Effets indésirablesExpérience tirée d'études cliniques chez des adultes naïfs de traitement
L'évaluation de la sécurité de Pifeltro chez des participants aux études infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement antirétroviral est basée sur les analyses des données à 96 semaines de deux études internationales de phase III randomisées, multicentriques, en double aveugle et contrôlées par médicament actif (DRIVE-FORWARD [protocole 018] et DRIVE-AHEAD [protocole 021]).
Dans l'étude DRIVE-FORWARD, 766 participants adultes ont reçu soit Pifeltro 100 mg (n = 383), soit darunavir 800 mg + ritonavir 100 mg (DRV+r) (n = 383) une fois par jour, chaque groupe recevant aussi l'association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (FTC/TDF) ou l'association abacavir/lamivudine (ABC/3TC). Jusqu'à la semaine 96, 2% des patients du groupe Pifeltro et 3% des patients du groupe DRV+r ont subi des événements indésirables qui ont conduit à l'arrêt du médicament à l'étude.
Dans l'étude DRIVE-AHEAD, 728 participants adultes ont reçu soit l'association doravirine/lamivudine/ténofovir-DF (DOR/3TC/TDF) (n = 364), soit l'association éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF) une fois par jour (n = 364). Jusqu'à la semaine 96, 3% des patients du groupe DOR/3TC/TDF et 7% des patients du groupe EFV/FTC/TDF ont subi des événements indésirables qui ont conduit à l'arrêt du médicament à l'étude.
Études cliniques chez des adultes virologiquement contrôlés
La sécurité de DOR/3TC/TDF chez les adultes virologiquement contrôlés a été évaluée sur la base des données recueillies à la semaine 48 chez 670 participants inclus dans l'étude DRIVE-SHIFT (protocole 024), une étude internationale ouverte, randomisée et multicentrique dans laquelle des participants virologiquement contrôlés sont passés au régime DOR/3TC/TDF après un traitement à l'inclusion consistant en deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse [INTI] associés à un inhibiteur de la protéase (IP) boosté par le ritonavir ou le cobicistat, ou à l'elvitégravir boosté par le cobicistat ou bien à un INNTI. Le profil de sécurité chez les participants adultes virologiquement contrôlés était globalement comparable à celui des participants adultes naïfs de traitement.
Résumé du profil de sécurité
Dans les études cliniques où le régime DOR/3TC/TDF était donné à des participants naïfs de traitement, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et ayant un lien possible ou probable avec la doravirine étaient des nausées (6%) et des céphalées (5%).
Chez les adultes infectés par le VIH-1 et virologiquement contrôlés, le profil de sécurité de DOR/3TC/TDF concordait avec les données poolées des études cliniques de phase III chez les participants naïfs de traitement.
Les effets indésirables observés dans les études DRIVE-FORWARD, DRIVE-AHEAD, DRIVE-SHIFT et ceux observés dans le cadre de l'expérience post-marketing sont résumés dans le tableau 2 ci-dessous.
Les effets indésirables dont on suspecte un lien (au moins possible) avec le traitement sont répertoriés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence. À l'intérieur de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans l'ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000) ou de fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 2: Tableau récapitulatif des effets indésirables liés à la doravirine
|
Fréquence
|
Effet indésirable
| |
Infections et infestations
| |
Rares
|
rash pustuleux
| |
Troubles du métabolisme et de la nutrition
| |
Occasionnels
|
hypophosphatémie
| |
Rares
|
hypomagnésémie
| |
Affections psychiatriques
| |
Fréquents
|
rêves anormaux, insomnie1
| |
Occasionnels
|
cauchemars, dépression2, anxiété3, irritabilité, état confusionnel, idées suicidaires
| |
Rares
|
agressivité, hallucinations, trouble de l'adaptation, altération de l'humeur, somnambulisme
| |
Affections du système nerveux
| |
Fréquents
|
céphalées, sensations vertigineuses, somnolence
| |
Occasionnels
|
troubles de l'attention, altération de la mémoire, paresthésie, hypertonie musculaire, mauvaise qualité de sommeil
| |
Affections vasculaires
| |
Occasionnels
|
hypertension artérielle
| |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
| |
Rares
|
dyspnée, hypertrophie des amygdales
| |
Affections gastro-intestinales
| |
Fréquents
|
nausées, diarrhée, flatulences, douleurs abdominales4, vomissements
| |
Occasionnels
|
constipation, gêne abdominale5, distension abdominale, dyspepsie, selles molles6, trouble de la motricité gastro-intestinale7
| |
Rares
|
ténesme rectal
| |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
| |
Fréquents
|
rash8
| |
Occasionnels
|
prurit
| |
Rares
|
dermatite allergique, rosacée
| |
Inconnue
|
Nécrolyse épidermique toxique (NET)†
| |
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
| |
Occasionnels
|
myalgie, arthralgie
| |
Rares
|
douleurs musculosquelettiques
| |
Affections du rein et des voies urinaires
| |
Rares
|
insuffisance rénale aiguë, trouble rénal, calcul urinaire, lithiase rénale
| |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
| |
Fréquents
|
fatigue
| |
Occasionnels
|
asthénie, malaise
| |
Rares
|
douleurs thoraciques, frissons, douleurs, soif
| |
Investigations
| |
Fréquents
|
alanine aminotransférase augmentée9
| |
Occasionnels
|
aspartate aminotransférase augmentée, lipase augmentée, amylase augmentée, hémoglobine diminuée
| |
Rares
|
créatine phosphokinase sanguine augmentée
|
† Cet effet indésirable a été identifié par des rapports post-marketing.
1 L'insomnie inclut: insomnie de début de nuit et troubles du sommeil
2 La dépression inclut: dépression, humeur dépressive, dépression majeure et trouble dépressif persistant
3 L'anxiété inclut: anxiété et anxiété généralisée
4 Les douleurs abdominales incluent: douleur abdominale et douleur abdominale haute
5 La gêne abdominale inclut: gêne abdominale et gêne épigastrique
6 Les selles molles incluent: selles molles et selles anormales
7 Le trouble de la motricité gastro-intestinale inclut: trouble de la motricité gastro-intestinale et selles fréquentes
8 Le rash inclut: rash, rash maculaire, rash érythémateux, rash généralisé, rash maculo-papuleux, rash papuleux et urticaire
9 L'alanine aminotransférase augmentée inclut: alanine aminotransférase augmentée et lésion hépatocellulaire
Expérience post-marketing
Les effets indésirables suivants ont été constatés dans le cadre de l'expérience post-marketing chez des patients recevant un traitement contenant de la doravirine. Comme les réactions post-marketing sont rapportées volontairement par une population de taille non définie, il n'est pas toujours possible d'en déduire une estimation fiable de leur fréquence ou d'établir un lien de cause à effet avec l'exposition au médicament.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: nécrolyse épidermique toxique (NET)
Valeurs de laboratoire anormales
Le tableau 3 présente les pourcentages de participants aux études avec des valeurs de laboratoire anormales séléctionnées (péjorées par rapport aux valeurs initiales) chez les patients traités par Pifeltro ou DRV+r dans l'étude DRIVE-FORWARD ou par DOR/3TC/TDF ou EFV/FTC/TDF dans l'étude DRIVE-AHEAD.
Tableau 3: Valeurs de laboratoire anormales séléctionnées chez les participants adultes sans antécédent de traitement antirétroviral dans les études DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD (semaine 96)
|
|
DRIVE-FORWARD
|
DRIVE-AHEAD
| |
Paramètre de laboratoire Terme préféré (unité)/limite
|
Pifeltro
+2 INTI
1x par jour
N=383
|
DRV+r
+2 INTI
1x par jour
N=383
|
DOR/3TC/TDF
1x par jour
N=364
|
EFV/FTC/TDF
1x par jour
N=364
| |
Biochimie sanguine
| |
Bilirubine totale (mg/dl)
| |
1,1 - <1,6 x LSN
|
6%
|
2%
|
5%
|
0%
| |
1,6 - <2,6 x LSN
|
2%
|
<1%
|
2%
|
0%
| |
≥2,6 x LSN
|
<1%
|
0%
|
1%
|
<1%
| |
Créatinine (mg/dl)
| |
>1,3 - 1,8 x LSN ou élévation à >0,3 mg/dl au-dessus de la valeur initiale
|
4%
|
6%
|
3%
|
2%
| |
>1,8 x LSN ou élévation à un niveau ≥1,5 x supérieur à la valeur initiale
|
4%
|
4%
|
3%
|
2%
| |
Aspartate aminotransférase (UI/l)
| |
2,5 - <5,0 x LSN
|
5%
|
4%
|
3%
|
3%
| |
≥5,0 x LSN
|
2%
|
2%
|
1%
|
4%
| |
Alanine aminotransférase (UI/l)
| |
2,5 - <5,0 x LSN
|
4%
|
2%
|
4%
|
4%
| |
≥5,0 x LSN
|
2%
|
3%
|
1%
|
3%
| |
Phosphatase alcaline (UI/l)
| |
2,5 - <5,0 x LSN
|
<1%
|
1%
|
<1%
|
1%
| |
≥5,0 x LSN
|
0%
|
<1%
|
0%
|
<1%
| |
Lipase
| |
1,5 - <3,0 x LSN
|
7%
|
6%
|
6%
|
4%
| |
≥3,0 x LSN
|
3%
|
4%
|
2%
|
3%
| |
Créatine kinase (UI/l)
| |
6,0 - <10,0 x LSN
|
3%
|
3%
|
3%
|
3%
| |
≥10,0 x LSN
|
5%
|
6%
|
4%
|
6%
| |
Cholestérol, à jeun (mg/dl)
| |
≥300 mg/dl
|
0%
|
1%
|
1%
|
<1%
| |
Cholestérol-LDL, à jeun (mg/dl)
| |
≥190 mg/dl
|
<1%
|
4%
|
<1%
|
2%
| |
Triglycérides, à jeun (mg/dl)
| |
>500 mg/dl
|
1%
|
2%
|
1%
|
3%
| |
Chaque participants n'est compté qu'une fois pour chaque paramètre affichant le plus haut degré de toxicité. Seuls sont inclus les participants présentant une valeur initiale et au moins une valeur observée en cours de traitement pour un paramètre de laboratoire donné.
LSN = limite supérieure de la normale.
Remarque: INTI = FTC/TDF ou ABC/3TC.
|
Population pédiatrique
La sécurité de doravirine en tant que composant de doravirine/lamivudine/fumarate de ténofovir disoproxil (DOR/3TC/TDF) a été évaluée dans une étude en ouvert, à bras unique (IMPAACT 2014 [protocole 027]) menée chez 43 adolescents infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés et 2 naïfs de traitement âgés de 12 à moins de 18 ans jusqu'à la semaine 96 (voir «Propriétés/Effets», Efficacité clinique). Le profil de sécurité chez les participants pédiatriques était similaire à celui observé chez les adultes.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
|
