Effets indésirables

Les effets indésirables du médicament ont été déterminés sur la base des données du programme de développement clinique de Zeposia. La fréquence des effets indésirables du médicament est la même que celle rapportée pour Zeposia des études cliniques contrôlées sur la SEP et la RCH:
Dans les études sur la SEP, 1'774 patients ont reçu Zeposia et l'exposition totale était de 2'641 personnes-années. Les effets indésirables mentionnés sont basés sur les informations de sécurité de 882 patients traités par 0,92 mg de Zeposia et 885 patients traités par IFN-β-1a.
Dans des études contrôlées et non contrôlées sur la RCH, 1'158 patients ont reçu Zeposia avec une exposition totale de 1'842 personnes-années. Les effets indésirables mentionnés se basent sur les informations de sécurité de 1'158 patients qui ont été traités par Zeposia 0,92 mg et 508 patients qui ont reçu un placebo; la durée moyenne de l'exposition s'élevait à 19 mois pour l'ozanimod et à 5,8 mois pour le placebo.
Les effets indésirables les plus courants au cours des études contrôlées sur la SEP étaient la rhinopharyngite (11%), l'augmentation des valeurs d'alanine aminotransférase (5%) et l'augmentation des valeurs de gamma-glutamyl-transférase (5%).
Les effets indésirables les plus fréquents au cours des études contrôlées et non contrôlées sur la RCH (n=1'158) étaient la lymphopénie (8,9%), la rhinopharyngite (7,4%), l'anémie (7,3%), l'augmentation de l'ALAT (6,2%), la faible numération lymphocytaire (6,1%), les céphalées (6%), l'arthralgie (5,4%) et les infections des voies aériennes supérieures (5,1%). Les effets indésirables les plus fréquents qui ont conduit à l'interruption du médicament lors des études cliniques sur la SEP étaient en lien avec une élévation du taux d'enzymes hépatiques (1,1%).
Les effets indésirables les plus fréquents qui ont entraîné l'interruption du médicament lors d'études contrôlées chez des patients atteints de RCH (n=1'158) étaient une aggravation de la RCH (0,8% pendant la phase d'induction, aucune dans la phase d'entretien) et une augmentation de l'ALAT/des enzymes hépatiques (0,4% dans la phase d'induction et dans la phase d'entretien). Le profil de sécurité complet était similaire chez les patients atteints de SEP et chez ceux atteints de RCH.
La fréquence la plus élevée des effets indésirables observés soit dans l'étude sur la SEP soit dans celle sur la RCH et les effets indésirables observés après la mise sur le marché, y compris les rapports de cas spontanés, sont indiqués ci-dessous selon le système d'organes et la fréquence pour tous les effets indésirables dans l'ordre du degré de gravité décroissant dans chaque groupe de fréquence.
Les fréquences des effets indésirables sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (<1/10, ≥1/100); occasionnels (<1/100, ≥1/1'000); rares (<1/1'000, ≥1/10'000); très rares (<1/10'000).
Infections et infestations
Très fréquent: rhinopharyngite.
Fréquents: pharyngite, infection virale des voies respiratoires, infection urinaire, zona, herpès simplex.
Rare: leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) *1
*1 une LEMP a été observée après un traitement de plusieurs années par Zeposia au cours de l'étude d'extension sur la SEP récurrente. Les données d'incidence sont basées sur des données de sécurité groupées provenant d'études sur la SEP et la RCH.
Affections hématologiques du système lymphatique
Très fréquent: lymphopénie*2.
*2 «Très fréquent» se base sur des données groupées avec la fréquence combinée de rapports concernant la «lymphopénie» et une «faible numération lymphocytaire», dont la plupart des cas étaient légers et n'ont pas nécessité d'ajustement posologique.
Affections du système immunitaire
Occasionnel: hypersensibilité (éruption cutanée et urticaire).
Affections du système nerveux
Fréquent: céphalées
Affections oculaires
Occasionnel: œdème maculaire*3.
*3 chez les patients ayant des facteurs préexistants
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: test de la fonction pulmonaire anormal*4.
*4 y compris diminution du test de la fonction pulmonaire, spirométrie anormale, diminution de la capacité vitale forcée, diminution de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone, diminution du volume expiratoire forcé
Affections cardiaques
Fréquent: bradycardie.
Affections vasculaires
Fréquent: hypertension, hypotension orthostatique.
Affections hépatobiliaires
Fréquent: augmentation de l'alanine-aminotransférase*5, augmentation de la gamma-glutamyltransférase*5, augmentation de la bilirubine*5.
Fréquence inconnue : Atteinte hépatique, insuffisance hépatique aiguë*6
*5 Fréquence sur la base d'évaluations en laboratoire à tous les degrés de gravité
*6 Insuffisance hépatique aiguë nécessitant une transplantation hépatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rare: carcinome basocellulaire, carcinome épidermoïde
Troubles généraux
Fréquent: œdème périphérique.
Description d'effets indésirables sélectionnés
Élévations des enzymes hépatiques
Dans les études cliniques sur la SEP, les taux d'ALAT ont augmenté jusqu'à 5 fois la LSN chez 1,6% des patients traités sous Zeposia 0,92 mg et chez 1,3% des patients sous IFN β-1a i.m. Des augmentations de 3 fois la LSN ont été observées chez 5,5% des patients traités par Zeposia et chez 3,1% des patients traités par IFN β-1a i.m. La durée médiane pour tripler la LSN était de 6 mois. La majorité (79%) a poursuivi le traitement par Zeposia, avec des valeurs chutant à moins de 3 fois la LSN en 2 à 4 semaines. Zeposia a été interrompu avec une augmentation confirmée de 5 fois la LSN. Globalement, le taux d'abandon dû à l'augmentation des enzymes hépatiques était de 1,1% chez les patients atteints de SEP sous Zeposia 0,92 mg et de 0,8% chez les patients sous IFN β-1a i.m. Cependant, dans les études cliniques contrôlées avec comparateur actif sur la SEP, aucun cas de lésions hépatiques sévères liées au médicament en lien avec Zeposia n'a été rapporté.
Pendant la phase d'induction de 10 semaines des études cliniques sur la RCH, 0,9% des patients traités avec l'ozanimod 0,92 mg et 0,5% des patients sous placebo ont présenté une augmentation des taux d'ALAT de 5 fois la LSN ou plus. Au cours de la phase d'entretien (42 semaines, c'est-à-dire l'exposition totale à l'ozanimod sur 52 semaines), de telles augmentations ont été observées chez respectivement 0,9% et aucun des patients. Au cours de la phase d'induction, des augmentations du taux d'ALAT de 3 fois la LSN ou plus ont été observées chez 2,6% des patients atteints de RCH qui étaient traités par 0,92 mg d'ozanimod et chez 0,5% des patients qui ont reçu le placebo. Au cours de la phase d'entretien, de telles augmentations ont été observées chez respectivement 2,3% des patients et aucun des patients. Dans les études cliniques contrôlées et non contrôlées sur la RCH (n=1'158), respectivement 6,0% et 1,7% des patients atteints de RCH traités avec de l'ozanimod 0,92 mg ont présenté une augmentation des taux d'ALAT respectivement de 3 fois et 5 fois la LSN ou plus.
Dans les études cliniques contrôlées sur la RCH, le taux d'interruption du traitement en raison d'une élévation du taux d'enzymes hépatiques s'élevait au total à 0,4% des patients traités par 0,92 mg d'ozanimod; aucun des patients qui ont reçu un placebo n'a interrompu le traitement en raison d'une élévation du taux d'enzymes hépatiques.
La majorité (96%) des patients présentant une ALT de plus de 3 fois la LSN a continué le traitement avec l'ozanimod, les valeurs revenant en dessous de 3 fois la LSN en 2 à 4 semaines environ.
Un cas de lésion hépatique grave a été rapporté après la commercialisation (voir « Mises en garde et précautions - Lésions hépatiques»).
Bradycardie
Après la dose initiale de Zeposia 0,23 mg, la plus grande diminution moyenne de la FC en position assise/couchée par rapport à la valeur initiale a été observée après 5 heures le jour 1 (diminution de 1,2 BpM dans les études cliniques sur la SEP et 0,7 BpM dans les études cliniques sur la RCH), revenant presque à la valeur initiale après 6 heures. Il n'y a eu aucune diminution cliniquement pertinente de la FC en cas d'augmentation continue de la dose.
Dans les études cliniques avec comparateur actif sur la SEP, une bradycardie a été rapportée chez 0,5% des patients sous Zeposia contre 0% des patients sous IFN β-1a le premier jour du traitement. L'incidence de la bradycardie était de 0,8% avec Zeposia contre 0,7% avec IFN β-1a après le jour 1. Les patients ayant subi une bradycardie étaient, de façon générale, asymptomatiques. Des fréquences cardiaques inférieures à 40 battements par minute n'ont pas été observées. Dans les études cliniques sur la SEP, un bloc auriculo-ventriculaire de 1er degré a été rapporté chez 0,6% (5/882) des patients traités par Zeposia contre 0,2% (2/885) des patients traités par IFN β-1a i.m. Parmi les cas signalés avec Zeposia, 0,2% ont été signalés le jour 1 et 0,3% après le jour 1. Aucun cas de bloc AV du deuxième ou du troisième degré n'a été signalé chez les patients sous Zeposia dans les études cliniques avec comparateur actif sur la SEP avec schéma d'escalade de dose.
Dans des études cliniques contrôlées sur la RCH, des cas de bradycardie ont été rapportés pendant la phase d'induction le jour du début du traitement (jour 1) chez 0,2% des patients traités avec l'ozanimod et chez aucun des patients traités avec le placebo. Après le jour 1, des cas de bradycardie ont été rapportés chez 0,2% des patients traités avec l'ozanimod. Pendant la phase d'entretien, aucun cas de bradycardie n'a été rapporté.
Hypertension artérielle
Dans les études cliniques contrôlées avec comparateur actif sur la SEP, les patients traités par Zeposia ont eu une augmentation moyenne de la pression artérielle systolique d'environ 1 à 2 mmHg par rapport à l'IFN β-1a, sans effet sur la pression artérielle diastolique. L'augmentation de la pression artérielle systolique a été remarquée pour la première fois environ 3 mois après le début du traitement et est restée stable tout au long du traitement. Des événements liés à l'hypertension (hypertension, hypertension essentielle et augmentation de la pression artérielle) ont été rapportés comme effets indésirables chez 4,5% des patients traités par Zeposia 0,92 mg et chez 2,3% des patients traités par IFN β 1a.
L'augmentation moyenne de la pression artérielle systolique (PAS) et de la pression artérielle diastolique (PAD) chez les patients atteints de RCH traités avec l'ozanimod est semblable à celle des patients atteints de SEP. Dans des études cliniques sur la RCH, l'augmentation moyenne de la PAS par rapport à la valeur initiale s'élevait à 3,7 mmHg chez les patients traités avec l'ozanimod et 2,3 mmHg chez les patients traités avec le placebo au cours de la phase d'induction de 10 semaines. Au cours de la phase d'entretien (42 semaines, c'est-à-dire l'exposition totale à l'ozanimod sur 52 semaines), l'augmentation moyenne de la PAS par rapport à la valeur initiale s'élevait à 5,1 mmHg chez les patients traités avec l'ozanimod et 1,5 mmHg chez les patients traités avec le placebo. Aucun effet n'a été constaté sur la PAD. Au cours de la phase d'induction, des cas d'hypertension ont été rapportés comme effet indésirable chez 1,2% des patients traités avec 0,92 mg d'ozanimod et chez aucun des patients traités par placebo. Au cours de la phase d'entretien, une hypertension a été rapportée chez respectivement 2,2% et 2,2% des patients. Des cas de crise d'hypertension ont été rapportés chez deux patients qui ont reçu l'ozanimod et chez un patient sous placebo.
Dans des études cliniques contrôlées et non contrôlées groupées sur la RCH (n=1'158), la variation moyenne de la pression artérielle systolique en position assise était de +5,1 mmHg après 12 mois de traitement par l'ozanimod, tandis que la variation moyenne de la pression artérielle diastolique en position assise était de +2,2 mmHg. Dans des études cliniques contrôlées et non contrôlées chez des patients atteints de RCH (n=1'158), une hypertension a été constatée chez 3,9% des patients traités avec de l'ozanimod 0,92 mg et chez 1,0% des patients traités par placebo. Dans ce groupe de sécurité, 0,2% des patients ont subi une crise d'hypertension, qu'ils aient reçu de l'ozanimod ou le placebo.
Diminution du taux de lymphocytes
Dans des études cliniques contrôlées avec comparateur actif sur la SEP, 3,3% des patients avaient un nombre de lymphocytes inférieur à 0,2 x 109/L, ces valeurs étant généralement revenues à plus de 0,2 x 109/L avec la poursuite du traitement par Zeposia. Dans des études contrôlées et non contrôlées sur la RCH (n=1'158), 4,6% des patients ont présenté une numération lymphocytaire inférieure à 0,2 x 109/L, ces valeurs étant généralement revenues à plus de 0,2 x 109/L avec la poursuite du traitement par Zeposia.
Le délai médian de récupération du nombre de lymphocytes dans le sang périphérique à la normale était d'environ 30 jours après l'arrêt de Zeposia 0,92 mg, et environ 80% à 90% des patients se sont rétablis dans les 3 mois.
Infections
Dans les études cliniques sur la SEP, le taux global d'infection sous Zeposia 0,92 mg (35%) était similaire à celui sous IFN β-1a. Le taux global d'infections sévères dans les études cliniques sur la SEP était similaire entre Zeposia (1%) et IFN β-1a i.m. (0,8%).
Dans des études cliniques contrôlées sur la RCH, le taux global d'infections et le taux d'infections sévères pendant la phase d'induction chez les patients traités par l'ozanimod étaient similaires à ceux des patients ayant reçu un placebo (respectivement 9,9% contre 10,7% et 0,8% contre 0,4%,). Au cours de la phase d'entretien, le taux global d'infections chez les patients traités par l'ozanimod était plus élevé que chez les patients sous placebo (23% contre 12%) et le taux d'infections sévères était similaire (0,9% contre 1,8%). Au cours de la phase d'induction, le taux de rhinopharyngite était de 3,0% dans le groupe traité par l'ozanimod et de 1,1% dans le groupe placebo. Au cours de la phase d'entretien, le taux de rhinopharyngite était de 3,0% dans le groupe traité par l'ozanimod et de 1,8% dans le groupe placebo.
Dans des études contrôlées et non contrôlées sur la RCH (n=1'158), 29,1% des patients traités par l'ozanimod ont présenté des infections ou des maladies infectieuses, contre 14,0% de ceux traités par placebo. Dans ce groupe de sécurité, 7,4% des patients traités par l'ozanimod présentaient une rhinopharyngite, contre 2,0% des patients traités par placebo.
Zeposia a augmenté le risque d'infections des voies aériennes supérieures, d'infections des voies urinaires et d'infections par le virus de l'herpès chez les patients atteints de SEP ou de RCH.
Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés chez des patients traités par Zeposia (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Infections par l'herpès
Dans les études cliniques contrôlées avec comparateur actif sur la SEP, un zona a été rapporté comme effet indésirable chez 0,6% des patients sous Zeposia 0,92 mg et 0,2% des patients sous IFN β-1a.
Dans des études contrôlées et non contrôlées sur la RCH (n=1'158), des cas de zona ont été rapportés chez 2,2% des patients ayant reçu de l'ozanimod 0,92 mg et chez 0,4% des patients ayant reçu un placebo. Aucune des infections n'était sévère ou disséminée. Dans ce groupe de sécurité, 4,6% des patients atteints de RCH traités par l'ozanimod de plus de 55 ans ont développé un zona, contre 0% dans un groupe de contrôle du même âge et 1,8% des patients atteints de RCH traités par l'ozanimod de moins de 55 ans (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Système respiratoire
Des diminutions dose-dépendantes mineures du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) et de la capacité vitale forcée (CVF) ont été observées au cours du traitement par l'ozanimod. Dans les études cliniques menées sur la SEP, les variations médianes du VEMS (CVF) dans le groupe ozanimod 0,92 mg aux 3ème et 12ème mois suivant l'initiation du traitement par rapport aux valeurs initiales étaient respectivement de 0,07 l et 0,1 l (0,05 l et 0,065 l), des variations plus faibles par rapport aux valeurs initiales étant observées dans le groupe IFN β 1a IM (VEMS: 0,01 l et 0,04 l, CVF: 0,00 l et 0,02 l).
À l'instar des études cliniques sur la SEP, une légère réduction de la fonction pulmonaire (VEMS et CVF) a été observée dans le groupe ozanimod en comparaison avec le groupe placebo lors des études cliniques sur la RCH, pendant la phase d'induction. Cependant, lors d'un traitement à long terme par l'ozanimod en phase d'entretien, ces légères modifications de la fonction pulmonaire n'ont pas continué à augmenter et ont été réversibles chez les patients re-randomisés dans le groupe placebo (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Les patients présentant une maladie pulmonaire grave (fibrose pulmonaire, bronchopneumopathie chronique obstructive) étaient exclus de l'étude.
Affections malignes cutanées
Chez les patients traités par l'ozanimod au cours d'études cliniques contrôlées sur la SEP, des carcinomes basocellulaires sont le plus fréquemment survenus avec des taux d'incidence similaires dans les groupes combinés ozanimod (0,2%, 3 patients) et IFN β-1a (0,1%, 1 patient). Dans des études contrôlées et non contrôlées sur la RCH (n=1'158), 0,4% des patients traités par l'ozanimod ont présenté des carcinomes basocellulaires et moins de 0,1% des patients des carcinomes épidermoïdes. Aucun cas n'a été rapporté chez des patients ayant reçu un placebo.
Hypersensibilité
Une hypersensibilité, y compris une éruption cutanée et une urticaire, a été rapportée dans des études cliniques contrôlées avec comparateur actif sur la SEP sous Zeposia avec la fréquence «occasionnelle». Au cours des études cliniques sur la RCH, aucun cas d'hypersensibilité n'a été rapporté.
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer tout effet indésirable nouveau ou grave suspecté via le portail en ligne ElVis (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.