Données précliniques

La plupart des observations faites au cours des études de toxicité menées chez l'animal se rapportaient à l'activité pharmacologique de l'apalutamide et concernaient les organes de la reproduction et les glandes mammaires, l'hypophyse, les glandes surrénales, le thymus, les paramètres hématologiques et le cholestérol sérique. Ces données précliniques n'indiquent aucun risque particulier pour l'être humain.
Pharmacologie de sécurité
L'apalutamide et son métabolite principal ont été classés comme «inhibiteurs de faible puissance» («low potency blocker») au test HERG.
Toxicité en cas d'administration répétée
Le système nerveux central a été identifié comme organe cible pour la toxicité. L'apalutamide a déclenché des crises convulsives à fortes doses chez l'animal (chien et souris) (à des doses 5 fois supérieures à l'exposition chez l'être humain basée sur l'AUC). Cet effet n'a pas pu être mis en relation directe avec l'activité pharmacologique. Ces convulsions peuvent être attribuées aussi bien à l'apalutamide qu'à son principal métabolite actif M3 (le N-desméthyl apalutamide), car ces deux substances peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique et ont formé une liaison et montré une action inhibitrice potentielle sur les canaux chlorure contrôlés par le GABA.
Après un traitement chronique, on a observé dans le foie de rats une hypertrophie hépatocellulaire et le foie de chiens mâles était marqué par une hyperplasie des cellules ovales/des voies biliaires, associée à une élévation de la phosphatase alcaline et du cholestérol. Ces modifications des valeurs sériques étaient réversibles 8 semaines après la dernière administration d'apalutamide. Le retour à la normale des altérations des cellules ovales/des voies biliaires n'a pas été étudié.
Mutagénicité
L'apalutamide n'a pas induit de mutations lors du test de mutation bactérienne inverse (test d'Ames) et n'a pas induit de génotoxicité lors du test d'aberrations chromosomiques réalisé in vitro, ni lors des tests du micronoyau ou des comètes réalisés in vivo (chez le rat).
Carcinogénicité
L'apalutamide n'a pas été carcinogène dans une étude de 6 mois menée chez la souris mâle transgénique (Tg.rasH2), à des doses correspondant pour l'apalutamide et le N-desméthyl apalutamide respectivement à 1,2 et 0,5 fois l'exposition clinique (AUC) à la posologie clinique recommandée de 240 mg/jour. Dans une étude de carcinogénicité d'une durée de 24 mois menée chez le rat Sprague-Dawley mâle, l'apalutamide a été administré par voie orale via une sonde œsophagienne à des doses de 5, 15 et 50 mg/kg/jour (ce qui correspond à respectivement 0,2, 0,7 et 2,5 fois l'AUC chez les patients [exposition chez l'homme à la dose recommandée de 240 mg]) sur une période de 100 semaines. Les résultats néoplasiques, qui ont été associés à l'apalutamide, ont inclus une incidence accrue d'adénomes et de carcinomes à cellules de Leydig du testicule à des posologies à partir de 5 mg/kg/jour, d'adénocarcinomes et d'adénofibromes mammaires à des doses respectives de 15 mg/kg/jour et 50 mg/kg/jour, ainsi que d'adénomes folliculaires de la thyroïde à une posologie de 50 mg/kg/jour. Ces résultats ont toutefois été classés comme spécifiques au rat et leur pertinence pour l'homme a donc été considérée comme étant faible.
Toxicité sur la reproduction
Sur la base des résultats des études toxicologiques après administration de doses répétées, corrélés avec l'activité pharmacologique de l'apalutamide, un traitement par l'apalutamide affecte probablement la fertilité masculine.
Dans le cadre d'études toxicologiques avec administration de doses répétées menées chez des rats (jusqu'à 26 semaines) et des chiens mâles (jusqu'à 39 semaines), on a observé à des doses ≥25 mg/kg/jour chez le rat (soit 1,4 fois l'exposition chez l'être humain basée sur l'AUC) et ≥2,5 mg/kg/jour chez le chien (soit 0,9 fois l'exposition chez l'être humain basée sur l'AUC) des cas d'atrophie, d'aspermie/hypospermie, de dégénérescence et/ou d'hyperplasie ou d'hypertrophie du système de reproduction. Des différences entre les sexes ont été observées chez les rats au niveau des glandes mammaires (morphologie tubulo-alvéolaire chez les mâles et hypertrophie avec dilatation et galactocèle chez les femelles).
Lors d'une étude de fertilité réalisée chez des rats mâles, on a mis en évidence après un traitement de 4 semaines à raison de ≥25 mg/kg/jour (correspondant approximativement à l'exposition chez l'être humain basée sur l'AUC) une diminution de la concentration et de la motilité des spermatozoïdes ainsi que des taux d'accouplement et de fertilité (en cas d'accouplements avec des femelles non traitées), s'accompagnant d'une réduction du poids des glandes sexuelles secondaires et des épididymes. Les anomalies au niveau des organes de reproduction des deux espèces concordaient avec l'action pharmacologique d'ERLEADA. Les effets sur les rats mâles étaient réversibles 8 semaines après la dernière administration d'apalutamide.
Dans une étude de toxicité sur le développement menée chez le rat, une perte embryonnaire précoce a été observée à des doses de 50 et 100 mg/kg/jour. Par ailleurs, un trouble du développement embryo-fœtal normal a été constaté à des doses ≥25 mg/kg/jour (2,3 fois l'exposition chez l'être humain basée sur l'AUC). Ce trouble s'est traduit par une diminution de la distance anogénitale moyenne, une hypophyse malformée (arrondie) et quelques modifications squelettiques.
Autres données
L'apalutamide n'était pas phototoxique in vitro.