InteractionsLa prudence est de mise lors de la prescription de Pifeltro avec des médicaments susceptibles de réduire l'exposition à la doravirine, étant donné le risque de perte d'efficacité et de développement d'une résistance au traitement antirétroviral (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
Syndrome de restauration immunitaire
Des cas de syndrome de restauration immunitaire ont été rapportés chez des patients traités par une association d'antirétroviraux. Pendant la phase initiale du traitement antirétroviral combiné, les patients dont le système immunitaire répond au traitement peuvent développer une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles (p.ex. infection à Mycobacterium avium, infection à cytomégalovirus, pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PjP) ou tuberculose) qui peut nécessiter une évaluation complémentaire et un traitement.
Des cas de maladies auto-immunes (p.ex. maladie de Basedow, polymyosite, syndrome de Guillain-Barré et hépatite auto-immune) ont également été rapportés dans le cadre de la restauration immunitaire; le délai d'apparition est toutefois plus variable et peut atteindre plusieurs mois après le début du traitement.
Lactose
Pifeltro contient du lactose monohydraté.
Les patients présentant la forme héréditaire rare d'intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose devraient donc s'abstenir de prendre ce médicament.
Patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B ou C
Tous les patients porteurs du VIH-1 doivent être dépistés pour le virus de l'hépatite B avant de commencer une thérapie antirétrovirale.
Les patients atteints d'hépatite B ou C chronique qui reçoivent une thérapie antirétrovirale présentent un risque accru d'effets indésirables hépatiques graves et potentiellement fatals et doivent être surveillés en conséquence. En cas de signes d'aggravation de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt définitif de la thérapie doit être envisagé chez ces patients.
La sécurité et l'efficacité de Pifeltro n'ont pas été établies chez les patients co-infectés par le VIH-1 et le virus de l'hépatite B ou C.
Les recommandations thérapeutiques actuelles pour la prise en charge du VIH devraient être suivies pour un traitement optimal de l'infection par le VIH chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B.
Infections opportunistes
L'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications d'une infection par le VIH reste possible chez les patients sous Pifeltro ou toute autre thérapie antirétrovirale. Une surveillance clinique étroite continue par un médecin expérimenté dans le traitement des maladies associées à l'infection par le VIH reste par conséquent indispensable.
Ostéonécrose
Bien que l'on suppose une étiologie multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie par le VIH et/ou recevant un ART au long cours. Il est conseillé aux patients de consulter leur médecin s'ils éprouvent des problèmes articulaires, des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés à se mouvoir.
Interactions
Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de la doravirine
La doravirine est principalement métabolisée par le CYP3A et les médicaments inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A peuvent affecter la clairance de la doravirine.
Inducteurs du CYP3A
La co-administration de Pifeltro avec des médicaments inducteurs du CYP3A peut diminuer les concentrations plasmatiques de doravirine et réduire de ce fait son efficacité thérapeutique (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
La co-administration avec des médicaments qui sont des inducteurs puissants du CYP3A est contre-indiquée. Il est recommandé d'observer un délai minimum de 4 semaines avant d'administrer la doravirine suite à un traitement par des inducteurs puissants du CYP3A.
La co-administration de Pifeltro avec des médicaments qui sont des inducteurs modérés du CYP3A (p.ex. dabrafénib, lésinurad, bosentan, modafinil, éthyle de telotristat) devrait être évitée. Si la co-administration ne peut pas être évitée, la dose de doravirine devrait être augmentée à 100 mg deux fois par jour (avec un intervalle d'environ 12 heures entre les deux doses).
Inhibiteurs du CYP3A
La co-administration de Pifeltro avec des médicaments inhibiteurs du CYP3A peut augmenter les concentrations plasmatiques de doravirine. Aucune adaptation de la dose n'est cependant recommandée en cas de co-administration avec des inhibiteurs du CYP3A.
Effet de la doravirine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Il est improbable que la doravirine dosée à 100 mg une fois par jour ait un effet cliniquement pertinent sur les concentrations plasmatiques de médicaments métabolisés par les enzymes du CYP.
Substrats du CYP3A
La co-administration de doravirine et de midazolam (un substrat sensible du CYP3A) a diminué de 18% l'exposition au midazolam, ce qui suggère que la doravirine pourrait être un faible inducteur du CYP3A. La prudence est donc de mise lors de la co-administration de doravirine avec des médicaments qui sont des substrats sensibles du CYP3A et qui possèdent une marge thérapeutique étroite (p.ex. le tacrolimus et le sirolimus).
Autres interactions
Le tableau 1 présente les interactions établies et les autres interactions médicamenteuses potentiellement importantes avec Pifeltro, mais il n'est pas exhaustif.
Il indique les rapports entre les moyennes géométriques des paramètres pharmacocinétiques lors de la prise du médicament avec/sans comédication avec les intervalles de confiance (IC) à 90%. La direction de la flèche indique la variation de l'exposition (Cmax, ASC ou C24) à chacun des principes actifs (↑ = hausse d'un facteur de plus de 1,25 fois, ↓ = baisse d'un facteur de moins de 0,8 fois, ↔ = pas de changement).
Tableau 1: Interactions en co-administration avec d'autres médicaments et recommandations posologiques
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Médicaments par classe thérapeutique
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Effets sur les concentrations de médicament
Rapport des moyennes géométriques (IC à 90%) *
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Recommandations relatives à la co-administration avec Pifeltro
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Médicaments réduisant l'acidité gastrique
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antiacide (hydroxydes d'aluminium et de magnésium en suspension buvable)
(20 ml DU,
doravirine 100 mg DU)
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↔ doravirine
ASC 1,01 (0,92; 1,11)
Cmax 0,86 (0,74; 1,01)
C24 1,03 (0,94; 1,12)
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Pas d'ajustement posologique requis.
| |
pantoprazole
(40 mg 1x/j,
doravirine 100 mg DU)
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↓ doravirine
ASC 0,83 (0,76; 0,91)
Cmax 0,88 (0,76; 1,01)
C24 0,84 (0,77; 0,92)
|
Pas d'ajustement posologique requis.
| |
Anti-androgènes
| |
enzalutamide
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Interaction non étudiée.
Attendu:
↓ doravirine
(induction du CYP3A)
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La co-administration est contre-indiquée.
Il est recommandé d'administrer Pifeltro au plus tôt 4 semaines après la fin d'un traitement par enzalutamide.
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Anticonvulsivants
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carbamazépine
oxcarbazépine
phénobarbital
phénytoïne
|
Interaction non étudiée.
Attendu:
↓ doravirine
(induction du CYP3A)
|
La co-administration est contre-indiquée.
Il est recommandé d'administrer Pifeltro au plus tôt 4 semaines après la fin d'un traitement par ces principes actifs.
| |
Antidiabétiques
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metformine
(1000 mg DU,
doravirine 100 mg 1x/j)
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↔metformine
ASC 0,94 (0,88; 1,00)
Cmax 0,94 (0,86; 1,03)
|
Pas d'ajustement posologique requis.
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Antidiarrhéiques
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éthyle de télotristat
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Interaction non étudiée.
Attendu:
↓ doravirine
(induction du CYP3A)
|
Une co-administration devrait être évitée. Si une co-administration ne peut pas être évitée, un comprimé de Pifeltro devrait être pris deux fois par jour (à environ 12 heures d'intervalle).
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Agents antigoutteux et uricosuriques
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lésinurad
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Interaction non étudiée.
Attendu:
↓ doravirine
(induction du CYP3A)
|
Une co-administration devrait être évitée. Si une co-administration ne peut pas être évitée, un comprimé de Pifeltro devrait être pris deux fois par jour (à environ 12 heures d'intervalle).
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Antimycobactériens
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dose unique de rifampicine
(600 mg DU, doravirine 100 mg DU)
doses multiples de rifampicine
(600 mg 1x/j, doravirine 100 mg DU)
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↔ doravirine
ASC 0,91 (0,78; 1,06)
Cmax 1,40 (1,21; 1,63)
C24 0,90 (0,80; 1,01)
↓ doravirine
ASC 0,12 (0,10; 0,15)
Cmax 0,43 (0,35; 0,52)
C24 0,03 (0,02; 0,04)
(induction du CYP3A)
|
La co-administration est contre-indiquée.
Il est recommandé d'administrer Pifeltro au plus tôt 4 semaines après la fin d'un traitement par rifampicine.
| |
rifapentine
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Interaction non étudiée.
Attendu:
↓ doravirine
(induction du CYP3A)
|
La co-administration est contre-indiquée.
Il est recommandé d'administrer Pifeltro au plus tôt 4 semaines après la fin d'un traitement par rifapentine.
| |
rifabutine
(300 mg 1x/j,
doravirine 100 mg DU)
|
↓ doravirine
ASC 0,50 (0,45; 0,55)
Cmax 0,99 (0,85; 1,15)
C24 0,32 (0,28; 0,35)
(induction du CYP3A)
|
Si Pifeltro est co-administré avec la rifabutine, la dose de Pifeltro devrait être augmentée à 100 mg deux fois par jour (à environ 12 heures d'intervalle).
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Antinéoplasiques
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mitotane
|
Interaction non étudiée.
Attendu:
↓ doravirine
(induction du CYP3A)
|
La co-administration est contre-indiquée.
Il est recommandé d'administrer Pifeltro au plus tôt 4 semaines après la fin d'un traitement par mitotane.
| |
Antifongiques azolés
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kétoconazole
(400 mg 1x/j,
doravirine 100 mg DU)
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↑ doravirine
ASC 3,06 (2,85; 3,29)
Cmax 1,25 (1,05; 1,49)
C24 2,75 (2,54; 2,98)
(inhibition du CYP3A)
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Pas d'ajustement posologique.
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fluconazole
itraconazole
posaconazole
voriconazole
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Interaction non étudiée.
Attendu:
↑ doravirine
(inhibition du CYP3A)
|
Pas d'ajustement posologique.
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Inhibiteurs des canaux calciques
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diltiazem
vérapamil
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Interaction non étudiée.
Attendu:
↑ doravirine
(inhibition du CYP3A)
|
Pas d'ajustement posologique.
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Traitement de la mucoviscidose
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lumacaftor
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Interaction non étudiée.
Attendu:
↓ doravirine
(induction du CYP3A)
|
La co-administration est contre-indiquée.
Il est recommandé d'administrer Pifeltro au plus tôt 4 semaines après la fin d'un traitement par lumacaftor.
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Antagonistes des récepteurs de l'endothéline
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bosentan
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Interaction non étudiée.
Attendu:
↓ doravirine
(induction du CYP3A)
|
Une co-administration devrait être évitée. Si une co-administration ne peut pas être évitée, un comprimé de Pifeltro devrait être pris deux fois par jour (à environ 12 heures d'intervalle).
| |
Médicaments antiviraux contre l'hépatite C
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elbasvir + grazoprévir
(50 mg elbasvir 1x/j + 200 mg grazoprévir 1x/j,
doravirine 100 mg 1x/j)
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↑ doravirine
ASC 1,56 (1,45; 1,68)
Cmax 1,41 (1,25; 1,58)
C24 1,61 (1,45; 1,79)
(inhibition du CYP3A)
↔ elbasvir
ASC 0,96 (0,90; 1,02)
Cmax 0,96 (0,91; 1,01)
C24 0,96 (0,89; 1,04)
↔ grazoprévir
ASC 1,07 (0,94; 1,23)
Cmax 1,22 (1,01; 1,47)
C24 0,90 (0,83; 0,96)
|
Pas d'ajustement posologique requis.
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lédipasvir + sofosbuvir
(90 mg lédipasvir DU + 400 mg sofosbuvir DU,
doravirine 100 mg DU)
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↑ doravirine
ASC 1,15 (1,07; 1,24)
Cmax 1,11 (0,97; 1,27)
C24 1,24 (1,13; 1,36)
↔ lédipasvir
ASC 0,92 (0,80; 1,06)
Cmax 0,91 (0,80; 1,02)
↔ sofosbuvir
ASC 1,04 (0,91; 1,18)
Cmax 0,89 (0,79; 1,00)
↔ GS-331007
ASC 1,03 (0,98; 1,09)
Cmax 1,03 (0,97; 1,09)
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Pas d'ajustement posologique requis.
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Préparations à base de plantes
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millepertuis
(Hypericum perforatum)
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Interaction non étudiée.
Attendu:
↓ doravirine
(induction du CYP3A)
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La co-administration est contre-indiquée.
Il est recommandé d'administrer Pifeltro au plus tôt 4 semaines après la fin d'un traitement par millepertuis.
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Médicaments antiviraux contre le VIH
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Inhibiteurs de fusion et d'entrée
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enfuvirtide
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Interaction non étudiée.
Attendu:
↔ doravirine
↔ enfuvirtide
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Pas d'ajustement posologique.
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maraviroc
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Interaction non étudiée.
Attendu:
↔ doravirine
↔ maraviroc
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Pas d'ajustement posologique.
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Inhibiteurs de la protéase
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IP boostés par le ritonavir†
(atazanavir, darunavir, fosamprénavir, indinavir, lopinavir, saquinavir, tipranavir)
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Interaction non étudiée.
Attendu:
↑ doravirine
(inhibition du CYP3A)
↔ IP boostés
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Pas d'ajustement posologique.
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IP boostés par le cobicistat
(darunavir, atazanavir)
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Interaction non étudiée.
Attendu:
↑ doravirine
(inhibition du CYP3A)
↔ IP boostés
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Pas d'ajustement posologique.
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IP non boostés
(atazanavir, fosamprénavir, indinavir, nelfinavir)
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Interaction non étudiée.
Attendu:
↔ doravirine
↔ IP non boostés
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Pas d'ajustement posologique.
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Inhibiteurs du transfert de brins de l'intégrase
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dolutégravir
(50 mg 1x/j,
doravirine 200 mg 1x/j)
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↔ doravirine
ASC 1,00 (0,89; 1,12)
Cmax 1,06 (0,88; 1,28)
C24 0,98 (0,88; 1,09)
↑ dolutégravir
ASC 1,36 (1,15; 1,62)
Cmax 1,43 (1,20; 1,71)
C24 1,27 (1,06; 1,53)
(inhibition de la BCRP)
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Pas d'ajustement posologique requis.
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raltégravir
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Interaction non étudiée.
Attendu:
↔ doravirine
↔ raltégravir
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Pas d'ajustement posologique.
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elvitégravir boosté par le ritonavir†
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Interaction non étudiée.
Attendu:
↑ doravirine
(inhibition du CYP3A)
↔ elvitégravir
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Pas d'ajustement posologique.
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elvitégravir boosté par le cobicistat
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Interaction non étudiée.
Attendu:
↑ doravirine
(inhibition du CYP3A)
↔ elvitégravir
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Pas d'ajustement posologique n'est recommandé.
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Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse
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ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate)
(245 mg 1x/j,
doravirine 100 mg DU)
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↔ doravirine
ASC 0,95 (0,80; 1,12)
Cmax 0,80 (0,64; 1,01)
C24 0,94 (0,78; 1,12)
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Pas d'ajustement posologique requis.
| |
lamivudine + ténofovir disoproxil
(300 mg lamivudine DU + 245 mg ténofovir disoproxil DU,
doravirine 100 mg DU)
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↔ doravirine
ASC 0,96 (0,87; 1,06)
Cmax 0,97 (0,88; 1,07)
C24 0,94 (0,83; 1,06)
↔ lamivudine
ASC 0,94 (0,88; 1,00)
Cmax 0,92 (0,81; 1,05)
↔ ténofovir
ASC 1,11 (0,97; 1,28)
Cmax 1,17 (0,96; 1,42)
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Pas d'ajustement posologique requis.
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abacavir
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Interaction non étudiée.
Attendu:
↔ doravirine
↔ abacavir
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Pas d'ajustement posologique.
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emtricitabine
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Interaction non étudiée.
Attendu:
↔ doravirine
↔ emtricitabine
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Pas d'ajustement posologique.
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ténofovir alafénamide
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Interaction non étudiée.
Attendu:
↔ doravirine
↔ ténofovir alafénamide
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Pas d'ajustement posologique.
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Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse
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éfavirenz‡
(600 mg 1x/j,
doravirine 100 mg 1x/j au jour 1)
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↓ doravirine (dose unique)
ASC 0,38 (0,33; 0,45)
Cmax 0,65 (0,58; 0,73)
C24 0,15 (0,10; 0,23)
|
La co-administration de Pifeltro et d'éfavirenz, d'étravirine et de névirapine est déconseillée car elle peut diminuer les concentrations plasmatiques de doravirine (induction du CYP3A).
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éfavirenz‡
(600 mg 1x/j,
doravirine 100 mg 1x/j à l'équilibre)
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↓ doravirine (doses multiples)
ASC 0,68 (0,58; 0,80)
Cmax 0,86 (0,77; 0,97)
C24 0,50 (0,39; 0,64)
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étravirine
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Interaction non étudiée.
Attendu:
↓ doravirine
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névirapine
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Interaction non étudiée.
Attendu:
↓ doravirine
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Immunosuppresseurs
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tacrolimus, sirolimus
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Interaction non étudiée.
Attendu:
↔ doravirine
↓ tacrolimus, sirolimus
(induction du CYP3A)
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Les concentrations sanguines de tacrolimus et de sirolimus devraient être surveillées, car, pour ces médicaments, un ajustement de la dose peut être nécessaire.
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Inhibiteurs de kinase
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dabrafénib
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Interaction non étudiée.
Attendu:
↓ doravirine
(induction du CYP3A)
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Une co-administration devrait être évitée. Si une co-administration ne peut pas être évitée, un comprimé de Pifeltro devrait être pris deux fois par jour (à environ 12 heures d'intervalle).
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Analgésiques opioïdes
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méthadone
(posologie individuelle 20–200 mg 1x/j,
doravirine 100 mg 1x/j)
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↓ doravirine
ASC 0,74 (0,61; 0,90)
Cmax 0,76 (0,63; 0,91)
C24 0,80 (0,63; 1,03)
↔ R-méthadone
ASC 0,95 (0,90; 1,01)
Cmax 0,98 (0,93; 1,03)
C24 0,95 (0,88; 1,03)
↔ S-méthadone
ASC 0,98 (0,90; 1,06)
Cmax 0,97 (0,91; 1,04)
C24 0,97 (0,86; 1,10)
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Pas d'ajustement posologique requis.
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Contraceptifs oraux
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éthinylestradiol + lévonorgestrel
(0,03 mg éthinylestradiol + 0,15 mg lévonorgestrel DU,
doravirine 100 mg 1x/j)
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↔ éthinylestradiol
ASC 0,98 (0,94; 1,03)
Cmax 0,83 (0,80; 0,87)
↑ lévonorgestrel
ASC 1,21 (1,14; 1,28)
Cmax 0,96 (0,88; 1,05)
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Pas d'ajustement posologique requis.
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Psychostimulants
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modafinil
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Interaction non étudiée.
Attendu:
↓ doravirine
(induction du CYP3A)
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Une co-administration devrait être évitée. Si une co-administration ne peut pas être évitée, un comprimé de Pifeltro devrait être pris deux fois par jour (à environ 12 heures d'intervalle).
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Boosters pharmacocinétiques
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ritonavir
(100 mg 2x/j,
doravirine 50 mg DU)
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↑ doravirine
ASC 3,54 (3,04; 4,11)
Cmax 1,31 (1,17; 1,46)
C24 2,91 (2,33; 3,62)
(inhibition du CYP3A)
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Pas d'ajustement posologique.
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cobicistat
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Interaction non étudiée.
Attendu:
↑ doravirine
(inhibition du CYP3A)
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Pas d'ajustement posologique.
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Sédatifs/Hypnotiques
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midazolam
(2 mg DU,
doravirine 120 mg 1x/j)
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↓ midazolam
ASC 0,82 (0,70; 0,97)
Cmax 1,02 (0,81; 1,28)
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Pas d'ajustement posologique requis.
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Statines
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atorvastatine
(20 mg DU,
doravirine 100 mg 1x/j)
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↔ atorvastatine
ASC 0,98 (0,90; 1,06)
Cmax 0,67 (0,52; 0,85)
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Pas d'ajustement posologique requis.
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IC = intervalle de confiance; DU = dose unique; 1x/j = une fois par jour; 2x/j = deux fois par jour
* ASC0-∞ pour la dose unique, ASC0-24 pour l'administration 1x/jour.
† L'interaction a été évaluée avec le ritonavir uniquement.
‡ L'interaction a été évaluée après la fin du traitement par éfavirenz.
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