Pharmacocinétique

Après l'administration répétée d'une dose unique une fois par jour, l'exposition à l'apalutamide (Cmax et aire sous la courbe de concentration [Area under the Concentration curve, AUC]) a augmenté proportionnellement aux doses dans l'intervalle de 30 à 480 mg. Lors de l'administration de 240 mg d'apalutamide une fois par jour, l'état d'équilibre était atteint après 4 semaines et le rapport d'accumulation moyen était de l'ordre d'un facteur 5 par rapport à une dose unique. Les valeurs moyennes (CV%) à l'état d'équilibre de la Cmax et de l'AUC de l'apalutamide étaient respectivement de 6 µg/ml (28%) et 100 µg.h/ml (32%). Les fluctuations quotidiennes des concentrations plasmatiques de l'apalutamide étaient faibles avec un rapport moyen entre les valeurs maximales et les valeurs minimales de 1,63. Après administration répétée, on a observé une augmentation de la clairance apparente (CL/F), probablement à la suite d'une induction du métabolisme propre de l'apalutamide.
Les valeurs moyennes (CV%) à l'état d'équilibre de la Cmax et de l'AUC du principal métabolite actif, le N-desméthyl apalutamide, étaient respectivement de 5,9 µg/ml (18%) et 124 µg.h/ml (19%). Le N-desméthyl apalutamide est caractérisé par un profil de concentration en fonction du temps plat à l'état d'équilibre avec un rapport moyen entre les valeurs maximales et minimales de 1,27. Le rapport moyen (CV%) de l'AUC du métabolite N-desméthyl apalutamide par rapport à la substance d'origine était de l'ordre de 1,3 (21%) après administration répétée. Considérant l'exposition systémique, la puissance relative et les propriétés pharmacocinétiques, le N-desméthyl apalutamide a probablement contribué à l'activité clinique de l'apalutamide.
Absorption
Après l'administration orale, le délai médian jusqu'à l'obtention du pic de concentration plasmatique (tmax) était de 2 heures (intervalle: 1 à 5 heures). La biodisponibilité orale moyenne en valeur absolue est d'environ 100%, autrement dit l'apalutamide est entièrement absorbé après administration orale.
L'administration d'apalutamide à jeun ou avec un repas riche en lipides à des sujets sains n'a pas montré de changements cliniquement significatifs de la Cmax et de l'AUC. Le délai médian jusqu'à l'obtention du tmax était prolongé d'environ 2 heures lors d'une prise avec de la nourriture'. Après l'ingestion de 4 comprimés de 60 mg d'apalutamide dispersés dans de la compote de pommes, la Cmax et l'AUC étaient respectivement de 28% et de 5% plus élevées que lorsque 4 comprimés de 60 mg intacts étaient pris à jeun(voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Distribution
Le volume de distribution apparent moyen de l'apalutamide à l'état d'équilibre est de l'ordre de 276 l. Le volume de distribution de l'apalutamide est supérieur au volume total d'eau corporelle, ce qui suggère une distribution extravasculaire considérable.
L'apalutamide et le N-desméthyl apalutamide sont liés aux protéines plasmatiques à raison de 96% et 95% respectivement, principalement à l'albumine sérique, indépendamment de la concentration.
Métabolisme
Après l'administration orale unique de 240 mg d'apalutamide marqué au 14C, la majeure partie de la radioactivité du 14C dans le plasma était due à l'apalutamide, au métabolite actif N-desméthyl apalutamide et à un métabolite inactif de l'acide carbonique, représentant respectivement 45%, 44% et 3% de la valeur totale de l'AUC du 14C.
L'apalutamide est principalement éliminé par un processus métabolique. Il est principalement transformé en N-desméthyl apalutamide par le CYP2C8 et le CYP3A4. L'apalutamide et le N-desméthyl apalutamide sont par ailleurs métabolisés en métabolites inactifs de l'acide carbonique par une carboxylestérase. La contribution du CYP2C8 et du CYP3A4 au métabolisme de l'apalutamide est estimée respectivement à 58% et 13% après une dose unique, mais elle atteint 40% et 37% à l'état d'équilibre.
Élimination
L'apalutamide est principalement éliminé par voie urinaire, essentiellement sous forme de métabolites. Après administration d'une dose orale unique d'apalutamide marqué par isotope radioactif, 89% de la radioactivité ont été retrouvés dans les 70 jours ayant suivi la prise, dont 65% dans l'urine (1,2% de la dose sous forme d'apalutamide inchangé et 2,7% sous forme de N-desméthyl apalutamide) et 24% dans les fèces (1,5% de la dose sous forme d'apalutamide inchangé et 2% sous forme de N-desméthyl apalutamide).
La CL/F de l'apalutamide après administration d'une dose unique est de 1,3 l/h et elle augmente à 2,0 l/h à l'état d'équilibre après des doses journalières uniques. La demi-vie efficace moyenne de l'apalutamide chez les patients est d'environ 3 jours à l'état d'équilibre.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Dans le cadre d'une étude de phase I portant spécialement sur l'insuffisance hépatique, l'exposition systémique à l'apalutamide et au N-desméthyl apalutamide était comparable chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée (classe A ou B de Child-Pugh) à l'inclusion dans l'étude (valeur initiale) à celle relevée chez les patients présentant une fonction hépatique normale. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée au début du traitement. On ne dispose d'aucune donnée concernant les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
Troubles de la fonction rénale
Aucune étude n'a été menée spécialement sur l'insuffisance rénale sous ERLEADA. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population s'appuyant sur les données des études cliniques menées chez des patients atteints de CRPC et chez des sujets sains, on n'a pas observé de différence significative au niveau de l'exposition systémique entre les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée préexistante (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] de 30 à 89 ml/min/1,73 m2) et les patients ayant une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2) à l'inclusion dans l'étude (valeur initiale). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. On ne dispose d'aucune donnée concernant les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (DFGe ≤29 ml/min/1,73 m2).
Patients âgés
Sur les 803 patients ayant été traités par ERLEADA dans le cadre de l'étude SPARTAN, 77% avaient 65 ans et plus, et 26% avaient 80 ans et plus. Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont pas révélé de différence cliniquement significative entre les patients de ≥65 ans et ceux de < 65 ans en termes d'exposition systémique à l'apalutamide et au N-desméthyl apalutamide.
Origine ethnique
La majorité des patients traités par l'apalutamide dans le cadre d'études cliniques était de race blanche (caucasienne, hispanique ou latino). Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population, il n'y avait pas de différences cliniquement significatives au niveau de l'exposition entre les patients de race blanche (caucasienne, hispanique ou latino), noire (d'origine africaine ou afro-américaine), asiatique (non japonaise) et japonaise.