Pharmacocinétique

Le profil pharmacocinétique du tafamidis a été étudié dans des études de phase I chez des volontaires sains et des patients atteints d'ATTR-PN et d'ATTR-CM.
Absorption
Après une prise journalière de tafamidis méglumine ou de tafamidis par voie orale, le pic de concentration maximale (Cmax) est atteint au cours d'une durée médiane (tmax) de 4 heures après une prise à jeun. L'administration concomitante d'un repas riche en matières grasses et en calories a affecté la vitesse d'absorption, mais pas la quantité absorbée. Ces résultats confirment la possibilité de prendre du tafamidis méglumine ou du tafamidis avec ou sans nourriture.
L'exposition à l'état d'équilibre (Cmax et AUC) de 61 mg de tafamidis équivaut à 80 mg de tafamidis méglumine (administré sous forme de 4 capsules de 20 mg), que les patients présentant une ATTR-CM ont reçu au cours de l'étude randomisée en double aveugle contrôlée par placebo (voir Tableau 4, voir «Propriétés/Effets»).
Tableau 4: Pharmacocinétique comparative d'une capsule de 61 mg de tafamidis et de tafamidis méglumine administré sous forme de quatre capsules de 20 mg

Abréviations: IC = intervalle de confiance; AUCtau = aire sous la courbe du temps 0 jusqu'au temps tau, intervalle de dosage avec tau = 24 heures dans le cas d'une dose journalière; Cmax = concentration sérique maximale.
a Indication des ratios et IC à 90% exprimés en pourcentage.
Distribution
Le tafamidis est fortement lié aux protéines plasmatiques (>99%). Le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre est de 16 litres pour le tafamidis méglumine et de 18.5 litres pour le tafamidis.
L'étendue de la liaison du tafamidis aux protéines plasmatiques a été évaluée à l'aide de plasma animal et humain. L'affinité du tafamidis pour la TTR est 1'000 fois supérieure à celle pour l'albumine. Le tafamidis se lie donc de préférence à la TTR malgré la concentration plasmatique significativement plus élevée de l'albumine (600 μM) par rapport à la TTR (3.6 μM).
Métabolisme
Il n'existe aucune évidence d'une excrétion biliaire du tafamidis chez l'homme. Les données précliniques suggèrent cependant que le tafamidis est métabolisé par glucuronidation et excrété dans la bile. Cette voie de métabolisme et de transformation est plausible chez l'homme, car environ 59% de la dose totale administrée est détectée en grande partie sous forme de substance active inchangée dans les selles et environ 22% sous forme de métabolite glucuronide dans l'urine.
Élimination
Sur la base des résultats de pharmacocinétique de population, la clairance orale apparente du tafamidis méglumine est de 0.228 l/h (celle du tafamidis est de 0.263 l/h). La demi-vie moyenne parmi la population a été d'environ 49 heures. Le degré d'accumulation du médicament à l'état d'équilibre est environ 2.5 fois plus élevé après l'administration de doses journalières répétées qu'après l'administration d'une dose unique.
La demi-vie moyenne et la clairance orale étaient similaires après l'administration unique et l'administration répétée de 20 mg de tafamidis méglumine, indiquant l'absence d'induction ou d'inhibition du métabolisme du tafamidis.
Les résultats après l'administration d'une solution buvable de 15 mg à 60 mg de tafamidis méglumine une fois par jour pendant 14 jours ont montré que l'état d'équilibre était atteint au jour 14.
Linéarité/non-linéarité
L'exposition au tafamidis méglumine administré une fois par jour a augmenté avec l'augmentation de la dose jusqu'à 480 mg en dose unique et jusqu'à 80 mg par jour en doses multiples. En général, l'augmentation était proportionnelle ou légèrement moins que proportionnelle à la dose.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Les données de pharmacocinétique montrent une diminution de l'exposition systémique (environ 40%) et une augmentation de la clairance totale (0.52 l/h versus 0.31 l/h) de Vyndaqel (tafamidis méglumine) chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7 à 9 inclus) comparativement aux sujets sains. Étant donné que les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ont des taux plus faibles de TTR que les sujets sains, une exposition au tafamidis en fonction des niveaux de TTR serait suffisante pour stabiliser le tétramère de TTR chez ces patients. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, l'exposition au tafamidis a été similaire à celle des sujets sains.
L'exposition au tafamidis chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n'est pas connue.
Troubles de la fonction rénale
Le tafamidis n'a pas été spécifiquement évalué chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Le tafamidis est principalement métabolisé par glucuronidation et probablement excrété par voie hépatobiliaire. Les répercussions de la clairance de la créatinine sur la pharmacocinétique du tafamidis ont été évaluées dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients dont la clairance de la créatinine était >18 ml/min. Les estimations pharmacocinétiques n'ont indiqué aucune différence en termes de clairance orale apparente du tafamidis chez les patients dont la clairance de la créatinine était <80 ml/min et ceux dont la clairance de la créatinine était ≥80 ml/min. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les données disponibles chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 ml/min) sont limitées.
Patients âgés
Sur la base des résultats de la pharmacocinétique de population, les patients ≥65 ans ont une clairance orale apparente à l'état d'équilibre en moyenne inférieure de 15% à celle des sujets de moins de 65 ans. Cependant, cette différence de clairance entraîne une augmentation <20% de la Cmax et de l'AUC moyennes par rapport aux sujets plus jeunes et n'est pas cliniquement significative.