Propriétés/Effets

Code ATC
J05AR06
Mécanisme d'action
L'éfavirenz est un inhibiteur spécifique non-nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) du VIH-1. L'éfavirenz inhibe de manière non compétitive la transcriptase inverse du VIH-1 et il n'inhibe pas de manière significative la transcriptase inverse du VIH-2 ni les ADN polymérases α, β, γ et δ cellulaires. L'emtricitabine est un analogue nucléosidique de la cytidine. Le ténofovir disoproxil est converti in vivo en ténofovir, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide) de l'adénosine monophosphate.
L'emtricitabine et le ténofovir sont phosphorylés par des enzymes cellulaires pour former respectivement l'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate. Des études in vitro ont démontré que l'emtricitabine et le ténofovir pouvaient être totalement phosphorylés lors de leur application en association dans des cultures de cellules. L'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate inhibent de façon compétitive la transcriptase inverse du VIH-1, aboutissant à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN.
L'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate sont de faibles inhibiteurs des polymérases de l'ADN des mammifères et aucun signe de toxicité mitochondriale n'a été observé in vitro et in vivo.
Electrophysiologie cardiaque
L'effet de l'éfavirenz sur l'intervalle QTc a été évalué dans une étude QTc en ouvert, contre contrôle positif et contre placebo. Dans cette étude croisée à 3 traitements, sur 3 périodes, à séquence unique fixe, 58 sujets sains présentant un polymorphisme CYP2B6 important ont été étudiés. Après l'administration d'une dose journalière de 600 mg d'éfavirenz pendant 14 jours, la Cmax moyenne de l'éfavirenz chez les sujets de génotype CYP2B6 *6/*6 était 2,25 fois supérieure à la Cmax moyenne observée chez les sujets de génotype CYP2B6 *1/*1. Une corrélation positive entre la concentration d'éfavirenz et l'allongement de l'intervalle QTc a été observée. En raison de cette corrélation, l'allongement moyen de l'intervalle QTc et la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90% était respectivement de 8,7 ms et 11,3 ms chez les sujets de génotype CYP2B6* 6/*6 après l'administration d'une dose journalière de 600 mg pendant 14 jours (voir «Interactions»).
Pharmacodynamique
Activité antivirale in vitro: L'éfavirenz a montré une activité antivirale contre la plupart des isolats de sous-type non B (sous-types A, AE, AG, C, D, F, G, J et N), mais a présenté une activité antivirale réduite contre les virus du groupe O. L'emtricitabine a présenté une activité antivirale contre les sous-types A, B, C, D, E, F et G du VIH-1. Le ténofovir a présenté une activité antivirale contre les sous-types A, B, C, D, E, F, G et O du VIH-1. L'emtricitabine et le ténofovir ont tous deux montré une activité souche-spécifique contre le VIH-2 et une activité antivirale contre le VHB.
Dans les études d'association évaluant l'activité antivirale in vitro des associations éfavirenz plus emtricitabine, éfavirenz plus ténofovir, et emtricitabine plus ténofovir, des effets antiviraux additifs, voire synergiques, ont été observés.
Résistance: La résistance à l'éfavirenz peut être sélectionnée in vitro et a entraîné des substitutions simples ou multiples d'acides aminés de la transcriptase inverse du VIH-1, y compris L100I, V108I, V179D et Y181C. K103N était la mutation la plus fréquente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients présentant une remontée de leur charge virale pendant les études cliniques de l'éfavirenz. Des mutations de la transcriptase inverse au niveau des codons 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ou 225 ont également été observées, mais à des fréquences moindres, et le plus souvent uniquement associées à la mutation K103N. Les profils de résistance croisée de l'éfavirenz, de la névirapine et de la délavirdine in vitro ont montré que la mutation K103N confère une perte de sensibilité aux trois INNTIs.
La possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les INTIs est faible en raison des sites de liaison différents utilisés sur l'enzyme cible et des mécanismes d'action différents. La possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les IPs est faible car ces molécules font appel à des cibles enzymatiques différentes.
Une résistance à l'emtricitabine ou au ténofovir a été observée in vitro et chez certains patients infectés par le VIH-1 suite au développement d'une mutation M184V ou M184I de la transcriptase inverse avec l'emtricitabine et d'une mutation K65R de la transcriptase inverse avec le ténofovir. Les virus résistants à l'emtricitabine porteurs de la mutation M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, la stavudine, le ténofovir et la zidovudine. La mutation K65R peut également être sélectionnée par l'abacavir et la didanosine; elle se traduit par une diminution de la sensibilité à ces principes actifs et à la lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir. L'administration d'Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris doit être évitée chez les patients infectés par une souche de VIH-1 présentant la mutation K65R. Les souches virales présentant les mutations K65R ou M184V/I restent pleinement sensibles à l'éfavirenz. Par ailleurs, une substitution K70E de la transcriptase inverse du VIH–1 a été sélectionnée par le ténofovir, celle-ci se traduisant par une diminution de faible niveau de la sensibilité à l'abacavir, à l'emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine.
Les patients dont le VIH-1 exprimait au moins 3 mutations associées aux analogues de la thymidine (Thymidine Analogue Mutations, TAMs) comprenant une mutation soit M41L, soit L210W de la transcriptase inverse, ont présenté une sensibilité réduite au traitement par le ténofovir disoproxil.
Résistance in vivo (patients naïfs de tout traitement antirétroviral): Cependant, au cours d'une étude clinique ouverte randomisée de 144 semaines (GS-01-934) chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral, dans laquelle l'éfavirenz, l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil étaient utilisés en monopréparations (ou, de la semaine 96 à la semaine 144, sous forme d'éfavirenz et d'une association fixe d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil (Truvada)), un génotypage a été effectué sur les isolats plasmatiques de VIH-1 provenant de tous les patients ayant un ARN-VIH confirmé >400 copies/ml à la semaine 144 ou ayant interrompu précocement leur traitement (voir «Efficacité clinique»). Résultats à 144 semaines:
·La mutation M184V/I a été trouvée dans 2 isolats sur 19 (10,5%) analysés, provenant de patients du groupe éfavirenz+emtricitabine+ténofovir disoproxil, et pour 10 isolats sur 29 (34,5%) analysés provenant du groupe éfavirenz+lamivudine/zidovudine (p <0,05, test exact de Fisher comparant tous les patients du groupe emtricitabine+ténofovir disoproxil à ceux du groupe lamivudine/zidovudine).
·Aucun des virus analysés ne contenait les mutations K65R ou K70E.
·Une résistance génotypique à l'éfavirenz, avec de façon prédominante la mutation K103N, s'est développée pour les virus de 13 patients sur 19 (68%) du groupe éfavirenz+emtricitabine+ténofovir disoproxil, et pour les virus de 21 patients sur 29 (72%) du groupe de comparaison. Le tableau 5 résume le développement de mutations de résistance.
Tableau 5: Développement de résistances dans l'étude GS-01-934 sur les 144 semaines

* p <0,05, test exact de Fisher comparant tous les patients du groupe éfavirenz+emtricitabine+fumarate de ténofovir disoproxil à ceux du groupe éfavirenz+lamivudine/zidovudine.
1 Les autres mutations de résistance à l'éfavirenz comprenaient les mutations A98G (n = 1), K103E (n = 1), V179D (n = 1) et M230L (n = 1).
2 Les mutations associées aux analogues de la thymidine (TAMs) comprenaient les mutations D67N (n = 1) et K70R (n = 1).
Veuillez consulter l'information professionnelle des principes actifs individuels pour des informations supplémentaires concernant la résistance in vivo à ces médicaments.
Efficacité clinique
Dans une étude clinique ouverte randomisée de 144 semaines (GS-01-934), des patients infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu soit éfavirenz, emtricitabine et ténofovir disoproxil une fois par jour, soit une association fixe de lamivudine et zidovudine (Combivir) deux fois par jour associée à l'éfavirenz une fois par jour. Les patients ayant terminé les 144 semaines de traitement dans l'étude clinique GS-01-934, quel que soit leur groupe de traitement, se sont vus proposer l'option de continuer leur traitement avec éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil pris à jeun, dans une phase ouverte d'extension de l'étude. Les données préliminaires à 24 semaines sont disponibles pour un total de 286 patients ayant changé pour un traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil: 160 d'entre eux avaient reçu préalablement éfavirenz, emtricitabine et ténofovir disoproxil, et 126 avaient reçu préalablement Combivir et éfavirenz. Après passage sous éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil le contrôle virologique a été maintenu chez la majorité des patients quel que soit le groupe de traitement initial. Chez 91% des patients les concentrations plasmatiques d'ARN-VIH-1 sont restées <50 copies/ml et chez 97% elles sont restées <400 copies/ml, après 24 semaines de traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (analyse en intention de traiter (ITT, intention to treat), donnée manquante = échec).
L'étude AI266073 était une étude ouverte randomisée de 48 semaines menée sur des patients infectés par le VIH, comparant l'efficacité d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil à celle d'un traitement antirétroviral associant deux inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTIs) à un inhibiteur de protéase ou un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse. Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil a été administré à jeun (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients n'avaient jamais présenté d'échec virologique lors d'un traitement antirétroviral antérieur, n'avaient pas de mutations du VIH-1 connues conférant une résistance à l'un des trois principes actifs d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil, et étaient virologiquement contrôlés depuis au moins trois mois à l'initiation du traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil. Les patients devaient soit changer pour un traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (n = 203), soit poursuivre leur traitement antirétroviral en cours (n = 97). Les données recueillies à 48 semaines ont montré que les niveaux élevés de contrôle virologique, comparables à ceux observés avec le traitement original, étaient maintenus chez les patients ayant changé leur traitement pour éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (voir tableau 6).
Tableau 6: Données d'efficacité à 48 semaines de l'étude AI266073 dans laquelle éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil était administré à des patients virologiquement contrôlés sous ART

Répondeurs (TLOVR): Analyse de répondeur d'après l'algorithme de Délai jusqu'à la Perte de la Réponse Virologique (TLOVR, Time to Loss Of Virologic Response).
RVP (KM): Réponse virologique pure évaluée d'après la méthode de Kaplan Meier (KM).
M: Données Manquantes.
Patients co-infectés par le VIH et le VHB: L'expérience clinique limitée chez des patients co-infectés par le VIH et le VHB suggère que le traitement par l'emtricitabine ou le ténofovir disoproxil dans le cadre d'un ART ayant pour objectif le contrôle de l'infection par le VIH résulte également en une réduction du taux d'ADN du VHB (réductions respectives de 3 log10 et de 4 à 5 log10) (voir «Mises en garde et précautions»).