Composition

Principes actifs
Un comprimé contient 100 mg de doravirine.
Excipients
Un comprimé contient les excipients suivants: silice colloïdale anhydre (E551), croscarmellose sodique (E468), succinate d'acétate d'hypromellose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium (E470b) et cellulose microcristalline (E460). Les comprimés sont enrobés d'une pellicule contenant les excipients suivants: hypromellose (E464), lactose monohydraté, dioxyde de titane (E171), triacétine (E1518) et cire de carnauba (E903).

Indications/Possibilités d’emploi

Pifeltro est indiqué, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement de l'infection par le virus d'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez des adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus pesant au moins 35 kg, naïfs de tout traitement, ou pour le remplacement du traitement antirétroviral actuel chez des patients:
·chez lesquels on n'a détecté à aucun moment des mutations du VIH-1 connues pour être associées à une résistance à la doravirine, et
·qui n'ont présenté aucun échec thérapeutique virologique par le passé, et
·qui sont virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml) depuis au moins 6 mois par un traitement antirétroviral stable.

Posologie/Mode d’emploi

La thérapie doit être instaurée et surveillée par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH.
Adultes
Pifeltro doit être administré en association à d'autres médicaments antirétroviraux. La posologie recommandée de Pifeltro chez l'adulte est d'un comprimé de 100 mg à prendre par voie orale une fois par jour avec ou sans nourriture.
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
Pour les ajustements posologiques en cas de prise concomitante d'autres médicaments, voir la rubrique «Interactions».
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucune adaptation de la posologie de Pifeltro n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe Child-Pugh A) ou modérée (classe Child-Pugh B). Pifeltro n'a pas été étudié chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C) (voir «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune adaptation de la posologie de Pifeltro n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Pifeltro a été insuffisamment étudié chez les patients souffrant d'insuffisance rénale terminale et n'a pas fait l'objet d'études chez les patients sous dialyse (voir «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
On ne dispose que de données limitées concernant l'utilisation de la doravirine chez les patients âgés de 65 ans et plus. Il n'existe pas de données indiquant que les patients âgés nécessitent une posologie différente des patients adultes plus jeunes (voir «Pharmacocinétique»). Aucune adaptation de la posologie de Pifeltro n'est nécessaire chez les patients âgés.
Enfants et adolescents
La posologie recommandée de Pifeltro chez l'adolescent âgé de 12 ans et plus pesant au moins 35 kg est d'un comprimé de 100 mg à prendre par voie orale une fois par jour avec ou sans nourriture (voir «Effets indésirables», «Pharmacocinétique» et «Propriétés/Effets», Efficacité clinique). La sécurité et l'efficacité de Pifeltro n'ont pas été examinées chez les patients de moins de 12 ans ou pesant moins de 35 kg (voir «Pharmacocinétique»).
Prise retardée
Si un patient a oublié de prendre une dose de Pifeltro, il devrait la prendre dès que possible, sauf si l'heure de la prise suivante est imminente. Le patient ne doit pas prendre 2 doses en même temps mais doit prendre la dose suivante selon son horaire habituel.

Contre-indications

Pifeltro ne doit pas être co-administré avec des médicaments qui sont des inducteurs enzymatiques puissants du cytochrome P450 (CYP)3A, car l'on peut s'attendre alors à des baisses importantes des concentrations plasmatiques de doravirine, et donc à une diminution de l'efficacité de Pifeltro (voir «Interactions»). En font partie entre autres les médicaments suivants:
·carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne
·rifampicine, rifapentine
·millepertuis (Hypericum perforatum)
·mitotane
·enzalutamide
·lumacaftor
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients de Pifeltro.

Mises en garde et précautions

Les résultats des études observationnelles ont démontré qu'il n'existe aucun risque de transmission sexuelle du VIH, lorsqu'une suppression virologique a été atteinte et maintenue. Toutefois, le risque de transmission sexuelle du VIH ne peut être exclu si le TAR prescrit n'est pas pris régulièrement et/ou si la suppression virologique n'est pas atteinte et maintenue.
Réactions cutanées sévères
Dans le cadre de l'expérience post-marketing, des réactions cutanées sévères, dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ)/la nécrolyse épidermique toxique (NET), ont été rapportées pour les traitements contenant de la doravirine (voir «Effets indésirables»). Pifeltro et les autres médicaments connus pour provoquer des réactions cutanées sévères doivent être arrêtés immédiatement en cas d'apparition d'éruption douloureuse avec atteinte des muqueuses ou d'éruption sévère et progressive. L'état clinique doit être étroitement surveillé et un traitement approprié doit être instauré.

Interactions

La prudence est de mise lors de la prescription de Pifeltro avec des médicaments susceptibles de réduire l'exposition à la doravirine, étant donné le risque de perte d'efficacité et de développement d'une résistance au traitement antirétroviral (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
Syndrome de restauration immunitaire
Des cas de syndrome de restauration immunitaire ont été rapportés chez des patients traités par une association d'antirétroviraux. Pendant la phase initiale du traitement antirétroviral combiné, les patients dont le système immunitaire répond au traitement peuvent développer une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles (p.ex. infection à Mycobacterium avium, infection à cytomégalovirus, pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PjP) ou tuberculose) qui peut nécessiter une évaluation complémentaire et un traitement.
Des cas de maladies auto-immunes (p.ex. maladie de Basedow, polymyosite, syndrome de Guillain-Barré et hépatite auto-immune) ont également été rapportés dans le cadre de la restauration immunitaire; le délai d'apparition est toutefois plus variable et peut atteindre plusieurs mois après le début du traitement.
Lactose
Pifeltro contient du lactose monohydraté.
Les patients présentant la forme héréditaire rare d'intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose devraient donc s'abstenir de prendre ce médicament.
Patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B ou C
Tous les patients porteurs du VIH-1 doivent être dépistés pour le virus de l'hépatite B avant de commencer une thérapie antirétrovirale.
Les patients atteints d'hépatite B ou C chronique qui reçoivent une thérapie antirétrovirale présentent un risque accru d'effets indésirables hépatiques graves et potentiellement fatals et doivent être surveillés en conséquence. En cas de signes d'aggravation de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt définitif de la thérapie doit être envisagé chez ces patients.
La sécurité et l'efficacité de Pifeltro n'ont pas été établies chez les patients co-infectés par le VIH-1 et le virus de l'hépatite B ou C.
Les recommandations thérapeutiques actuelles pour la prise en charge du VIH devraient être suivies pour un traitement optimal de l'infection par le VIH chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B.
Infections opportunistes
L'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications d'une infection par le VIH reste possible chez les patients sous Pifeltro ou toute autre thérapie antirétrovirale. Une surveillance clinique étroite continue par un médecin expérimenté dans le traitement des maladies associées à l'infection par le VIH reste par conséquent indispensable.
Ostéonécrose
Bien que l'on suppose une étiologie multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie par le VIH et/ou recevant un ART au long cours. Il est conseillé aux patients de consulter leur médecin s'ils éprouvent des problèmes articulaires, des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés à se mouvoir.
Interactions
Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de la doravirine
La doravirine est principalement métabolisée par le CYP3A et les médicaments inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A peuvent affecter la clairance de la doravirine.
Inducteurs du CYP3A
La co-administration de Pifeltro avec des médicaments inducteurs du CYP3A peut diminuer les concentrations plasmatiques de doravirine et réduire de ce fait son efficacité thérapeutique (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
La co-administration avec des médicaments qui sont des inducteurs puissants du CYP3A est contre-indiquée. Il est recommandé d'observer un délai minimum de 4 semaines avant d'administrer la doravirine suite à un traitement par des inducteurs puissants du CYP3A.
La co-administration de Pifeltro avec des médicaments qui sont des inducteurs modérés du CYP3A (p.ex. dabrafénib, lésinurad, bosentan, modafinil, éthyle de telotristat) devrait être évitée. Si la co-administration ne peut pas être évitée, la dose de doravirine devrait être augmentée à 100 mg deux fois par jour (avec un intervalle d'environ 12 heures entre les deux doses).
Inhibiteurs du CYP3A
La co-administration de Pifeltro avec des médicaments inhibiteurs du CYP3A peut augmenter les concentrations plasmatiques de doravirine. Aucune adaptation de la dose n'est cependant recommandée en cas de co-administration avec des inhibiteurs du CYP3A.
Effet de la doravirine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Il est improbable que la doravirine dosée à 100 mg une fois par jour ait un effet cliniquement pertinent sur les concentrations plasmatiques de médicaments métabolisés par les enzymes du CYP.
Substrats du CYP3A
La co-administration de doravirine et de midazolam (un substrat sensible du CYP3A) a diminué de 18% l'exposition au midazolam, ce qui suggère que la doravirine pourrait être un faible inducteur du CYP3A. La prudence est donc de mise lors de la co-administration de doravirine avec des médicaments qui sont des substrats sensibles du CYP3A et qui possèdent une marge thérapeutique étroite (p.ex. le tacrolimus et le sirolimus).
Autres interactions
Le tableau 1 présente les interactions établies et les autres interactions médicamenteuses potentiellement importantes avec Pifeltro, mais il n'est pas exhaustif.
Il indique les rapports entre les moyennes géométriques des paramètres pharmacocinétiques lors de la prise du médicament avec/sans comédication avec les intervalles de confiance (IC) à 90%. La direction de la flèche indique la variation de l'exposition (Cmax, ASC ou C24) à chacun des principes actifs (↑ = hausse d'un facteur de plus de 1,25 fois, ↓ = baisse d'un facteur de moins de 0,8 fois, ↔ = pas de changement).
Tableau 1: Interactions en co-administration avec d'autres médicaments et recommandations posologiques

Grossesse, allaitement

Grossesse
Registre des grossesses sous traitement antirétroviral (Antiretroviral Pregnancy Registry)
Un registre international des grossesses sous traitement antirétroviral (Antiretroviral Pregnancy Registry) a été mis en place pour surveiller l'évolution de l'état de la mère et du fœtus chez les patientes enceintes sous Pifeltro. Les médecins sont encouragés à inscrire les patientes dans ce registre.
On ne dispose pas de données suffisantes chez l'être humain pour déterminer si Pifeltro pose ou non un risque pour l'issue d'une grossesse. Il n'existe pas ou peu de données sur l'utilisation de la doravirine chez les femmes enceintes. L'effet de la doravirine sur la grossesse chez l'être humain n'est pas connu.
Les expérimentations animales avec la doravirine ne révèlent aucune toxicité directe ou indirecte ayant une incidence sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
Par mesure de précaution, il est conseillé d'éviter la prise de doravirine pendant la grossesse.
Des études de reproduction réalisées chez des rats et des lapins avec exposition à des doses de doravirine environ 9 fois (rats) et 8 fois (lapins) supérieures à la dose humaine recommandée (DHR) n'ont pas révélé d'effets délétères sur la gestation et le développement embryo-fœtal (voir «Données précliniques»).
Allaitement
On ignore si la doravirine passe dans le lait maternel chez la femme. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques dont on dispose chez l'animal ont mis en évidence une excrétion de doravirine dans le lait (voir «Données précliniques»).
Étant donné le risque de transmission du VIH-1 et celui d'effets indésirables graves chez le nourrisson allaité, on déconseillera aux mères d'allaiter leur enfant pendant le traitement par Pifeltro.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les patients devraient être informés que des cas de fatigue, de sensation de vertige et de somnolence ont été rapportés au cours du traitement par Pifeltro (voir «Effets indésirables»). Cela doit être pris en compte dans l'évaluation de l'aptitude d'un patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Effets indésirables

Expérience tirée d'études cliniques chez des adultes naïfs de traitement
L'évaluation de la sécurité de Pifeltro chez des participants aux études infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement antirétroviral est basée sur les analyses des données à 96 semaines de deux études internationales de phase III randomisées, multicentriques, en double aveugle et contrôlées par médicament actif (DRIVE-FORWARD [protocole 018] et DRIVE-AHEAD [protocole 021]).
Dans l'étude DRIVE-FORWARD, 766 participants adultes ont reçu soit Pifeltro 100 mg (n = 383), soit darunavir 800 mg + ritonavir 100 mg (DRV+r) (n = 383) une fois par jour, chaque groupe recevant aussi l'association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (FTC/TDF) ou l'association abacavir/lamivudine (ABC/3TC). Jusqu'à la semaine 96, 2% des patients du groupe Pifeltro et 3% des patients du groupe DRV+r ont subi des événements indésirables qui ont conduit à l'arrêt du médicament à l'étude.
Dans l'étude DRIVE-AHEAD, 728 participants adultes ont reçu soit l'association doravirine/lamivudine/ténofovir-DF (DOR/3TC/TDF) (n = 364), soit l'association éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF) une fois par jour (n = 364). Jusqu'à la semaine 96, 3% des patients du groupe DOR/3TC/TDF et 7% des patients du groupe EFV/FTC/TDF ont subi des événements indésirables qui ont conduit à l'arrêt du médicament à l'étude.
Études cliniques chez des adultes virologiquement contrôlés
La sécurité de DOR/3TC/TDF chez les adultes virologiquement contrôlés a été évaluée sur la base des données recueillies à la semaine 48 chez 670 participants inclus dans l'étude DRIVE-SHIFT (protocole 024), une étude internationale ouverte, randomisée et multicentrique dans laquelle des participants virologiquement contrôlés sont passés au régime DOR/3TC/TDF après un traitement à l'inclusion consistant en deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse [INTI] associés à un inhibiteur de la protéase (IP) boosté par le ritonavir ou le cobicistat, ou à l'elvitégravir boosté par le cobicistat ou bien à un INNTI. Le profil de sécurité chez les participants adultes virologiquement contrôlés était globalement comparable à celui des participants adultes naïfs de traitement.
Résumé du profil de sécurité
Dans les études cliniques où le régime DOR/3TC/TDF était donné à des participants naïfs de traitement, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et ayant un lien possible ou probable avec la doravirine étaient des nausées (6%) et des céphalées (5%).
Chez les adultes infectés par le VIH-1 et virologiquement contrôlés, le profil de sécurité de DOR/3TC/TDF concordait avec les données poolées des études cliniques de phase III chez les participants naïfs de traitement.
Les effets indésirables observés dans les études DRIVE-FORWARD, DRIVE-AHEAD, DRIVE-SHIFT et ceux observés dans le cadre de l'expérience post-marketing sont résumés dans le tableau 2 ci-dessous.
Les effets indésirables dont on suspecte un lien (au moins possible) avec le traitement sont répertoriés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence. À l'intérieur de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans l'ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000) ou de fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 2: Tableau récapitulatif des effets indésirables liés à la doravirine

† Cet effet indésirable a été identifié par des rapports post-marketing.
1 L'insomnie inclut: insomnie de début de nuit et troubles du sommeil
2 La dépression inclut: dépression, humeur dépressive, dépression majeure et trouble dépressif persistant
3 L'anxiété inclut: anxiété et anxiété généralisée
4 Les douleurs abdominales incluent: douleur abdominale et douleur abdominale haute
5 La gêne abdominale inclut: gêne abdominale et gêne épigastrique
6 Les selles molles incluent: selles molles et selles anormales
7 Le trouble de la motricité gastro-intestinale inclut: trouble de la motricité gastro-intestinale et selles fréquentes
8 Le rash inclut: rash, rash maculaire, rash érythémateux, rash généralisé, rash maculo-papuleux, rash papuleux et urticaire
9 L'alanine aminotransférase augmentée inclut: alanine aminotransférase augmentée et lésion hépatocellulaire
Expérience post-marketing
Les effets indésirables suivants ont été constatés dans le cadre de l'expérience post-marketing chez des patients recevant un traitement contenant de la doravirine. Comme les réactions post-marketing sont rapportées volontairement par une population de taille non définie, il n'est pas toujours possible d'en déduire une estimation fiable de leur fréquence ou d'établir un lien de cause à effet avec l'exposition au médicament.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: nécrolyse épidermique toxique (NET)
Valeurs de laboratoire anormales
Le tableau 3 présente les pourcentages de participants aux études avec des valeurs de laboratoire anormales séléctionnées (péjorées par rapport aux valeurs initiales) chez les patients traités par Pifeltro ou DRV+r dans l'étude DRIVE-FORWARD ou par DOR/3TC/TDF ou EFV/FTC/TDF dans l'étude DRIVE-AHEAD.
Tableau 3: Valeurs de laboratoire anormales séléctionnées chez les participants adultes sans antécédent de traitement antirétroviral dans les études DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD (semaine 96)

Population pédiatrique
La sécurité de doravirine en tant que composant de doravirine/lamivudine/fumarate de ténofovir disoproxil (DOR/3TC/TDF) a été évaluée dans une étude en ouvert, à bras unique (IMPAACT 2014 [protocole 027]) menée chez 43 adolescents infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés et 2 naïfs de traitement âgés de 12 à moins de 18 ans jusqu'à la semaine 96 (voir «Propriétés/Effets», Efficacité clinique). Le profil de sécurité chez les participants pédiatriques était similaire à celui observé chez les adultes.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe aucun traitement spécifique connu pour les cas de surdosage de Pifeltro. Tout patient victime d'un surdosage doit être surveillé et bénéficier si nécessaire le traitement standard de soutien.

Propriétés/Effets

Code ATC
J05AG06
Mécanisme d'action
La doravirine est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse de type pyridinone du VIH-1 et inhibe la réplication du VIH-1 par inhibition non compétitive de la transcriptase inverse (TI) du VIH-1. La doravirine n'inhibe ni les ADN polymérases cellulaires humaines α, β ni l'ADN polymérase mitochondriale γ.
Pharmacodynamique
Activité antivirale en culture cellulaire
La doravirine, testée sur des cellules reporters MT4-GFP en présence de 100% de sérum humain normal (SHN), a montré une CE50 de 12,0 ± 4,4 nM contre les souches de laboratoire de type sauvage du VIH-1. La doravirine a montré une activité antivirale contre un large spectre d'isolats primaires du VIH-1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H) avec des valeurs de CE50 comprises entre 1,2 nM et 10,0 nM.
Activité antivirale en association à d'autres agents antiviraux anti-VIH
L'activité antivirale de la doravirine n'a pas été antagoniste lorsqu'elle était associée aux INNTI delavirdine, éfavirenz, étravirine, névirapine ou rilpivirine, aux INTI abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir DF ou zidovudine, aux IP darunavir ou indinavir, à l'inhibiteur de fusion enfuvirtide, à l'antagoniste des co-récepteurs CCR5 maraviroc, ou à l'inhibiteur de transfert de brin de l'intégrase raltégravir.
Résistance
En culture cellulaire
Les souches résistantes à la doravirine ont été sélectionnées en culture cellulaire à partir de VIH-1 de type sauvage d'origines et de sous-types différents, ainsi que de VIH-1 résistant aux INNTI. Les substitutions d'acides aminés observées sous traitement qui ont émergé dans la TI incluaient entre autres: V106A, V106I, V106M, V108I, H221Y, F227C, F227I, F227L, F227V, M230I, L234I, P236L et Y318F. Les substitutions V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L et Y318F ont entraîné une diminution de 3,4 à 70 fois la sensibilité à la doravirine. La substitution Y318F en association avec V106A, V106M, V108I ou F227C a entraîné une diminution plus importante de la sensibilité à la doravirine que Y318F seule, qui a entraînéune diminution de 10 fois la sensibilité à la doravirine.
Dans les études cliniques
Chez les participants aux études adultes sans antécédent de traitement antirétroviral
Dans les bras traités par doravirine des études DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD réalisées chez des participants naïfs de traitement (n = 747), de nouvelles substitutions associées à une résistance à la doravirine ont été observées chez 8 participants sur 30 de la sous-population d'analyse de la résistance (participants présentant plus de 400 copies d'ARN du VIH-1 par ml après échec virologique ou arrêt prématuré de l'étude, et pour lesquels on disposait de données de résistance) jusqu'à la semaine 96.
Une ou plusieurs des substitutions suivantes dans la TI comptaient parmi les nouvelles substitutions associées à une résistance à la doravirine: A98G, V106A, V106I, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R et Y318Y/F.
Aucune nouvelle substitution associée à une résistance au darunavir n'a été observée chez les 11 participants de la sous-population d'analyse de la résistance dans le bras de traitement DRV+r de l'étude DRIVE-FORWARD (n = 383). Dans le bras de traitement EFV/FTC/TDF de l'étude DRIVE-AHEAD (n = 364), de nouvelles substitutions associées à une résistance à l'éfavirenz ont été observées chez 15 des 24 participants de la sous-population d'analyse de la résistance.
Chez les participants aux études adultes virologiquemement contrôlés
Dans l'étude clinique DRIVE-SHIFT, aucun participant sous traitement par DOR/3TC/TDF n'a développé de résistance génotypique ou phénotypique à la doravirine, à la lamivudine ou au ténofovir DF, ni dans le groupe avec switch immédiat (n=447) ni dans le groupe avec switch retardé (n=209). Un participant a développé une mutation M184M/I de la TI et une résistance phénotypique à la lamivudine et à l'emtricitabine pendant son traitement à l'inclusion. Aucun des 24 participants (11 dans le groupe de switch immédiat [jour 1], 13 dans le groupe de switch retardé [semaine 24]) qui présentaient des mutations associées aux INNTI à l'inclusion (TI K103N, G190A ou Y181C) ne s'est retrouvé en échec virologique à la semaine 48 ou au moment de l'arrêt du traitement.
Chez les participants aux études adolescents
Dans l'étude clinique IMPAACT 2014 (protocole 027, voir Efficacité clinique), aucun des participants virologiquement contrôlés à l'inclusion ne répondait aux critères d'analyse de la résistance. Un participant naïf de traitement qui répondait au critère d'échec virologique défini par le protocole (défini comme 2 résultats consécutifs au test plasmatique d'ARN du VIH-1 ≥200 copies/ml à la semaine 24 ou après) a été évalué pour le développement d'une résistance. Aucune émergence de résistance génotypique ou phénotypique à la doravirine n'a été détectée.
Résistance croisée
Les souches de laboratoire de VIH-1 présentant les mutations fréquentes associées aux INNTI par les substitutions K103N, Y181C ou K103N/Y181C dans la TI montrent une diminution de la sensibilité à la doravirine d'un facteur inférieur à 3 par rapport au virus de type sauvage. La doravirine a été capable de supprimer les substitutions suivantes associées aux INNTI à des concentrations cliniquement pertinentes: K103N, Y181C, G190A et E138K .
Un spectre de 96 différents isolats cliniques présentant des substitutions associées aux INNTI a été soumis à un test de sensibilité à la doravirine. Les isolats cliniques présentant la substitution Y188L seule ou associée à K103N ou à V106I, la substitution V106A associée à G190A et à F227L ou la substitution E138K associée à Y181C et à M230L ont montré une sensibilité plus de 100 fois moins élevée à la doravirine.
Les substitutions associées à une résistance à la doravirine apparues sous traitement peuvent conférer une résistance croisée à l'éfavirenz, à la rilpivirine, à la névirapine et à l'étravirine. Sur les 8 participants ayant développé une résistance phénotypique à la doravirine, tous ont présenté au test Monogram Phenosense une résistance phénotypique à la névirapine, 6 une résistance phénotypique à l'éfavirenz, 4 une résistance phénotypique à la rilpivirine et 4 une résistance partielle à l'étravirine.
Effets sur l'électrocardiogramme
Administrée à une dose de 1200 mg qui génère des pics de concentration environ 4 fois plus élevés que la dose maximale autorisée, la doravarine n'entraîne pas d'allongement cliniquement significatif de l'intervalle QT.
Efficacité clinique
Participants aux études adultes sans antécédent de traitement antirétroviral
L'efficacité de Pifeltro repose sur les analyses des données sur une période de 96 semaines de deux études de phase III multicentriques, randomisées, en double aveugle et contrôlées versus comparateur actif (DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD) chez des participants infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral (n = 1494).
Dans l'étude DRIVE-FORWARD, 766 participants ont été randomisés pour recevoir au moins 1 dose de Pifeltro 1x par jour ou de DRV+r 800/100 mg 1x par jour, chaque groupe recevant aussi l'association emtricitabine/ténofovir-DF (FTC/TDF) ou l'association abacavir/lamivudine (ABC/3TC) au choix de l'investigateur. A l'inclusion, les patients avaient un âge médian de 33 ans, 16% étaient des femmes, 27% étaient non-caucasiens, 4% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C, 10% avaient une anamnèse de SIDA, 20% présentaient un taux d'ARN VIH-1 supérieur à 100'000 copies/ml et 86% avaient un nombre de lymphocytes T CD4+ supérieur à 200 cellules/mm3; 13% étaient traités par ABC/3TC et 87% par FTC/TDF. Ces caractéristiques étaient comparables entre les groupes de traitements.
Dans l'étude DRIVE-AHEAD, 728 participants ont été randomisés pour recevoir soit DOR/3TC/TDF, soit EFV/FTC/TDF à raison d'au moins une dose par jour. A l'inclusion, les patients avaient un âge médian de 31 ans, 15% étaient des femmes, 52% étaient non-caucasiens, 3% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C, 14% avaient une anamnèse de SIDA, 21% présentaient un taux d'ARN VIH-1 supérieur à 100'000 copies/ml et 88% avaient un nombre de lymphocytes T CD4+ supérieur à 200 cellules/mm3. Ces caractéristiques étaient comparables entre les groupes de traitements.
Les résultats aux semaines 48 et 96 pour les études DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD sont présentés dans le tableau 4. Leur juxtaposition dans le tableau vise à simplifier la visibilité; des comparaisons directes entre les études ne devraient pas être faites en raison des différences de conception des essais.
Dans l'étude DRIVE-FORWARD, Pifeltro a montré une efficacité cohérente par rapport aux facteurs démographiques et aux facteurs pronostiques connus à l'inclusion tels que le sexe, la couleur de la peau, l'origine ethnique, le traitement de fond par INTI, le taux initial d'ARN VIH-1 (≤100'000 ou >100'000 copies/ml), le nombre de lymphocytes T CD4+ et les sous-types viraux. Le nombre moyen de lymphocytes T CD4+ dans le groupe Pifeltro et le groupe DRV+r a augmenté de 193 et 186 cellules/mm3, respectivement, à la semaine 48, et de 224 et 207 cellules/mm3, respectivement, à la semaine 96 par rapport à l'inclusion.
Dans l'étude DRIVE-AHEAD, le régime DOR/3TC/TDF a montré une efficacité cohérente par rapport aux facteurs démographiques et aux facteurs pronostiques connus à l'inclusion tels que le sexe, la couleur de la peau, l'origine ethnique, le taux initial d'ARN VIH-1 (≤100'000 ou >100'000 copies/ml), le nombre de lymphocytes T CD4+ et les sous-types viraux. Le nombre moyen de lymphocytes T CD4+ dans le groupe DOR/3TC/TDF et le groupe EFV/FTC/TDF a augmenté de 198 et 188 cellules/mm3, respectivement, à la semaine 48, et de 238 et 223 cellules/mm3, respectivement, à la semaine 96 par rapport à l'inclusion.
Tableau 4: Réponse thérapeutique (ARN VIH-1<50 copies/ml, analyse «Snapshot») chez les patients adultes infectés par VIH-1 sans antécédents de traitement antirétroviral

L'étude P007 était une étude de phase IIb chez des participants adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral (n = 340). Dans la partie I, les participants étaient randomisés pour recevoir l'une des 4 doses de Pifeltro ou d'EFV, chacune en association avec FTC/TDF. Après la semaine 24, tous les participants assignés au groupe Pifeltro sont passés (ou ont été maintenus) à la dose de 100 mg de Pifeltro. Dans la partie II, d'autres participants ont été randomisés pour recevoir soit Pifeltro 100 mg, soit l'EFV, l'un et l'autre en association avec FTC/TDF. Dans les deux parties de l'étude, Pifeltro et l'EFV étaient administrés en aveugle, tandis que le traitement par FTC/TDF était administré en ouvert.
À la semaine 48, la proportion de participants avec un taux d'ARN VIH-1 inférieur à 50 copies/ml était de 79% (85/108) pour Pifeltro 100 mg et de 82% (89/108) pour l'EFV. À la semaine 96, la proportion de participants avec un taux d'ARN VIH-1 inférieur à 50 copies/ml était de 76% (82/108) pour Pifeltro 100 mg et de 76% (82/108) pour l'EFV. À la semaine 48, le nombre moyen de lymphocytes T CD4+ dans le groupe Pifeltro 100 mg et le groupe EFV avait augmenté de 192 et 195 cellules/mm3, respectivement, par rapport à l'inclusion. À la semaine 96, le nombre moyen de lymphocytes T CD4+ dans le groupe Pifeltro 100 mg et le groupe EFV avait augmenté de 259 et 264 cellules/mm3, respectivement, par rapport à l'inclusion. L'analyse de sous-groupes P007 est présentée dans le tableau 5 ci-dessous.
Tableau 5: Proportion (%) de participants avec un taux d'ARN VIH-1<50 copies/ml à la semaine 96 pour le protocole 007 (analyse «Snapshot» de la FDA)

Participants aux études adultes virologiquement contrôlés
L'efficacité d'un changement de traitement à l'inclusion (composé de deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse en association avec un inhibiteur de la protéase (IP) boosté par le ritonavir ou le cobicistat, ou avec l'elvitégravir boosté par le cobicistat, ou avec un INNTI) par DOR/3TC/TDF a été évaluée dans une étude ouverte randomisée (DRIVE-SHIFT) chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés. Les participants devaient être virologiquement contrôlés (ARN VIH-1<50 copies/ml) par leur traitement à l'inclusion depuis au moins 6 mois, sans antécédent d'échec virologique, avant leur inclusion dans l'étude. Les participants ont été randomisés soit pour passer à DOR/3TC/TDF dès l'inclusion (n = 447, groupe de switch immédiat GSI), soit pour maintenir leur traitement à l'inclusion jusqu'à leur passage à DOR/3TC/TDF à la semaine 24 (n = 223, groupe de switch retardé GSR). A l'inclusion, les participants avaient un âge médian de 43 ans, 16% étaient des femmes et 24% étaient non-caucasiens.
L'étude DRIVE-SHIFT a montré à la semaine 48 la non-infériorité (jugée au critère de la proportion de participants ayant un taux d'ARN VIH-1<50 copies/ml) d'un switch immédiat à DOR/3TC/TDF par rapport à la poursuite du traitement à l'inclusion jusqu'à la semaine 24. La comparaison des deux groupes de traitement à la semaine 24 a donné des résultats cohérents dans chaque groupe. Les résultats du traitement sont présentés dans le tableau 6.
Tableau 6: Résultats virologiques chez des patients infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés qui sont passés à DOR/3TC/TDF dans l'étude DRIVE-SHIFT

Population pédiatrique
L'efficacité de DOR/3TC/TDF chez les adolescents âgés de 12 ans et plus et pesant au moins 35 kg est étayée par les résultats d'études adéquates et bien contrôlées chez des adultes et d'une étude en ouvert chez des participants pédiatriques virologiquement contrôlés ou naïfs de traitement âgés de 12 à moins de 18 ans. La sécurité, l'efficacité et l'exposition à la doravirine chez ces participants pédiatriques étaient semblables à celles enregistrées chez les adultes (voir «Pharmacocinétique»).
L'efficacité de DOR/3TC/TDF a été analysée dans une étude en ouvert, à bras unique, menée chez 45 patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 12 à moins de 18 ans (IMPAACT 2014 [protocole 027]); 43 participants virologiquement contrôlés sont passés à DOR/3TC/TDF et 2 participants naïfs de traitement ont commencé un traitement par DOR/3TC/TDF.
À l'inclusion, l'âge médian des participants était de 15 ans (intervalle: de 12 à 17), 58% étaient des filles, 78% d'origine asiatique et 22% noirs. La numération médiane des lymphocytes T CD4+ était de 713 cellules/mm³ au début de l'étude (intervalle: 84 à 1397). Après le passage à ou l'instauration de Delstrigo, selon l'algorithme FDA Snapshot, 41/45 participants ont atteint ou maintenu un ARN du VIH-1<50 copies/ml à la semaine 48 (91,1%; IC à 95% [78,8; 97,5]) et 37/45 participants à la semaine 96 (82,2%; IC à 95% [67,9; 92,0]).

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de la doravirine a été étudiée chez des participants aux études sains et chez des participants infectés par le VIH-1. La pharmacocinétique de la doravirine est similaire chez les participants sains et infectés par le VIH-1. L'état d'équilibre est généralement atteint au jour 2 d'un traitement administré une fois par jour, avec des ratios d'accumulation compris entre 1,2 et 1,4 pour l'ASC0-24, la Cmax et la C24 à des doses de 30 à 240 mg 1x par jour. Les paramètres pharmacocinétiques de la doravirine à l'état d'équilibre après administration de 100 mg une fois par jour à des participants infectés par le VIH-1, basés sur une analyse pharmacocinétique de population, sont présentés ci-dessous.
Tableau 7: Paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de la doravirine

Absorption
Après administration orale, les pics de concentrations plasmatiques sont atteints 2 heures après l'administration. La biodisponibilité absolue de la doravirine a été estimée à environ 64% pour le comprimé à 100 mg sur la base d'analyses de modèles.
Distribution
Sur la base de l'administration IV d'une microdose de 100 µg, le volume de distribution de la doravirine est de 60,5 l. La doravirine est liée aux protéines plasmatiques à environ 76%.
Métabolisme
Les données in vitro montrent que la doravirine est principalement métabolisée par le CYP3A.
Élimination
La doravirine a une demi-vie terminale (t1/2) d'environ 15 heures. La doravirine est principalement éliminée par métabolisme oxydatif dépendant du CYP3A4. L'excrétion du principe actif sous forme inchangée par voie urinaire est mineure. On ne s'attend pas à une excrétion significative du principe actif sous forme inchangée par voie biliaire.
Dans une étude clinique utilisant de la doravirine marquée au 14C sous la forme galénique d'une capsule à faible biodisponibilité par rapport au comprimé, la majeure partie de la dose du médicament a été retrouvée sous forme non absorbée dans les selles. La doravirine et son métabolite oxydé M9 étaient les principales espèces retrouvées dans le plasma (75% resp. 12,9% des composants totaux dérivés du médicament). Dans la partie absorbée de la dose administrée, M9 était la principale espèce dérivée du médicament retrouvée dans les urines (39,4% de la dose absorbée) et dans les selles (15,9% de la dose absorbée). Les métabolites moins courants, représentant chacun 1,2% ou moins des composants dérivés du médicament dans le plasma ou de la dose retrouvée dans les excréments, comprenaient des métabolites N-désalkylés et autres produits du métabolisme oxydatif ainsi que des conjugués de métabolites oxydés. Environ 12,9% de la dose absorbée après administration en capsule a été éliminée sous forme de doravirine dans les urines.
Effet de l'alimentation sur l'absorption orale
L'administration d'un comprimé unique de Pifeltro avec un repas riche en graisses à des participants aux études sains a entraîné une augmentation de 16% et de 36%, respectivement, de l'ASC et de la C24 de la doravirine, tandis que la Cmax n'était pas affectée de manière significative.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La doravirine est principalement métabolisée et éliminée par le foie. Une étude comparant 8 participants présentant une insuffisance hépatique modérée (classe Child-Pugh B) à 8 participants sans insuffisance hépatique n'a pas révélé de différence cliniquement pertinente au niveau de la pharmacocinétique de la doravirine. La doravirine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Troubles de la fonction rénale
La doravirine n'est excrétée que dans une faible proportion par les reins: environ 6% de la dose administrée sous forme de comprimé est retrouvée sous forme inchangée dans les urines. Dans une étude comparant 7 participants présentant un DFG de <30 ml/min à 8 participants sans insuffisance rénale (DFG ≥90 ml/min), l'exposition à la doravirine après administration d'une dose unique a été plus élevée de 31% chez les participants présentant une insuffisance rénale sévère. Dans une analyse pharmacocinétique de population qui incluait 1102, 188, 9 et 7 participants présentant respectivement un DFG de ≥90 ml/min, 60-89 ml/min, 30-59 ml/min et <30 ml/min, la fonction rénale n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la doravirine. La doravirine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale ou chez les patients sous dialyse (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Patients âgés
Une étude de phase I et une analyse pharmacocinétique de population n'ont révélé aucune différence cliniquement pertinente au niveau de la pharmacocinétique de la doravirine entre les participants âgées de 65 ans et plus et les participants de moins de 65 ans (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Enfants et adolescents
Les expositions moyennes à la doravirine observées chez 54 patients pédiatriques âgés de 12 à moins de 18 ans et pesant au moins 35 kg, ayant reçu de la doravirine ou doravirine/lamivudine/fumarate de ténofovir disoproxil (DOR/3TC/TDF) dans l'étude IMPAACT 2014 (protocole 027), ont été similaires à celles observées chez les adultes après l'administration de doravirine ou de DOR/3TC/TDF.
Tableau 8: Paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de la doravirine après l'administration de doravirine ou de DOR/3TC/TDF chez des patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 12 à moins de 18 ans et pesant au moins 35 kg

La pharmacocinétique et les recommandations de posologie de Pifeltro n'ont pas été examinées chez les patients de moins de 12 ans ou pesant moins de 35 kg (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Origine ethnique
Une analyse pharmacocinétique de population portant sur l'utilisation de la doravirine chez des participants aux études sains et infectés par le VIH-1 n'a révélé aucune différence cliniquement pertinente entre différentes ethnies.
Sexe
Aucune différence cliniquement pertinente au niveau de la pharmacocinétique de la doravirine n'a été identifiée entre les hommes et les femmes.

Données précliniques

Toxicité aiguë
Aucune étude de toxicité aiguë n'a été réalisée sur la doravirine.
Toxicité en cas d'administration répétée
Dans des études de toxicité orale après administration répétée, la doravirine a été très bien tolérée par toutes les espèces d'animaux de laboratoire, y compris aux plus hautes doses testées. Aucun effet indésirable n'a été observé, ni aucun organe cible de toxicité identifié, chez des rats traités par 450 mg/kg/jour sur une période de 6 mois et des chiens qui ont reçu 1000 mg/kg/jour sur une période de 9 mois (ce qui représente respectivement env. 7 fois et 18 fois l'exposition au médicament après administration de la DHR).
Génotoxicité
La doravirine ne s'est pas révélée génotoxique dans une batterie de tests in vitro et in vivo, y compris dans des tests de mutagénicité microbienne, des recherches d'aberrations chromosomiques dans les cellules CHO et des tests in vivo du micronoyau chez le rat.
Carcinogénicité
Des études de cancérogénicité à long terme par voie orale de la doravirine chez des souris et des rats n'ont montré aucun potentiel cancérogène à des expositions allant jusqu'à 6 fois (souris) et 7 fois (rats) l'exposition d'un être humain à la DHR.
Toxicité sur la reproduction
Aucun impact sur la fertilité, le comportement reproductif ou le développement embryonnaire précoce n'a été observé après administration de doravirine à des rats, y compris à la plus haute dose testée. L'exposition systémique (ASC) à la doravirine équivalait à environ 7 fois l'exposition d'un être humain à la DHR.
Toxicité sur le développement
Des études de reproduction ont été réalisées chez des rats et des lapins avec administration orale de doravirine à des expositions environ 9 fois (rats) et 8 fois (lapins) supérieures à l'exposition humaine à la DHR sans effets sur le développement embryo-fœtal (rats et lapins) ou pré/postnatal (rats). La doravirine a été administrée oralement à des lapines gestantes à des doses jusqu'à 300 mg/kg/jour du 7e au 20e jour de gestation (JG), ainsi qu'à des rates gestantes à des doses jusqu'à 450 mg/kg/jour du 6e au 20e JG et du 6e JG au 20e jour d'allaitement/post-partum. Des études chez les rates et les lapines gestantes ont montré un transfert de la doravirine dans la circulation fœtale à travers le placenta, avec des concentrations plasmatiques fœtales jusqu'à 40% (lapins) et 52% (rats) des concentrations maternelles mesurées au 20e JG.
Un passage de la doravirine dans le lait maternel de rates a été constaté après administration orale (450 mg/kg/jour) du 6e JG au 14e jour d'allaitement; les concentrations dans le lait correspondaient à env. 1,5 fois celles mesurées dans le plasma maternel 2 heures après l'administration de doravirine au 14e jour d'allaitement.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Conserver dans le flacon d'origine bien fermé pour protéger le contenu de l'humidité. Ne pas écarter le produit dessiccatif.
Tenir hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

67065 (Swissmedic).

Présentation

Pifeltro comprimés pelliculés en flacons de 30 comprimés (A).

Titulaire de l’autorisation

MSD MERCK SHARP & DOHME AG
Lucerne

Mise à jour de l’information

Octobre 2024
S-CCDS-MK1439-T-042024/RCN000026985-CH