement affaibli. Ces facteurs de risque ne doivent pas forcément exister pour contracter une LEMP.
Les symptômes typiques associés à la LEMP sont multiples, se développent sur plusieurs jours ou semaines, et comprennent une faiblesse progressive d'un côté du corps ou une lourdeur des membres, des troubles visuels, ainsi que notamment des déficits cognitifs/neuropsychologiques comme des troubles de la pensée, de la mémoire et d'orientation qui conduisent à la confusion et à des changements de personnalité. Chez les patients atteints d'une sclérose en plaques connue et de symptômes neurologiques nouvellement développés qui ne s'améliorent pas dans un délai prévisible sous l'effet d'un traitement approprié, un diagnostic différentiel doit être établi rapidement en raison d'une éventuelle LEMP.
Les médecins doivent par conséquent rechercher les symptômes cliniques ou les résultats d'IRM pouvant indiquer une LEMP. Des résultats d'IRM correspondants peuvent déjà être disponibles avant l'apparition des signes ou symptômes cliniques. En cas de suspicion de LEMP, le traitement par Zeposia doit être suspendu jusqu'à ce que la LEMP soit exclue.
Le traitement par Zeposia doit être interrompu définitivement en cas de LEMP confirmée. Les patients doivent être informés avant le début d'un traitement par Zeposia du risque de LEMP.
Un syndrome inflammatoire de reconstitution immune (angl.: Immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS) a été signalé chez des patients atteints de SEP traités par un modulateur des récepteurs S1P ayant arrêté le traitement après la survenue d'une LEMP. L'IRIS se manifeste par une altération éventuellement rapide de l'état clinique du patient, peut entraîner des complications neurologiques graves ou le décès et s'accompagne souvent de modifications caractéristiques à l'IRM. Chez ces patients atteints de LEMP, l'IRIS est généralement survenu quelques mois après l'arrêt du modulateur des récepteurs S1P. Il convient de surveiller le patient sur l'apparition d'un IRIS et de traiter l'inflammation associée de manière appropriée.
Vaccinations
Il existe un nombre limité de données cliniques sur l'efficacité et l'innocuité des vaccinations chez les patients prenant Zeposia. La vaccination avec des vaccins vivants atténués doit être évitée pendant le traitement par Zeposia et pendant les 3 mois suivants, car ils peuvent être moins efficaces et augmenter le risque d'infection.
Si des vaccins vivants atténués sont nécessaires, la vaccination doit être administrée au moins 1 mois avant le début du traitement par Zeposia.
Il est recommandé, chez les patients sans immunité documentée contre le virus de la varicelle-zona (VZV), de se faire vacciner contre le VZV au moins 1 mois avant de commencer le traitement par Zeposia.
La réponse vaccinale au vaccin SARS-CoV-2 a été étudiée chez 288 patients atteints de sclérose en plaques, âgés de 18 à 55 ans, traités par 0,92mg d'ozanimod dans le cadre d'une étude de prolongation ouverte (DAYBREAK) (exposition totale à l'ozanimod: 1372 à 3066 jours) et pour lesquels des données sérologiques étaient disponibles. Dans cette étude, 90% (98/109) des patients sans évidence sérologique d'une exposition antérieure au SARS-CoV-2 ont présenté une séroconversion (définie par un titre d'anticorps Spike Receptor Domain (RBD) ≥0,8 U/ml) après vaccination complète. Dans ce contexte, la séroconversion était détectable chez 100% (80/80) des patients ayant reçu un vaccin à ARNm et chez 62% (18/29) des patients ayant reçu un vaccin non ARNm. Au total, 10% (15/148) de tous les patients entièrement vaccinés ont contracté le COVID-19 dans cette étude. Aucun de ces cas de COVID-19 n'a présenté d'évolution grave.
Affections malignes cutanées
Des carcinomes basocellulaires (CBC) et d'autres néoplasies cutanées telles que le mélanome malin, le carcinome épidermoïde, le sarcome de Kaposi et le carcinome à cellules de Merkel ont été signalés chez des patients traités par S1PRM. Chez tous les patients, en particulier ceux présentant un risque accru de néoplasies cutanées malignes, mais aussi chez ceux qui n'en présentent aucun, des examens dermatologiques doivent être effectués avant le début d'un traitement par Zeposia. Les lésions cutanées suspectes doivent être immédiatement examinées.
La moitié des néoplasies rapportées dans les études contrôlées de phase 3 de la SEP et les études contrôlées et incontrôlées sur la RCH avec ozanimod concernaient des néoplasies cutanées sans mélanome (voir la rubrique «Effets indésirables»).
Du fait du risque potentiel de modifications cutanées malignes, les patients traités par ozanimod doivent éviter une exposition non protégée à la lumière du soleil. Ces patients ne doivent pas être soumis à une photothérapie concomitante à rayonnement UV-B ou à une luminothérapie PUVA.
Œdème maculaire
Un œdème maculaire a été observé avec Zeposia chez des patients présentant des facteurs de risque ou des maladies concomitantes préexistants (voir la rubrique « Effets indésirables»).
Avant le début du traitement, et à chaque fois qu'un patient signale un changement de vision pendant le traitement par Zeposia, il est recommandé de faire examiner le fond de l'œil, y compris la macula, par un ophtalmologue.
Les patients ayant des antécédents d’uvéite, de diabète mellitus ou de maladies rétiniennes sous-jacentes/concomitantes courent un risque accru de développer un œdème maculaire (voir la rubrique « Effets indésirables»). Au cours du traitement par Zeposia, il est recommandé de procéder à des examens ophtalmologiques régulièrement chez les patients à risque accru.
Si un œdème maculaire est confirmé, le traitement par Zeposia doit être arrêté.
La décision de reprendre ou non le traitement par Zeposia après la disparition des symptômes doit être effectuée en tenant compte de l'avantage potentiel et des risques pour chaque patient. Zeposia n'a pas été étudié chez les patients ayant des antécédents d'œdème maculaire connus.
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)
Le SEPR est un syndrome caractérisé par l'apparition soudaine de maux de tête sévères, de confusion, de déficits cognitifs, de troubles du comportement, de symptômes neurologiques qui indiquent un dysfonctionnement cortical, de convulsions et de troubles/perte de la vue. Les symptômes d'un SEPR sont normalement réversibles, mais peuvent entraîner un accident vasculaire cérébral ischémique ou une hémorragie cérébrale.
Un cas de SEPR chez un patient atteint de SEP dans le cadre d'un syndrome aigu de Guillain Barré a été rapporté dans des études cliniques contrôlées sur la SEP avec Zeposia.
Si l'un des symptômes mentionnés ci-dessus venait à survenir au cours du traitement par Zeposia, un examen neurologique et clinique complet doit rapidement être effectué et, le cas échéant, une imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale.
Un diagnostic et un traitement retardés peuvent entraîner des dommages chroniques consécutifs. Le traitement par Zeposia doit être interrompu en cas de suspicion de SEPR.
Système respiratoire
L'ozanimod doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des maladies graves des voies aériennes supérieures (fibrose pulmonaire et bronchopneumopathie chronique obstructive). Avant le début et au cours du traitement, la fonction pulmonaire doit être examinée régulièrement au moyen de méthodes appropriées (p. ex: spirométrie) chez les patients présentant des maladies graves des voies aériennes supérieures.
Retour de l'activité de la SEP (rechute) après interruption de Zeposia
Après l'interruption d'un autre modulateur des récepteurs S1P pour la SEP, une sévère aggravation de la SEP, y compris le retour de l'activité de la maladie (rebound), a été signalée dans de rares cas. La possibilité d'une aggravation sévère de la maladie après l'interruption de Zeposia doit être envisagée. Les patients doivent être surveillés afin que les signes évocateurs d'une possible exacerbation sévère ou de retour d'une activité élevée de la maladie après l'arrêt de Zeposia puissent être détectés. Un traitement adapté doit être instauré si nécessaire.
Les patients atteints de LEMP doivent être observés après l'arrêt de Zeposia afin de détecter l'apparition d'un syndrome inflammatoire de reconstitution immune (LEMP-IRIS) (voir la mise en garde «Leucoencéphalopathie multifocale progressive»).
Femmes en âge de procréer
Du fait du risque pour le fœtus, l'ozanimod est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace. Avant l'initiation du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées de ce risque pour le fœtus et doivent présenter un test de grossesse négatif et doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par l'ozanimod et pendant trois mois après l'arrêt du traitement (voir les rubriques «Grossesse/Allaitement» et «Contre-indication»)
Comédications
L'administration concomitante d'ozanimod avec des inhibiteurs de la MAO et des inducteurs du CYP2C8 (par ex. rifampicine) est déconseillée (voir la rubrique «Interactions»).
Autres mises en garde
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par gélule, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».