Propriétés/Effets

Code ATC
L02BB05
Mécanisme d'action
L'apalutamide est un inhibiteur sélectif du récepteur des androgènes (AR), qui se fixe directement sur le domaine de liaison du ligand de l'AR. Au cours des études précliniques, l'apalutamide a empêché la translocation nucléaire de l'AR dans le noyau cellulaire, inhibé la liaison à l'ADN et la transcription contrôlée par l'AR et n'a pas exercé d'action agoniste sur le récepteur des androgènes. Dans les modèles de cancer de la prostate chez la souris, l'administration d'apalutamide a entraîné une diminution de la prolifération cellulaire tumorale et une augmentation de l'apoptose, avec pour conséquence une puissante action antitumorale. L'un des principaux métabolites, le N-desméthyl apalutamide, a exercé une action qui équivaut in vitro au tiers de celle de l'apalutamide.
Pharmacodynamique
Réduction de l'antigène spécifique de la prostate (PSA)
L'apalutamide 240 mg par jour en association avec l'ADT chez les patients atteints de mHSPC (TITAN) a réduit le taux de PSA à des niveaux indétectables (< 0,2 ng/ml) chez 68% des patients, contre 32% des patients traités uniquement par l'ADT.
L'apalutamide 240 mg par jour en association avec l'ADT chez les patients atteints de nmCRPC (SPARTAN) a réduit le taux de PSA à des niveaux indétectables (< 0,2 ng/ml) chez 38% des patients, contre aucun des patients (0%) traités uniquement par l'ADT.
Le rapport exposition-effet et l'évolution dans le temps de la réaction pharmacodynamique sur la sécurité et l'efficacité de l'apalutamide n'ont pas été entièrement caractérisés.
Effets sur l'intervalle QT/QTc et électrophysiologie cardiaque
L'effet d'une dose de 240 mg d'apalutamide une fois par jour sur l'intervalle QT a été évalué dans le cadre d'une étude spécialement dédiée à l'évaluation de l'intervalle QT, ouverte, non contrôlée, multicentrique, à un seul bras, menée chez 45 patients atteints de CRPC. La variation moyenne maximale du QTcF par rapport à la valeur initiale était de 12,4 ms (borne supérieure de l'IC à 90%: 16,0 ms). Une analyse du QT en fonction de l'exposition suggère que l'apalutamide et son métabolite actif provoquent un allongement du QTcF dépendant de la concentration.
Efficacité clinique
L'efficacité d'ERLEADA a été évaluée dans le cadre de deux études cliniques de phase 3, randomisées, contrôlées contre placebo, multicentriques, menées chez des patients atteints de mHSPC (TITAN) ou de nmCRPC (SPARTAN). Tous les participants à ces études ont reçu de façon concomitante un analogue de la GnRH ou avaient subi précédemment une orchiectomie bilatérale.
TITAN: cancer de la prostate métastatique hormonosensible (mHSPC)
TITAN était une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, multinationale, multicentrique, dans laquelle 1052 patients atteints de mHSPC ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit ERLEADA par voie orale à la dose de 240 mg une fois par jour (N = 525), soit un placebo une fois par jour (N = 527). Tous les participants à l'étude TITAN ont reçu de façon concomitante un analogue de la GnRH ou avaient subi précédemment une orchiectomie bilatérale. Les participants ont été stratifiés en fonction du score de Gleason enregistré au moment du diagnostic, de l'utilisation antérieure de docétaxel et de la région du monde. Les patients atteints de mHSPC aussi bien de haut volume que de bas volume (charge métastatique élevée ou faible) étaient éligibles à cette étude.
Les données démographiques suivantes des patients et les caractéristiques de la maladie au début de l'étude étaient réparties de manière équilibrée dans les deux bras de traitement. L'âge médian était de 68 ans (intervalle: 43-94) et 23% des patients étaient âgés de 75 ans ou plus. La distribution selon l'origine ethnique était la suivante: 68% de Caucasiens, 22% d'Asiatiques et 2% de Noirs. Soixante-trois pour cent des patients avaient une charge métastatique élevée (maladie de haut volume) et 37% avaient une charge métastatique faible (maladie de bas volume). Seize pour cent des participants à l'étude avaient déjà subi une intervention chirurgicale, une radiothérapie de la prostate ou les deux. Une majorité de patients (92%) avaient un score de Gleason de 7 ou plus. Soixante-huit pour cent des sujets avaient reçu un traitement antérieur par un antiandrogène de première génération pour une affection non métastatique. Tous les participants à l'étude, à l'exception d'un patient du groupe sous placebo, avaient un score ECOG-PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance-Status) de 0 ou 1 à l'inclusion. Parmi les patients ayant arrêté le traitement à l'étude (N = 271 dans le bras sous placebo et N = 170 dans le bras sous ERLEADA), le motif d'arrêt le plus fréquent dans les deux bras était la progression de la maladie. La proportion de patients ayant reçu par la suite un autre traitement anticancéreux était plus importante dans le bras sous placebo (73%) que dans le bras sous ERLEADA (54%).
Le traitement préalable par la GnRH ainsi que la castration chirurgicale devaient avoir débuté ≥14 jours avant la randomisation et la durée totale devait être de ≤6 mois. Un traitement par le docétaxel pour le cancer de la prostate métastatique était autorisé si ≤6 cycles avaient été administrés. Env. 11% des patients avaient reçu un traitement antérieur par le docétaxel.
Les critères co-primaires d'évaluation de l'étude étaient la survie globale (Overall Survival, OS) et la survie sans progression radiographique (rPFS).
Une analyse intermédiaire a montré un effet statistiquement significatif du traitement par l'apalutamide sur l'OS avec un HR de 0,67 (IC à 95%: 0,51-0,89; p = 0,0053). L'OS médiane n'a été atteinte dans aucun des deux bras. Au moment de l'analyse, 16% des patients sous ERLEADA (83/525) et 22% des patients sous placebo (117/527) étaient décédés.
Au moment de l'analyse finale de l'étude, après 405 décès enregistrés, une analyse actualisée de l'OS a été effectuée. À la date de clôture clinique de cette analyse actualisée (7 septembre 2020), 170 sujets (32%) du bras sous apalutamide et 235 sujets (45%) du bras sous placebo étaient décédés, la durée médiane de suivi en ce qui concerne la survie ayant été de 44 mois. La survie médiane dans le bras sous placebo était de 52 mois et n'a pas été atteinte dans le bras sous apalutamide. Le HR pour l'OS était de 0,65 (IC à 95%: 0,53-0,79; valeur de p < 0,0001).
Un effet statistiquement significatif du traitement sur la rPFS en faveur de l'apalutamide a été observé (HR = 0,48; IC à 95%: 0,39-0,60; p < 0,0001).
La rPFS médiane n'a pas été atteinte dans le bras sous apalutamide et était de 22 mois dans le bras sous placebo.
À l'exception de l'absence de l'avantage observé en termes de survie chez les patients ayant reçu un traitement antérieur par le docétaxel, l'amélioration de l'OS et de la PFS a été cohérente dans tous les groupes prédéfinis de patients.
Le traitement par ERLEADA a retardé le début de la chimiothérapie cytotoxique (HR = 0,391, IC à 95% = 0,274-0,558).
SPARTAN: cancer de la prostate non métastatique, résistant à la castration (nmCRPC)
Une étude clinique multicentrique en double aveugle (SPARTAN) a inclus au total 1207 patients atteints de nmCRPC, randomisés suivant un rapport 2:1 pour recevoir soit ERLEADA par voie orale à raison de 240 mg une fois par jour en association avec une ADT (castration médicamenteuse ou chirurgicale), soit un placebo avec une ADT. Les patients inclus dans cette étude avaient un temps de doublement des taux de l'antigène prostatique spécifique (PSADT) ≤10 mois. Tous les patients sans castration chirurgicale ont été maintenus sous ADT ininterrompue tout au long de l'étude. 73% des participants à l'étude ont reçu un traitement préalable par un antiandrogène de première génération; 69% des patients ont reçu du bicalutamide et 10% du flutamide. Les corticostéroïdes systémiques n'étaient pas admis lors de l'inclusion dans l'étude. Les résultats du PSA étaient masqués et n'ont pas été utilisés pour l'interruption du traitement.
Les patients randomisés dans les groupes de l'étude ont reçu le traitement jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie établie par le blinded central imaging review (BICR)l'introduction d'un nouveau traitement, la survenue d'une toxicité inacceptable ou la sortie de l'étude. En cas de développement confirmé de métastases à distance, on proposait aux patients de recourir à ZYTIGA comme première suite de traitement après l'arrêt du traitement à l'étude.
Les données démographiques suivantes et les caractéristiques de la maladie au début de l'étude étaient réparties de manière équilibrée dans les deux bras de traitement. L'âge médian était de 74 ans (intervalle: 48-97) et 26% des patients avaient au moins 80 ans. La population de l'étude était caucasienne à 66%, noire à 5,6%, asiatique à 12% et d'autre origine ethnique à 0,2%. Parmi les patients inclus dans les deux bras de l'étude, 77% avaient précédemment subi une prostatectomie ou une radiothérapie de la prostate. La plupart des participants à l'étude présentaient un score de Gleason de 7 ou plus (81%). Chez 15% des patients, la taille des ganglions lymphatiques pelviens était < 2 cm à l'inclusion dans l'étude. L'absence de métastases était confirmée par BICR chez tous les patients à l'inclusion dans l'étude et tous les patients avaient un niveau fonctionnel initial mesuré par l'Eastern Cooperative Oncology Group Performance-Status (ECOG PS) de 0 ou 1 lors de l'inclusion dans l'étude.
La survie sans métastases (Metatasis-Free Survival, MFS) était définie par le délai post-randomisation avant la première mise en évidence confirmée par BICR de métastases à distance au niveau osseux ou des tissus mous ou par le décès toutes causes confondues, selon l'événement survenu en premier. Le traitement par ERLEADA a entraîné une nette amélioration de la MFS. ERLEADA a diminué de 72% (HR = 0,28; IC à 95%: 0,23-0,35; p < 0,0001) le risque de métastases à distance ou de décès. La MFS médiane sous ERLEADA était de 41 mois contre 16 mois sous placebo.
Lorsque l'on prend en compte toutes les données, les patients participant à l'étude traités par ERLEADA et ADT ont montré une amélioration significative par rapport aux patients traités par ADT seule pour les critères d'évaluation suivants: survie sans progression (Progression-free Survival, PFS) (HR = 0,29; IC à 95%: 0,24-0,36; p < 0,0001, médiane de 41 mois lors de l'utilisation d'ERLEADA contre 15 mois lors de l'utilisation du placebo), survie globale (Overall Survival, OS) (HR = 0,78; IC à 95%: 0,64-0,96; p = 0,0161) et le délai jusqu'à l'instauration de la chimiothérapie cytotoxique (HR = 0,63; IC à 95%: 0,49-0,81; p = 0,00002).
Lors de l'analyse intermédiaire après une durée moyenne de suivi de 20,3 mois, la survie globale était plus longue sous ERLEADA que sous placebo avec un rapport des risques instantanés (hazard ratio, HR) de 0,700 (IC à 95%: 0,472-1,038). La valeur de p était de 0,0742, n'atteignant ainsi pas la valeur prédéterminée pour la signification statistique. Lors de l'analyse finale après une durée moyenne de suivi de 52,0 mois, les résultats ont montré que le traitement par ERLEADA a significativement diminué de 22% le risque de mortalité par rapport au groupe sous placebo (HR = 0,784; IC à 95%: 0,643-0,956; p bilatéral = 0,0161). L'OS médiane était de 73,9 mois dans le bras ERLEADA et de 59,9 mois dans le bras placebo. Le seuil alpha prédéfini (p ≤0,046) pour cette analyse finale a été dépassé et la signification statistique a été atteinte.
L'analyse finale a montré que le traitement par ERLEADA a significativement diminué de 37% le risque d'instauration d'une chimiothérapie cytotoxique par rapport au groupe sous placebo (HR = 0,629; IC à 95%: 0,489-0,808; p = 0,0002), c.-à-d. qu'une amélioration statistiquement significative a été obtenue avec ERLEADA par rapport au placebo. Le délai médian jusqu'à l'instauration d'une chimiothérapie cytotoxique n'a été atteint dans aucun des bras de traitement.
Si cela était envisageable et qu'il n'existait aucun signe de progression de la maladie, les participants du groupe placebo avaient la possibilité de passer à ERLEADA au moment de la levée de l'aveugle. Après la levée de l'aveugle, 19% des patients randomisés dans le bras placebo sont passés à ERLEADA. Parmi tous les participants randomisés, la proportion de patients du groupe placebo ayant reçu un traitement ultérieur (285/401, 71%) a été plus élevée dans le bras placebo que dans le bras ERLEADA (386/806, 48%).