Propriétés/Effets

Code ATC
J05AR24
Mécanisme d'action
Doravirine: La doravirine est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse de type pyridinone du VIH-1 et inhibe la réplication du VIH-1 par inhibition non compétitive de la transcriptase inverse (TI) du VIH-1. La doravirine n'inhibe ni les ADN polymérases cellulaires humaines α, β ni l'ADN polymérase mitochondriale γ.
Lamivudine: La lamivudine est un analogue nucléosidique synthétique. La lamivudine est phosphorylée au niveau intracellulaire en son métabolite actif 5'-triphosphate, la lamivudine triphosphate (3TC-TP). Le mode d'action principal de la 3TC-TP repose sur l'inhibition de la TI par terminaison de la chaîne d'ADN après incorporation de l'analogue nucléotidique.
Ténofovir DF: Le ténofovir DF est un analogue nucléosidique diester phophonate acyclique de l'adénosine monophosphate. Le ténofovir DF nécessite d'abord une hydrolyse du diester pour la conversion en ténofovir, puis des phosphorylations par des enzymes cellulaires pour former du diphosphate de ténofovir. Le ténofovir diphosphate inhibe l'activité de la TI du VIH-1 en entrant en compétition avec le substrat de la désoxyadenosine 5'-triphosphate naturelle et, après incorporation dans l'ADN, par terminaison de la chaîne d'ADN. Le ténofovir diphosphate est un faible inhibiteur des ADN polymérases des mammifères α et β ainsi que de l'ADN polymérase mitochondriale γ.
Pharmacodynamique
Activité antivirale en culture cellulaire
Doravirine: La doravirine, testée sur des cellules reporters MT4-GFP en présence de 100% de sérum humain normal (SHN), a montré une CE50 de 12,0 ± 4,4 nM contre les souches de laboratoire de type sauvage du VIH-1. La doravirine a montré une activité antivirale contre un large spectre d'isolats primaires du VIH-1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H) avec des valeurs de CE50 comprises entre 1,2 nM et 10,0 nM.
Lamivudine: L'activité antivirale de la lamivudine contre le VIH-1 a été évaluée sur un certain nombre de lignées cellulaires, y compris des monocytes et des cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) en utilisant des tests de sensibilité classiques. Les valeurs de CE50 ont été comprises entre 0,003 et 15 μM (1 μM = 0,23 μg/ml). Les valeurs médianes de CE50 de la lamivudine ont été de 60 nM (intervalle: 20 à 70 nM), 35 nM (intervalle: 30 à 40 nM), 30 nM (intervalle: 20 à 90 nM), 20 nM (intervalle: 3 à 40 nM), 30 nM (intervalle: 1 à 60 nM), 30 nM (intervalle: 20 à 70 nM), 30 nM (intervalle: 3 à 70 nM) et 30 nM (intervalle: 20 à 90 nM) respectivement contre les sous-types A à G et les virus du groupe O du VIH-1 (n = 3, sauf n = 2 pour le clade B). La ribavirine (50'000 nM) utilisée dans le traitement de l'infection chronique par le VHC a diminué l'activité anti-VIH-1 de la lamivudine de 3,5 fois dans les cellules MT-4.
Ténofovir DF: L'activité antivirale du ténofovir contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes T, sur des cellules monocytes/macrophages primaires et sur des CMSP. Les valeurs de CE50 du ténofovir étaient comprises entre 0,04 et 8,5 μM. Le ténofovir a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F, G et O du VIH-1 (valeurs de CE50 comprises entre 0,5 et 2,2 μM).
Résistance
En culture cellulaire
Doravirine: Les souches résistantes à la doravirine ont été sélectionnées en culture cellulaire à partir de VIH-1 de type sauvage d'origines et de sous-types différents, ainsi que de VIH-1 résistants aux INNTI. Les substitutions d'acides aminés observées sous traitement qui ont émergé dans la TI incluaient entre autres: V106A, V106I, V106M, V108I, H221Y, F227C, F227I, F227L, F227V, M230I, L234I, P236L et Y318F. Les substitutions V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L et Y318F ont entraîné une diminution de 3,4 à 70 fois la sensibilité à la doravirine. La substitution Y318F en association avec V106A, V106M, V108I ou F227C a entraîné une diminution plus importante de la sensibilité à la doravirine que Y318F seule, qui a entraîné une diminution de 10 fois la sensibilité à la doravirine.
Lamivudine: Des variants du VIH-1 résistants à la lamivudine ont été sélectionnés en culture cellulaire et chez des participants aux études traités par la lamivudine. L'analyse génotypique a montré que la résistance était due à une substitution spécifique d'acide aminé dans la TI du VIH-1 au niveau du codon 184, modifiant la méthionine soit en isoleucine soit en valine (M184I/V).
Ténofovir DF: Les isolats du VIH-1 sélectionnés par le ténofovir exprimaient une substitution K65R de la TI du VIH-1 et ont entraîné une réduction d'un facteur 2 à 4 de la sensibilité au ténofovir. Par ailleurs, une substitution K70E de la TI du VIH-1 a été sélectionné par le ténofovir, se traduisant par une diminution de faible niveau de la sensibilité à l'abacavir, à l'emtricitabine, à la lamivudine et au ténofovir.
Dans les études cliniques
Chez les participants adultes sans antécédent de traitement antirétroviral
Doravirine: Dans les bras traités par doravirine des études DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD réalisées chez des participants naïfs de traitement (n = 747), de nouvelles substitutions associées à une résistance à la doravirine ont été observées chez 8 participants sur 30 de la sous-population d'analyse de la résistance (participants présentant plus de 400 copies d'ARN du VIH-1 par ml après échec virologique ou arrêt prématuré de l'étude, et pour lesquels on disposait de données de résistance) jusqu'à la semaine 96.
Une ou plusieurs des substitutions suivantes dans la TI comptaient parmi les nouvelles substitutions associées à une résistance à la doravirine: A98G, V106A,V106I, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R et Y318Y/F.
Aucune nouvelle substitution associée à une résistance au darunavir n'a été observée chez les 11 participants de la sous-population d'analyse de la résistance dans le bras de traitement DRV+r de l'étude DRIVE-FORWARD (n = 383). Dans le bras de traitement EFV/FTC/TDF de l'étude DRIVE-AHEAD (n = 364), de nouvelles substitutions associées à une résistance à l'éfavirenz ont été observées chez 15 des 24 participants de la sous-population d'analyse de la résistance.
Lamivudine et ténofovir DF: Dans une analyse poolée de participants naïfs de traitement antirétroviral recevant de la doravirine, de la lamivudine et du ténofovir DF, un génotypage des isolats plasmatiques de VIH-1 a été effectué chez tous les participants présentant >400 copies d'ARN du VIH-1 par ml après un échec virologique confirmé ou au moment de l'arrêt prématuré du médicament à l'étude. 8 patients évaluables, qui ont reçu DOR/3TC/TDF jusqu'à la semaine 96, avaient développé une résistance génotypique. Les substitutions apparues et associées à une résistance étaient RT A62A/V, M41L (n = 1), T69T/A et V75V/I (n = 1); K65R (n = 2) et M184V (n = 5).
Chez les participants aux études adultes virologiquemement contrôlés
Dans l'étude clinique DRIVE-SHIFT, aucun participant sous traitement par Delstrigo n'a développé de résistance génotypique ou phénotypique à la doravirine, à la lamivudine ou au ténofovir DF, ni dans le groupe avec switch immédiat (n=447) ni dans le groupe avec switch retardé (n=209). Un participant a développé une mutation M184M/I de la TI et une résistance phénotypique à la lamivudine et à l'emtricitabine pendant son traitement à l'inclusion. Aucun des 24 participants (11 dans le groupe de switch immédiat [jour 1], 13 dans le groupe de switch retardé [semaine 24]) qui présentaient des mutations associées aux INNTI à l'inclusion (TI K103N, G190A ou Y181C) ne s'est retrouvé en échec virologique à la semaine 48 ou au moment de l'arrêt du traitement.
Chez les participants aux études adolescents
Dans l'étude clinique IMPAACT 2014 (protocole 027, voir Efficacité clinique), aucun des participants virologiquement contrôlés à l'inclusion ne répondait aux critères d'analyse de la résistance. Un participant naïf de traitement qui répondait au critère d'échec virologique défini par le protocole (défini comme 2 résultats consécutifs au test plasmatique d'ARN du VIH-1 ≥200 copies/ml à la semaine 24 ou après) a été évalué pour le développement d'une résistance. Aucune émergence de résistance génotypique ou phénotypique à la doravirine, la lamivudine ou au ténofovir n'a été détectée.
Résistance croisée
Aucune résistance croisée significative n'a été démontrée entre les variants du VIH-1 résistants à la doravirine et à la lamivudine/emtricitabine ou au ténofovir ou entre les variants résistants à la lamivudine ou au ténofovir et à la doravirine.
Doravirine: Les souches de laboratoire de VIH-1 présentant les mutations fréquentes associées aux INNTI par les substitutions K103N, Y181C ou K103N/Y181C dans la TI montrent une diminution de la sensibilité à la doravirine d'un facteur inférieur à 3 par rapport au virus de type sauvage. La doravirine a été capable de supprimer les substitutions suivantes associées aux INNTI à des concentrations cliniquement pertinentes: K103N, Y181C, G190A et E138K.
Un spectre de 96 différents isolats cliniques présentant des substitutions associées aux INNTI a été soumis à un test de sensibilité à la doravirine. Les isolats cliniques présentant la substitution Y188L seule ou associée à K103N ou à V106I, la substitution V106A associée à G190A et à F227L ou la substitution E138K associée à Y181C et à M230L ont montré une sensibilité plus de 100 fois moins élevée à la doravirine.
Les substitutions associées à une résistance à la doravirine apparues sous traitement peuvent conférer une résistance croisée à l'éfavirenz, à la rilpivirine, à la névirapine et à l'étravirine. Sur les 8 participants aux études ayant développé une résistance phénotypique à la doravirine, tous ont présenté au test Monogram Phenosense une résistance phénotypique à la névirapine, 6 une résistance phénotypique à l'éfavirenz, 4 une résistance phénotypique à la rilpivirine et 4 une résistance partielle à l'étravirine.
Lamivudine: Une résistance croisée a été observée entre les INTI. La substitution M184I/V responsable de la résistance à la lamivudine confère une résistance à l'emtricitabine. Les mutants du VIH-1 résistants à la lamivudine ont également montré une résistance croisée à la didanosine. Chez certains participants aux études traités par zidovudine + didanosine, des isolats résistants à de multiples inhibiteurs de la TI, y compris la lamivudine, ont émergé.
Ténofovir-DF: Une résistance croisée a été observée entre les INTI. La substitution K65R de la TI du VIH-1 sélectionnée par le ténofovir est également sélectionnée chez certains patients infectés par le VIH-1 traités par l'abacavir ou la didanosine. Les isolats du VIH-1 porteurs de la substitution K65R ont également montré une réduction de la sensibilité à l'emtricitabine et à la lamivudine. Par conséquent, une résistance croisée entre ces INTI pourrait se développer chez les patients dont le virus contient la substitution K65R. La substitution K70E sélectionnée en clinique par le ténofovir-DF se traduit par une diminution de la sensibilité à l'abacavir, à la didanosine, à l'emtricitabine, à la lamivudine et au ténofovir. Les isolats du VIH-1 provenant de patients (n = 20) dont le VIH-1 exprimait en moyenne 3 substitutions d'acides aminés de la TI associées à la zidovudine (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F ou K219Q/E/N) ont montré une diminution d'un facteur 3,1 de la sensibilité au ténofovir. Les participants aux études dont le virus exprimait une substitution de la TI L74V sans substitutions associées à une résistance à la zidovudine (n = 8) ont présenté une diminution de la réponse au ténofovir-DF. On dispose de données limitées pour les patients dont le virus exprimait une substitution Y115F (n = 3), une substitution Q151M (n = 2) ou une insertion T69 (n = 4) de la TI du VIH-1; tous ont présenté une diminution de la réponse dans les études cliniques.
Effets sur l'électrocardiogramme
Administrée à une dose de 1200 mg qui génère des pics de concentration environ 4 fois plus élevés que la dose maximale autorisée, la doravarine n'entraîne pas d'allongement cliniquement significatif de l'intervalle QT.
Efficacité clinique
Participants aux études adultes sans antécédent de traitement antirétroviral
L'efficacité de Delstrigo repose sur les analyses des données sur une période de 96 semaines de deux études de phase III multicentriques, randomisées en double aveugle et contrôlées versus comparateur actif (DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD) chez des participants infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral (n = 1494).
Dans l'étude DRIVE-FORWARD, 766 participants ont été randomisés pour recevoir au moins 1 dose de doravirine 1x par jour ou de DRV+r 800/100 mg 1x par jour, chaque groupe recevant aussi l'association emtricitabine/ténofovir-DF (FTC/TDF) ou l'association abacavir/lamivudine (ABC/3TC) au choix de l'investigateur. A l'inclusion, les participants avaient un âge médian de 33 ans, 16% étaient des femmes, 27% étaient non-caucasiens, 4% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C, 10% avaient une anamnèse de SIDA, 20% présentaient un taux d'ARN VIH-1 supérieur à 100'000 copies/ml et 86% avaient un nombre de lymphocytes T CD4+ supérieur à 200 cellules/mm3; 13% étaient traités par ABC/3TC et 87% par FTC/TDF. Ces caractéristiques étaient comparables entre les groupes de traitements.
Dans l'étude DRIVE-AHEAD, 728 participants ont été randomisés pour recevoir soit Delstrigo, soit EFV/FTC/TDF à raison d'au moins une dose par jour. A l'inclusion, les patients avaient un âge médian de 31 ans, 15% étaient des femmes, 52% étaient non-caucasiens, 3% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C, 14% avaient une anamnèse de SIDA, 21% présentaient un taux d'ARN VIH-1 supérieur à 100'000 copies/ml et 88% avaient un nombre de lymphocytes T CD4+ supérieur à 200 cellules/mm3. Ces caractéristiques étaient comparables entre les groupes de traitements.
Les résultats aux semaines 48 et 96 pour les études DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD sont présentés dans le tableau 4. Leur juxtaposition dans le tableau vise à simplifier la visibilité; des comparaisons directes entre les études ne devraient pas être faites en raison des différences de conception des essais.
Dans l'étude DRIVE-FORWARD, la doravirine a montré une efficacité cohérente par rapport aux facteurs démographiques et aux facteurs pronostiques connus à l'inclusion tels que le sexe, la couleur de la peau, l'origine ethnique, le traitement de fond par INTI, le taux initial d'ARN VIH-1 (≤100'000 ou >100'000 copies/ml), le nombre de lymphocytes T CD4+ et les sous-types viraux. Le nombre moyen de lymphocytes T CD4+ dans le groupe doravirine et le groupe DRV+r a augmenté de 193 et 186 cellules/mm3, respectivement, à la semaine 48, et de 224 et 207 cellules/mm3, respectivement, à la semaine 96 par rapport à l'inclusion.
Dans l'étude DRIVE-AHEAD, Delstrigo a montré une efficacité cohérente par rapport aux facteurs démographiques et aux facteurs pronostiques connus à l'inclusion tels que le sexe, la couleur de la peau, l'origine ethnique, le taux initial d'ARN VIH-1 (≤100'000 ou >100'000 copies/ml), le nombre de lymphocytes T CD4+ et les sous-types viraux. Le nombre moyen de lymphocytes T CD4+ dans le groupe Delstrigo et le groupe EFV/FTC/TDF a augmenté de 198 et 188 cellules/mm3, respectivement, à la semaine 48, et de 238 et 223 cellules/mm3, respectivement, à la semaine 96 par rapport à l'inclusion.
Tableau 4: Réponse thérapeutique (ARN VIH-1<50 copies/ml, analyse «Snapshot») chez les patients adultes infectés par VIH-1 sans antécédents de traitement antirétroviral

L'étude P007 était une étude de phase IIb chez des participants adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral (n = 340). Dans la partie I, les participants étaient randomisés pour recevoir l'une des 4 doses de doravirine ou d'EFV, chacune en association avec FTC/TDF. Après la semaine 24, tous les participants assignés au groupe doravirine sont passés (ou ont été maintenus) à la dose de 100 mg de doravirine. Dans la partie II, d'autres participants ont été randomisés pour recevoir soit de la doravirine 100 mg, soit l'EFV, l'un et l'autre en association avec FTC/TDF. Dans les deux parties de l'étude, la doravirine et l'EFV étaient administrés en aveugle, tandis que le traitement par FTC/TDF était administré en ouvert.
À la semaine 48, la proportion de participants avec un taux d'ARN VIH-1 inférieur à 50 copies/ml était de 79% (85/108) pour la doravirine 100 mg et de 82% (89/108) pour l'EFV. À la semaine 96, la proportion de participants avec un taux d'ARN VIH-1 inférieur à 50 copies/ml était de 76% (82/108) pour la doravirine 100 mg et de 76% (82/108) pour l'EFV. À la semaine 48, le nombre moyen de lymphocytes T CD4+ dans le groupe doravirine 100 mg et le groupe EFV avait augmenté de 192 et 195 cellules/mm3, respectivement, par rapport à l'inclusion. À la semaine 96, le nombre moyen de lymphocytes T CD4+ dans le groupe doravirine 100 mg et le groupe EFV avait augmenté de 259 et 264 cellules/mm3, respectivement, par rapport à l'inclusion. L'analyse de sous-groupes P007 est présentée dans le tableau 5 ci-dessous.
Tableau 5: Proportion (%) de participants avec un taux d'ARN VIH-1<50 copies/ml à la semaine 96 pour le protocole 007 (analyse «Snapshot» de la FDA)

Participants aux études adultes virologiquement contrôlés
L'efficacité d'un changement de traitement à l'inclusion (composé de deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse en association avec un inhibiteur de la protéase (IP) boosté par le ritonavir ou le cobicistat, ou avec l'elvitégravir boosté par le cobicistat, ou avec un INNTI) par Delstrigo a été évaluée dans une étude ouverte randomisée (DRIVE-SHIFT) chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés. Les participants devaient être virologiquement contrôlés (ARN VIH-1<50 copies/ml) par leur traitement à l'inclusion depuis au moins 6 mois, sans antécédent d'échec virologique, avant leur inclusion dans l'étude. Les participants ont été randomisés soit pour passer à Delstrigo dès l'inclusion (n = 447, groupe de switch immédiat GSI), soit pour maintenir leur traitement à l'inclusion jusqu'à leur passage à Delstrigo à la semaine 24 (n = 223, groupe de switch retardé GSR). A l'inclusion les participants avaient un âge médian de 43 ans, 16% étaient des femmes et 24% étaient non-caucasiens.
L'étude DRIVE-SHIFT a montré à la semaine 48 la non-infériorité (jugée au critère de la proportion de participants ayant un taux d'ARN VIH-1<50 copies/ml) d'un switch immédiat à Delstrigo par rapport à la poursuite du traitement à l'inclusion jusqu'à la semaine 24. La comparaison des deux groupes de traitement à la semaine 24 a donné des résultats cohérents dans chaque groupe. Les résultats du traitement sont présentés dans le tableau 6.
Tableau 6: Résultats virologiques chez des patients infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés qui sont passés à Delstrigo dans l'étude DRIVE-SHIFT

Population pédiatrique
L'efficacité de Delstrigo chez les adolescents âgés de 12 ans et plus et pesant au moins 35 kg est étayée par les résultats d'études adéquates et bien contrôlées chez des adultes et d'une étude en ouvert chez des participants pédiatriques virologiquement contrôlés ou naïfs de traitement âgés de 12 à moins de 18 ans. La sécurité, l'efficacité et l'exposition à la doravirine, la lamivudine et au ténofovir chez ces participants pédiatriques étaient semblables à celles enregistrées chez les adultes (voir «Pharmacocinétique»).
L'efficacité de Delstrigo a été analysée dans une étude en ouvert, à bras unique, menée chez 45 patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 12 à moins de 18 ans (IMPAACT 2014 [protocole 027]); 43 participants virologiquement contrôlés sont passés à Delstrigo et 2 participants naïfs de traitement ont commencé un traitement par Delstrigo.
À l'inclusion, l'âge médian des participants était de 15 ans (intervalle: de 12 à 17), 58% étaient des filles, 78% d'origine asiatique et 22% noirs. La numération médiane des lymphocytes T CD4+ était de 713 cellules/mm³ au début de l'étude (intervalle: 84 à 1397). Après le passage à ou l'instauration de Delstrigo, selon l'algorithme FDA Snapshot, 41/45 participants ont atteint ou maintenu un ARN du VIH-1<50 copies/ml à la semaine 48 (91,1%; IC à 95% [78,8; 97,5]) et 37/45 participants à la semaine 96 (82,2%; IC à 95% [67,9; 92,0]).