Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de la doravirine a été étudiée chez des participants aux études sains et chez des participants infectés par le VIH-1. La pharmacocinétique de la doravirine est similaire chez les participants sains et infectés par le VIH-1. L'état d'équilibre est généralement atteint au jour 2 d'un traitement administré une fois par jour, avec des ratios d'accumulation compris entre 1,2 et 1,4 pour l'ASC0-24, la Cmax et la C24 à des doses de 30 à 240 mg 1x par jour. Les paramètres pharmacocinétiques de la doravirine à l'état d'équilibre après administration de 100 mg une fois par jour à des participants infectés par le VIH-1, basés sur une analyse pharmacocinétique de population, sont présentés ci-dessous.
Tableau 7: Paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de la doravirine

Absorption
Après administration orale, les pics de concentrations plasmatiques sont atteints 2 heures après l'administration. La biodisponibilité absolue de la doravirine a été estimée à environ 64% pour le comprimé à 100 mg sur la base d'analyses de modèles.
Distribution
Sur la base de l'administration IV d'une microdose de 100 µg, le volume de distribution de la doravirine est de 60,5 l. La doravirine est liée aux protéines plasmatiques à environ 76%.
Métabolisme
Les données in vitro montrent que la doravirine est principalement métabolisée par le CYP3A.
Élimination
La doravirine a une demi-vie terminale (t1/2) d'environ 15 heures. La doravirine est principalement éliminée par métabolisme oxydatif dépendant du CYP3A4. L'excrétion du principe actif sous forme inchangée par voie urinaire est mineure. On ne s'attend pas à une excrétion significative du principe actif sous forme inchangée par voie biliaire.
Dans une étude clinique utilisant de la doravirine marquée au 14C sous la forme galénique d'une capsule à faible biodisponibilité par rapport au comprimé, la majeure partie de la dose du médicament a été retrouvée sous forme non absorbée dans les selles. La doravirine et son métabolite oxydé M9 étaient les principales espèces retrouvées dans le plasma (75% resp. 12,9% des composants totaux dérivés du médicament). Dans la partie absorbée de la dose administrée, M9 était la principale espèce dérivée du médicament retrouvée dans les urines (39,4% de la dose absorbée) et dans les selles (15,9% de la dose absorbée). Les métabolites moins courants, représentant chacun 1,2% ou moins des composants dérivés du médicament dans le plasma ou de la dose retrouvée dans les excréments, comprenaient des métabolites N-désalkylés et autres produits du métabolisme oxydatif ainsi que des conjugués de métabolites oxydés. Environ 12,9% de la dose absorbée après administration en capsule a été éliminée sous forme de doravirine dans les urines.
Effet de l'alimentation sur l'absorption orale
L'administration d'un comprimé unique de Pifeltro avec un repas riche en graisses à des participants aux études sains a entraîné une augmentation de 16% et de 36%, respectivement, de l'ASC et de la C24 de la doravirine, tandis que la Cmax n'était pas affectée de manière significative.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La doravirine est principalement métabolisée et éliminée par le foie. Une étude comparant 8 participants présentant une insuffisance hépatique modérée (classe Child-Pugh B) à 8 participants sans insuffisance hépatique n'a pas révélé de différence cliniquement pertinente au niveau de la pharmacocinétique de la doravirine. La doravirine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Troubles de la fonction rénale
La doravirine n'est excrétée que dans une faible proportion par les reins: environ 6% de la dose administrée sous forme de comprimé est retrouvée sous forme inchangée dans les urines. Dans une étude comparant 7 participants présentant un DFG de <30 ml/min à 8 participants sans insuffisance rénale (DFG ≥90 ml/min), l'exposition à la doravirine après administration d'une dose unique a été plus élevée de 31% chez les participants présentant une insuffisance rénale sévère. Dans une analyse pharmacocinétique de population qui incluait 1102, 188, 9 et 7 participants présentant respectivement un DFG de ≥90 ml/min, 60-89 ml/min, 30-59 ml/min et <30 ml/min, la fonction rénale n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la doravirine. La doravirine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale ou chez les patients sous dialyse (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Patients âgés
Une étude de phase I et une analyse pharmacocinétique de population n'ont révélé aucune différence cliniquement pertinente au niveau de la pharmacocinétique de la doravirine entre les participants âgées de 65 ans et plus et les participants de moins de 65 ans (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Enfants et adolescents
Les expositions moyennes à la doravirine observées chez 54 patients pédiatriques âgés de 12 à moins de 18 ans et pesant au moins 35 kg, ayant reçu de la doravirine ou doravirine/lamivudine/fumarate de ténofovir disoproxil (DOR/3TC/TDF) dans l'étude IMPAACT 2014 (protocole 027), ont été similaires à celles observées chez les adultes après l'administration de doravirine ou de DOR/3TC/TDF.
Tableau 8: Paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de la doravirine après l'administration de doravirine ou de DOR/3TC/TDF chez des patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 12 à moins de 18 ans et pesant au moins 35 kg

La pharmacocinétique et les recommandations de posologie de Pifeltro n'ont pas été examinées chez les patients de moins de 12 ans ou pesant moins de 35 kg (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Origine ethnique
Une analyse pharmacocinétique de population portant sur l'utilisation de la doravirine chez des participants aux études sains et infectés par le VIH-1 n'a révélé aucune différence cliniquement pertinente entre différentes ethnies.
Sexe
Aucune différence cliniquement pertinente au niveau de la pharmacocinétique de la doravirine n'a été identifiée entre les hommes et les femmes.