Composition

Principes actifs
Cémiplimab (produit à partir de cellules d'ovaire de hamster chinois génétiquement modifiées).
Excipients
L-Histidinum, L-Histidini monohydrochloridum monohydricum, Lprolinum, saccharum, polysorbatum 80, aqua ad iniectabilia.

Indications/Possibilités d’emploi

Carcinome épidermoïde cutané
Libtayo en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de carcinome épidermoïde cutané métastatique ou de carcinome épidermoïde cutané localement avancé, qui ne sont pas éligibles à une chirurgie curative ou à une radiothérapie curative.
Cancer bronchopulmonaire non à petites cellules
Libtayo en monothérapie est indiqué pour le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un cancer bronchopulmonaire non à petites cellules (CBNPC) exprimant PD-L1 dans ≥50% des cellules tumorales, sans altérations du gène EGFR, ALK ou ROS1, qui ont:
·un CBNPC localement avancé et ne sont pas candidats à une résection chirurgicale ni à une radiochimiothérapie définitive, ou
·un CBNPC métastatique.
Les patients ayant fumé moins de cent cigarettes au cours de leur vie étaient exclus de la participation à l'étude pivot.
Libtayo en association à une chimiothérapie à base de platine est indiqué pour le traitement de première ligne des patients adultes atteints de CBNPC épidermoïde indépendamment de l'expression de PD-L1 et ceux atteints de CBNPC non-épidermoïde avec une expression de PD-L1 dans au moins 1% des cellules tumorales, sans altérations des gènes EGFR, ALK ou ROS1, qui ont:
·un CBNPC localement avancé et ne sont pas candidats à une résection chirurgicale ni à une radiochimiothérapie définitive, ou
·un CBNPC métastatique (voir «Efficacité clinique»).
Carcinome basocellulaire
Libtayo est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome basocellulaire (CBC) localement avancé ou métastatique (CBCla ou CBCm), ayant progressé sous ou présentant une intolérance à un inhibiteur de la voie Hedgehog (IHH).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit obligatoirement être instauré et surveillé par un médecin spécialiste du traitement du cancer.
Sélection des patients atteints de CBNPC:
·Pour le traitement par cémiplimab en monothérapie, sélectionner les patients en fonction de l'expression de PD-L1 (≥50%) confirmée par un test validé (voir «Efficacité clinique»).
·Pour le traitement par cémiplimab en association avec une chimiothérapie, sélectionner les patients présentant une histologie non-épidermoïde en fonction de l'expression de PD-L1 (≥1%) confirmée par un test validé (voir «Efficacité clinique»).
Posologie usuelle
La dose recommandée de cémiplimab est de 350 mg (toutes les 3 semaines) administrée en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes.
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Durée du traitement
Le traitement peut être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable pendant maximum 2 ans.
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
Aucune réduction posologique n'est recommandée. Il peut être nécessaire de reporter ou d'interrompre l'administration en fonction de la sécurité d'emploi du produit et de la tolérance du sujet. Les modifications recommandées pour la prise en charge des effets indésirables sont indiquées dans le tableau 1.
Les consignes détaillées pour la prise en charge des effets indésirables à médiation immunitaire sont décrites dans «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables».
Tableau 1: Modifications thérapeutiques recommandées

ALAT: alanine aminotransférase; ASAT: aspartate aminotransférase; LSN: limite supérieure de la normale.
a Voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables».
b La toxicité doit être évaluée selon la version actuelle de la terminologie NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
D'après une analyse pharmacocinétique de populations, aucun ajustement posologique du cémiplimab n'est recommandé en cas d'insuffisance hépatique légère ou modérée. Le cémiplimab n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique du cémiplimab n'est recommandé en cas d'insuffisance rénale d'après une analyse pharmacocinétique de populations. Les données concernant l'utilisation du cémiplimab chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère sont limitées (voir «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients âgés. L'exposition au cémiplimab est similaire dans tous les groupes d'âges (voir «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
La sécurité d'emploi du cémiplimab et son efficacité chez l'enfant de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune recommandation posologique ne peut être fournie.
En dehors des indications autorisées, Libtayo a été évalué chez des patients pédiatriques âgés de 0 à moins de 18 ans. L’efficacité du cémiplimab en association avec la radiothérapie n’a pas été démontrée dans les populations étudiées de tumeurs du système nerveux central (SNC) récidivantes ou réfractaires, de gliomes du tronc cérébral intrinsèque diffus (DIPG) nouvellement diagnostiqués et de gliomes de haut grade (GHG) nouvellement diagnostiqués, car aucune amélioration de la survie globale (SG) ou de la survie sans progression (SSP) n’a été observer par rapport aux données de contrôle historiques. Aucun nouveau risque ou signal de sécurité n’a été identifié. Les données actuellement disponibles sont décrites dans la rubrique «Pharmacocinétique».
Mode d'administration
Le cémiplimab est administré par perfusion intraveineuse pendant 30 minutes au moyen d'une ligne intraveineuse contenant un filtre stérile installé en ligne ou en supplément (diamètre des pores de 0,2 à 5 microns).
Ne pas utiliser cette ligne de perfusion pour administrer simultanément d'autres médicaments. Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration (voir «Remarques concernant la manipulation»).

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés sous «Composition».

Mises en garde et précautions

Effets indésirables à médiation immunitaire
Des effets indésirables à médiation immunitaire sévères et mortels ont été observés avec cémiplimab (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»). Ces effets à médiation immunitaire peuvent toucher n'importe quel système d'organe. Les réactions à médiation immunitaire peuvent se manifester à tout moment pendant le traitement par le cémiplimab; cependant des effets indésirables à médiation immunitaire peuvent survenir après l'arrêt du cémiplimab.
Les recommandations concernant les effets indésirables à médiation immunitaire s'appliquent au cémiplimab en monothérapie et en association à une chimiothérapie.
Des effets indésirables à médiation immunitaire touchant plusieurs systèmes de l'organisme peuvent se produire simultanément, tels que la myosite et la myocardite ou la myasthénie grave, chez les patients traités par le cémiplimab ou d'autres inhibiteurs de la PD-1/PD-L1.
Veuillez surveiller les patients pour détecter les signes et les symptômes d'effets indésirables à médiation immunitaire. En cas de suspicion d'effets indésirables à médiation immunitaire, le patient doit être évalué afin de confirmer l'effet indésirable à médiation immunitaire et afin d'exclure d'autres causes, dont l'infection. Le patient doit être pris en charge avec des modifications thérapeutiques, une hormonothérapie substitutive (si cliniquement indiqué) et des corticostéroïdes. Selon la sévérité de l'effet indésirable, suspendre ou arrêter définitivement le cémiplimab (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Pneumopathie inflammatoire à médiation immunitaire
Des pneumopathies inflammatoires à médiation immunitaire, définies comme nécessitant le recours à des corticostéroïdes en l'absence d'une étiologie alternative identifiée, incluant des cas mortels, ont été observées chez les patients recevant du cémiplimab (voir «Effets indésirables»). Il convient de surveiller tout signe ou tout symptôme de pneumopathie inflammatoire et les causes autres que la pneumopathie à médiation immunitaire doivent être exclues chez les patients. En cas de suspicion de pneumopathie inflammatoire, des radiographies doivent être effectuées, comme indiqué en fonction de l'évaluation clinique, et les patients doivent être pris en charge avec des modifications thérapeutiques et des corticostéroïdes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Colite à médiation immunitaire
Une diarrhée ou une colite à médiation immunitaire, définie comme nécessitant le recours à des corticostéroïdes en l'absence d'une étiologie alternative identifiée, a été observée chez les patients recevant du cémiplimab (voir «Effets indésirables»). Il convient de surveiller tout signe ou tout symptôme de diarrhée ou de colite chez les patients, ceux-ci devant alors être pris en charge avec des modifications thérapeutiques, des antidiarrhéiques et des corticostéroïdes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Hépatite à médiation immunitaire
Une hépatite à médiation immunitaire, définie comme nécessitant le recours à des corticostéroïdes en l'absence d'une étiologie alternative identifiée, incluant des cas mortels, a été observée chez les patients recevant du cémiplimab (voir «Effets indésirables»). Il convient de surveiller toute valeur anormale de la fonction hépatique avant l'introduction du traitement et régulièrement tout au long du traitement et de le prendre en charge avec des modifications thérapeutiques et des corticostéroïdes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Troubles endocriniens à médiation immunitaire
Des troubles endocriniens à médiation immunitaire, définis comme des endocrinopathies apparues en cours de traitement en l'absence d'une étiologie alternative identifiée, ont été observés chez les patients recevant du cémiplimab (voir «Effets indésirables»).
Troubles thyroïdiens (hypothyroïdie/hyperthyroïdie/thyroïdite)
Des troubles thyroïdiens ont été observés chez les patients recevant du cémiplimab. Une thyroïdite peut survenir avec ou sans changement des tests explorant la fonction thyroïdienne. Une hypothyroïdie peut faire suite à une hyperthyroïdie. Les affections thyroïdiennes peuvent survenir à tout moment pendant le traitement. Il convient de surveiller chez les patients tout changement de la fonction thyroïdienne au début du traitement et, régulièrement, au cours du traitement, comme indiqué en fonction de l'évaluation clinique (voir «Effets indésirables»). Les patients présentant une hypothyroïdie doivent être pris en charge avec une hormonothérapie substitutive, conformément à la pratique médicale standard. L'hyperthyroïdie doit être prise en charge conformément à la pratique médicale standard (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Hypophysite
Une hypophysite à médiation immunitaire a été observée chez les patients recevant du cémiplimab (voir «Effets indésirables»). Il convient de surveiller tout signe ou tout symptôme d'hypophysite chez les patients, ceux-ci devant alors être pris en charge avec des modifications thérapeutiques, des corticostéroïdes et une substitution hormonale, selon l'indication clinique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Insuffisance surrénalienne
Une insuffisance surrénalienne a été observée chez les patients recevant du cémiplimab (voir «Effets indésirables»). Il convient de surveiller tout signe ou tout symptôme d'insuffisance surrénalienne pendant et après le traitement chez les patients, ceux-ci devant alors être pris en charge avec des modifications thérapeutiques, des corticostéroïdes et une substitution hormonale, selon l'indication clinique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Diabète de type 1
Un diabète de type 1 à médiation immunitaire, y compris une acidocétose diabétique, a été observé chez les patients recevant du cémiplimab (voir «Effets indésirables»). Il convient de surveiller l'apparition de signes et de symptômes d'hyperglycémie et de diabète chez les patients, comme indiqué en fonction de l'évaluation clinique. Les patients doivent être pris en charge avec des hypoglycémiants oraux ou de l'insuline et des modifications du traitement par cémiplimab (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Effets indésirables cutanés à médiation immunitaire
Des effets indésirables cutanés à médiation immunitaire, définis comme nécessitant le recours à des corticostéroïdes systémiques en l'absence d'une étiologie alternative identifiée, incluant des effets indésirables cutanés graves comme le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (NET) (certains cas avec une issue fatale), et d'autres réactions cutanées comme des éruptions cutanées, un érythème polymorphe, une pemphigoïde ont été observées en association avec un traitement par le cémiplimab (voir «Effets indésirables»).
Il convient de surveiller tout signe ou tout symptôme de réactions cutanées sévères présumées chez les patients et d'exclure toute autre cause. Les patients doivent être pris en charge avec des modifications thérapeutiques et des corticostéroïdes. En cas de symptômes ou de signes de SJS ou de NET, le patient doit être orienté vers des soins spécifiques d'évaluation et de traitement et la prise en charge thérapeutique doit être modifiée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Des cas de SJS/NET/stomatite, y compris de NET fatale, sont survenus après la prise de cémiplimab chez les patients avec exposition antérieure à l'idélalisib, qui participaient à un essai clinique évaluant le cémiplimab dans le cadre du lymphome non hodgkinien (LNH), et qui avaient été récemment exposés à des antibiotiques sulfamidés (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être pris en charge avec des modifications thérapeutiques et des corticostéroïdes comme décrit précédemment (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Néphrite à médiation immunitaire
Une néphrite à médiation immunitaire, définie comme nécessitant le recours à des corticostéroïdes en l'absence d'une étiologie alternative, incluant un cas mortel, a été observée chez les patients recevant du cémiplimab (voir «Effets indésirables»). Il convient de surveiller tout changement de la fonction rénale chez les patients. Les patients doivent être pris en charge avec des modifications thérapeutiques et des corticostéroïdes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Autres effets indésirables à médiation immunitaire
D'autres effets indésirables à médiation immunitaire mortels ou menaçant le pronostic vital ont été observés chez des patients recevant du cémiplimab, y compris des encéphalomyélites paranéoplasiques, des méningites, des myosites, myocardites et pancréatites (voir la «Effets indésirables» dans «Autres effets indésirables à médiation immunitaire»).
Évaluer les effets indésirables présumés liés au système immunitaire pour exclure d'autres causes. Il convient de surveiller tout signe ou tout symptôme d'effets indésirables à médiation immunitaire chez les patients, ceux-ci devant alors être pris en charge avec des modifications de leur traitement par cémiplimab et avec des corticostéroïdes selon les indications cliniques (voir la «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
Des cas de myélite transverse ont été observés au cours du traitement par les inhibiteurs de PD-1/PD-L1. Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et les symptômes de la myélite transverse.
Des cas d'anémie hémolytique et d'anémie aplasique ont été observés au cours du traitement par les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire. Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme évocateur de ces effets indésirables à médiation immunitaire.
Le rejet de greffe d'organe solide a été signalé durant la période de post-commercialisation chez les patients traités avec des inhibiteurs de la PD-1. Le traitement par cémiplimab peut augmenter le risque de rejet chez les receveurs de greffe d'organe solide. Le bénéfice du traitement par le cémiplimab par rapport au risque de rejet éventuel de l'organe doit être pris en compte chez ces patients. Des cas de maladie du greffon contre l'hôte ont été signalés durant la période de post-commercialisation chez des patients traités avec des inhibiteurs de la PD-1/PD-L1 en association avec une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques.
Des cas de LH ont été rapportés après la commercialisation du cémiplimab (voir « Effets indésirables »). Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes cliniques et les symptômes de la LH. En cas de suspicion de LH, l'administration du cémiplimab doit être suspendue et un traitement doit être initié (voir « Posologie/Mode d'emploi »). Si une LH est confirmée, l'administration du cémiplimab doit être définitivement arrêtée.
Des cas d’insuffisance pancréatique exocrine et de maladie cœliaque ont été rapportés lors du traitement par d’autres inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, et peuvent également survenir pendant le traitement par cémiplimab.
Patients atteints d’une maladie auto-immune préexistante
Chez les patients atteints d’une maladie auto-immune (MAI) préexistante, les données provenant d’études observationnelles indiquent un risque accru d’effets indésirables à médiation immunitaire après un traitement par un inhibiteur de point de contrôle immunitaire par rapport aux patients ne présentant pas de MAI préexistante. En outre, des poussées de la MAI sous-jacente sont fréquemment survenues, mais elles étaient le plus souvent bénignes et faciles à traiter.
Réactions liées à la perfusion
Le cémiplimab peut provoquer des réactions liées à la perfusion sévères ou menaçant le pronostic vital du patient (voir «Effets indésirables»). Il convient de surveiller tout signe ou tout symptôme de réactions liées à la perfusion chez les patients, ceux-ci devant alors être pris en charge avec des modifications thérapeutiques et des corticostéroïdes. La perfusion par cémiplimab doit être interrompue, ou la vitesse de perfusion doit être ralentie ou la perfusion doit être définitivement arrêtée en fonction de la sévérité de la réaction (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Patients exclus des études cliniques
Les patients présentant l'un des symptômes suivants ont été exclus des études cliniques: maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique avec des agents immunosuppresseurs au cours des 5 dernières années; antécédents de greffe d'organe solide; traitement antérieur avec anti-PD-1/PD-L1 ou autre traitement avec d'autres inhibiteurs de points de contrôle immunitaires; infection par le VIH, hépatite B ou hépatite C; leucémie lymphoïde chronique (LLC); indice de performance ECOG ≥2, ou fonction rénale CLcr < 30 ml/min.
En l'absence de données, le cémiplimab ne doit être utilisé qu'avec prudence chez ces populations après une évaluation attentive du rapport bénéfices/risques pour le patient.
Toxicité embryonnaire et fœtale
Aucune étude sur la toxicité reproductive animale n'a été menée avec le cémiplimab. En raison de son mécanisme d'action, l'utilisation de cémiplimab peut avoir des effets délétères sur le fœtus. Les expérimentations menées chez l'animal ont montré que l'inhibition de la voie de signalisation PD-L1/PD-1 peut être associée à un risque accru de rejet immunologique du fœtus en développement et peut par conséquent entraîner la mort du fœtus (voir «Grossesse» et «Données précliniques»).

Interactions

Aucune étude pharmacocinétique d'interactions médicamenteuses avec le cémiplimab n'a été conduite.
A l'exception de doses physiologiques de corticoïdes systémiques (≤10 mg/jour de prednisone ou équivalent), l'utilisation de corticoïdes systémiques ou d'immunosuppresseurs avant de commencer le cémiplimab doit être évitée en raison de leur interférence potentielle avec l'activité pharmacodynamique et l'efficacité du cémiplimab. Cependant, des corticoïdes systémiques ou d'autres immunosuppresseurs peuvent être utilisés après l'initiation du cémiplimab pour traiter les effets indésirables à médiation immunitaire (voir « Posologie/Mode d'emploi »).

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace au cours du traitement et jusqu'à 4 mois minimum après la dernière dose de cémiplimab.
Grossesse
Il n'existe aucune donnée clinique sur l'utilisation du cémiplimab chez la femme enceinte. Les études menées chez l'animal avec des inhibiteurs de PD-1/PD-L1 ont démontré une toxicité embryo-fœtale (voir «Données précliniques»).
Les IgG4 humaines sont connues pour traverser la barrière placentaire; le cémiplimab étant une IgG4, il peut donc être transmis de la mère au fœtus en formation. L'utilisation du cémiplimab n'est pas recommandée pendant la grossesse ni chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace, sauf en cas de nécessité absolue. Si le cémiplimab est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente débute une grossesse pendant le traitement, il est essentiel d'informer celle-ci du risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
On ignore si le cémiplimab est excrété dans le lait maternel humain. Les anticorps (y compris les IgG4) étant excrétés dans le lait maternel, un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut donc pas être exclu. En raison du risque d'effets indésirables graves, il est conseillé de ne pas allaiter durant le traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière dose de cémiplimab.
Fertilité
Il n'existe aucune donnée clinique sur les possibles effets du cémiplimab sur la fertilité. Aucun effet sur les paramètres d'évaluation de la fertilité dû au cémiplimab n'a été observé dans les études animales (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Le cémiplimab a un effet négligeable ou nul sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des cas de fatigue ont été rapportés suite au traitement par le cémiplimab (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Le cémiplimab est associé à des effets indésirables à médiation immunitaire. La plupart d'entre eux, y compris les réactions sévères, ont été résolus après instauration d'un traitement médical approprié ou à l'arrêt du cémiplimab (voir «Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires» ci-dessous).
Le cémiplimab en monothérapie
La sécurité d'emploi du cémiplimab administré en monothérapie a été évaluée dans le cadre de cinq études cliniques chez 1281 patients. La durée médiane de l'exposition au cémiplimab était de 28 semaines (intervalle: 2 jours à 144 semaines).
Dans les essais cliniques, des effets indésirables à médiation immunitaire sont survenus chez 20.8% des patients traités par le cémiplimab, parmi lesquels des réactions de grade 5 (0,3%), de grade 4 (0,6%), de grade 3 (5,7%) et de grade 2 (11,2%). Les effets indésirables à médiation immunitaire ont conduit à l'interruption définitive du traitement par le cémiplimab chez 4,6% des patients. Les effets indésirables à médiation immunitaire les plus fréquents ont été les suivants: hypothyroïdie (6,8%), hyperthyroïdie (3,0%), pneumopathie inflammatoire (2,6%), hépatite (2,4%), colite (2,0%) et effets indésirables cutanés à médiation immunitaire (1,9%) (voir «Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires», ci-dessous, «Mises en garde et précautions» et «Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions»). Les effets indésirables ont été graves chez 32,4% des patients et ont conduit à une interruption définitive de l'administration du cémiplimab chez 9,4% des patients.
Des effets indésirables cutanés graves, dont le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (NET), ont été rapportés chez des patients recevant du cémiplimab (voir «Mises en garde et précautions»).
Cémiplimab en association à une chimiothérapie à base de platine
La sécurité du cémiplimab en association avec une chimiothérapie à base de platine chez les patients atteints de CBNPC localement avancé ou métastatique a été évaluée dans une étude clinique utilisant la population de l'ensemble de l'analyse de sécurité (SAF) par groupe de traitement. Le SAF comprend tous les patients randomisés qui ont reçu au moins une dose du médicament à l'étude (N=465; 312 patients dans le bras cémiplimab avec chimiothérapie et 153 patients dans le bras placebo/chimiothérapie). La durée médiane d'exposition a été de 38,5 semaines (intervalle: 10 jours à 102,6 semaines) dans le groupe recevant le cémiplimab et la chimiothérapie, et de 21,3 semaines (intervalle: 4 jours à 95 semaines) dans le groupe recevant la chimiothérapie.
Des effets indésirables à médiation immunitaire, notamment de grade 5 (0,3%), grade 3 (2,6%), et de grade 2 (7,4%), sont survenus chez 18,9% des patients. Les effets indésirables à médiation immunitaire ont conduit à l'interruption définitive du traitement par le cémiplimab chez 1,0% des patients. Les effets indésirables à médiation immunitaire les plus fréquents ont été l'hypothyroïdie (7,7%), l'hyperthyroïdie (5,1%), l'augmentation de la TSH sanguine (4,2%), la réaction cutanée à médiation immunitaire (1,9%), la pneumopathie inflammatoire à médiation immunitaire (1,9%), et la diminution de la TSH sanguine (1,6%) (voir «Description de certains effets indésirables» ci-dessous, et «Mises en garde et précautions», «Posologie/Mode d'emploi», et «Modifications thérapeutiques recommandées»).
Les effets indésirables ont été graves chez 25,3% des patients.
Les effets indésirables ont conduit à l'interruption définitive du traitement par le cémiplimab chez 5,1% des patients.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); occasionnel (≥1/1000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1000); très rare (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 2: Tableau des effets indésirables chez les patients traités par le cémiplimab en monothérapie dans les essais cliniques 1423, 1540, 1620,1624, et 1676 (N = 1 281) et les patients traités par le cémiplimab en association avec une chimiothérapie (N=312), ou rapportés lors de l'utilisation du cémiplimab après sa commercialisation

La version 4.03 du NCI CTCAE a été utilisée pour graduer la toxicité.
a. Infections des voies respiratoires supérieures incluent infections des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngites, sinusites, infections respiratoires, rhinites, infections virales des voies respiratoires supérieures, infections respiratoires virales, pharyngites, laryngites, rhinites virales, sinusites aiguës, amygdalites et trachéites.
b. Infections urinaires incluent infections urinaires, cystite, pyélonéphrite, infection rénale, pyélonéphrite aiguë, urosepsis, cystite bactérienne, infections urinaires à escherichia, pyélocystite, infections urinaires bactériennes et infection à Pseudomonas des voies urinaires.
c. Thrombopénie comprend thrombopénie et thrombopénie immunitaire.
d. Evénement après commercialisation.
e. Hypothyroïdie comprend hypothyroïdie et hypothyroïdie à médiation immunitaire.
f. Thyroïdite comprend thyroïdite, thyroïdite auto-immune et thyroïdite à médiation immunitaire.
g. Hypophysite comprend hypophysite et hypophysite lymphocytaire.
h. Diabète de type 1 comprend l'acidocétose diabétique et le diabète de type 1.
i. Neuropathie périphérique comprend neuropathie périphérique, neuropathie périphérique motrice, neuropathie périphérique sensitive, paresthésie et polyneuropathie.
j. Méningite comprend méningite aseptique.
k. Myocardite comprend myocardite, myocardite auto-immune et myocardites à médiation immunitaire.
l. Péricardite comprend péricardite auto-immune et péricardite.
m. Hypertension comprend hypertension et crise hypertensive.
n. Toux comprend toux, toux productive et syndrome de toux d'origine des voies aériennes supérieures.
o. Dyspnée comprend dyspnée et dyspnée d'effort.
p. Pneumopathies comprennent pneumopathie inflammatoire, maladie pulmonaire à médiation immunitaire, pneumopathie interstitielle diffuse et fibrose pulmonaire.
q. Douleurs abdominales comprennent douleurs abdominales, douleurs abdominales hautes, distension abdominale, douleurs abdominales basses, gêne abdominale et douleurs gastro -intestinales.
r. Colite comprend colites, colites auto-immunes, entérocolites et entérocolites à médiation immunitaire.
s. Gastrite comprend gastrite et gastrite à médiation immunitaire.
t. Hépatite comprend hépatite auto-immune, hépatite à médiation immunitaire, hépatite, hépatotoxicité, hyperbilirubinémie, atteinte hépatocellulaire, insuffisance hépatique et anomalie de la fonction hépatique.
u. Éruption cutanée comprend éruption cutanée, éruption cutanée maculopapuleuse, dermatite, érythème, éruption cutanée prurigineuse, urticaire, éruption cutanée érythémateuse, dermatite bulleuse, dermatite acnéiforme, éruption cutanée maculaire, psoriasis, éruption cutanée papuleuse, eczéma dyshidrotique, pemphigoïde, dermatite auto-immune, dermatite allergique, dermatite atopique, éruption d'origine médicamenteuse, érythème noueux, réaction cutanée, toxicité cutanée, dermatite exfoliative, dermatite exfoliative généralisée, dermatite psoriasiforme, érythème polymorphe, éruptions cutanées exfoliatives, dermatite à médiation immunitaire, lichen plan, et parapsoriasis.
v. Prurit comprend prurit et prurit allergique.
w. Douleur musculosquelettique comprend arthralgie, dorsalgie, extrémités douloureuses, myalgie, cervicalgie, douleur musculosquelettique du thorax, douleur osseuse, douleur musculosquelettique, douleur rachidienne, raideur musculosquelettique et gêne musculosquelettique.
x. Arthrite comprend arthrite, polyarthrite, polyarthrite autoimmune et arthrite à médiation immunitaire.
y. Myosite comprend myosite et dermatomyosite.
z. Néphrite comprend insuffisance rénale aiguë, atteinte de la fonction rénale, néphrite à médiation immunitaire, néphrite, insuffisance rénale, néphrite tubulo-interstitielle et néphropathie toxique
aa. Fatigue comprend fatigue, asthénie et malaise.
bb. Fièvre comprend fièvre, hyperthermie, et hyperpyrexie.
cc. Œdème comprend œdème périphérique, œdème facial, gonflement périphérique, gonflement du visage, œdème localisé, œdème généralisé et le gonflement.
dd. Rapporté dans des études cliniques en dehors de l'ensemble des données de sécurité regroupées.
ee. La pancréatite comprend la pancréatite et la pancréatite à médiation immunitaire. Inclut les cas en dehors de toutes les données de sécurité consolidées.
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Les effets indésirables décrits ci-après sont basés sur la sécurité d'emploi du cémiplimab en monothérapie étudiée dans le cadre d'études cliniques chez 1281 patients et 312 patients recevant la thérapie combinée cémiplimab/chimiothérapie.
Les incidences de ces effets indésirables sélectionnés étaient cohérentes lorsque le cémiplimab était administré en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie.
Effets indésirables à médiation immunitaire (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Pneumopathie inflammatoire à médiation immunitaire
Trente-trois patients sur 1281 (2,6%) recevant du cémiplimab en monothérapie ont présenté une pneumopathie inflammatoire à médiation immunitaire, dont 4 (0,3%) de grade 4 et 8 (0,6%) de grade 3. La pneumopathie inflammatoire à médiation immunitaire a conduit à l'arrêt définitif du cémiplimab chez 17 patients sur 1281 (1,3%). Parmi les 33 patients présentant une pneumopathie inflammatoire à médiation immunitaire, le délai médian d'apparition a été de 2,7 mois (intervalle: 7 jours à 22,2 mois) et la durée médiane de la pneumopathie inflammatoire a été de 1,1 mois (intervalle: 5 jours à 16,9 mois). Sur les 33 patients, 27 (81,8%) ont reçu une forte dose de corticostéroïdes pendant une durée médiane de 15 jours (intervalle: 1 jour à 5,9 mois). À la date de fin du recueil des données, la pneumopathie inflammatoire à médiation immunitaire était résolue chez 20 des 33 patients (60,6%).
Une pneumopathie à médiation immunitaire est survenue chez 6 (1,9%) des 312 patients recevant du cémiplimab en association avec une chimiothérapie, dont 1 (0,3%) patient avec un grade 3/4, et 1 (0,3%) patient avec une pneumopathiea de grade 5.
Colite à médiation immunitaire
Vingt-cinq patients sur 1281 (2,0%) recevant du cémiplimab en monothérapie ont présenté une diarrhée ou une colite à médiation immunitaire, dont 10 (0,8%) de grade 3. La diarrhée ou la colite à médiation immunitaire a conduit à l'arrêt définitif du cémiplimab chez 5 des 1281 patients (0,4%). Chez les 25 patients avec diarrhée ou colite à médiation immunitaire, le délai médian d'apparition a été de 3,8 mois (intervalle: 1 jour à 16,6 mois) et la durée médiane de la diarrhée ou de la colite a été de 2,1 mois (intervalle: 4 jours à 26,8 mois). Dix-neuf des 25 patients (76,0%) présentant une diarrhée ou une colite à médiation immunitaire ont reçu une forte dose de corticostéroïdes pendant une durée médiane de 22 jours (intervalle: 2 jours à 5,2 mois). À la date de fin du recueil des données, la diarrhée ou la colite à médiation immunitaire était résolue chez 14 des 25 patients (56,0%).
Une colite à médiation immunitaire est survenue chez 1 (0,3%) des 312 patients recevant du cémiplimab en association avec une chimiothérapie, dont 1 (0,3%) avec une coliteb à médiation immunitaire de grade ≥3. Aucun cas de coliteb à médiation immunitaire de grade 5 n'a été observé.
Hépatite à médiation immunitaire
Trente-et-un patients sur 1281 (2,4%) recevant du cémiplimab en monothérapie ont présenté une hépatite à médiation immunitaire, dont 1 patient (< 0,1%) de grade 5, 4 patients (0,3%) de grade 4 et 21 patients (1,6%) de grade 3. L'hépatite à médiation immunitaire a conduit à l'arrêt définitif du cémiplimab chez 18 des 1281 patients (1,4%). Chez les 31 patients présentant une hépatite à médiation immunitaire, le délai médian d'apparition a été de 2,8 mois (intervalle: 7 jours à 22,5 mois) et la durée médiane de l'hépatite a été de 2,3 mois (intervalle: 5 jours à 8,7 mois). Vingt-sept patients sur les Trente-et-un patients (87,1%) présentant une hépatite à médiation immunitaire ont reçu une forte dose de corticostéroïdes pendant une durée médiane de 24 jours (intervalle: 2 jours à 3,8 mois). À la date de fin du recueil des données, l'hépatite était résolue chez 12 des 31 patients (38,7%). Un cas d'hépatitec à médiation immunitaire de grade 5 a été observé.
Une hépatite à médiation immunitaire est survenue chez 2 (0,6%) des 312 patients recevant du cémiplimab en association avec une chimiothérapie, dont 2 (0,6%) patients présentant une hépatitec à médiation immunitaire de grade ≥3.
Troubles endocriniens à médiation immunitaire
Troubles thyroïdiens (hypothyroïdie/hyperthyroïdie/thyroïdite)
Hypothyroïdie
Quatre-vingt-sept patients sur 1281 (6,8%) recevant du cémiplimab en monothérapie ont présenté une hypothyroïdie, dont 1 patient (<0,1%) de grade 3. Trois des 1281 patients (0,2%) ont interrompu le cémiplimab en raison d'une hypothyroïdie. Chez les 87 patients présentant une hypothyroïdie à médiation immunitaire, le délai médian d'apparition a été de 4,0 mois (intervalle: 15 jours à 18,9 mois) et la durée médiane de 9,2 mois (intervalle: 1 jour à 37,1 mois). Au moment du recueil des données, l'hypothyroïdie était résolue chez 5 des 87 patients (5,7%).
Une hypothyroïdie est survenue chez 24 (7,7%) des 312 patients recevant du cémiplimab en association avec une chimiothérapie, dont 1 (< 0,3%) patient présentant une hypothyroïdie de grade ≥3. Aucun cas d'hypothyroïdied à médiation immunitaire de grade 5 n'a été observé.
Hyperthyroïdie
Trente-neuf patients sur 1281 (3,0%) recevant du cémiplimab en monothérapie ont présenté une hyperthyroïdie, dont 1 (<0.1%) patient de grade 3 et 11 patients (0,9%) de grade 2. L'hyperthyroïdie n'a conduit à aucun arrêt du traitement par le cémiplimab. Chez les 39 patients avec une hyperthyroïdie, le délai médian d'apparition a été de 1,9 mois (intervalle: 20 jours à 23,8 mois) et la durée médiane de 1,9 mois (intervalle: 9 jours à 32,7 mois). Au moment du recueil des données, l'hyperthyroïdie était résolue chez 22 des 39 patients (56,4%).
Une hyperthyroïdie est survenue chez 16 (5,1%) des 312 patients recevant du cémiplimab en association avec une chimiothérapie, aucun patient n'ayant présenté une hyperthyroïdie de grade ≥3. Aucun cas d'hyperthyroïdiee à médiation immunitaire de grade 5 n'a été observé.
Thyroïdite
Huit patients sur 1281 (0,6%) recevant du cémiplimab en monothérapie ont présenté une thyroïdite, dont 4 patients (0,3%) de grade 2. La thyroïdite n'a conduit à aucun arrêt du traitement par le cémiplimab. Au moment du recueil des données, la thyroïdite était résolue chez 1 patient (12,5%) sur les 8 patients.
Une thyroïdite est survenue chez 1 (0,3%) des 312 patients recevant du cémiplimab en association avec une chimiothérapie, aucun patient n'ayant présenté de thyroïdite de grade ≥3. Aucun cas de thyroïditef à médiation immunitaire de grade 5 n'a été observé.
Insuffisance surrénalienne
Six patients sur 1281 (0,5%) recevant du cémiplimab en monothérapie ont présenté une insuffisance surrénalienne, dont 6 patients (0,5%) de grade 3. L'un des 1281 patients (<0,1%) a interrompu le cémiplimab en raison d'une insuffisance surrénalienne. Chez les 6 patients avec une insuffisance surrénalienne, le délai médian d'apparition a été de 7,5 mois (intervalle: 4,2 mois à 18,3 mois) et la durée médiane de 2,9 mois (intervalle: 22 jours à 6,1 mois). Cinq des 6 patients (83,3%) ont été traités par des corticostéroïdes par voie systémique. Au moment du recueil des données, l'insuffisance surrénalienne était résolue chez 1 patient (16,7%) sur les 6 patients. Aucun cas d'insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire de grade 5 n'a été observé.
Aucun cas d'insuffisance surrénalienne n'a été signalé chez les 312 patients recevant du cémiplimab en association avec une chimiothérapie.
Hypophysite
Sept patients sur 1281 (0,5%) recevant du cémiplimab en monothérapie ont présenté une hypophysite à médiation immunitaire, dont 3 patients (0,2%) de grade 3. L'un des 1281 patients (<0,1%) a interrompu le cémiplimab en raison d'une hypophysite. Chez les 7 patients avec une hypophysite, le délai médian d'apparition a été de 7,4 mois (intervalle: 2,5 mois à 10,4 mois) et la durée médiane de 2,7 mois (intervalle: 9 jours à 34,9 mois). Six des 7 patients (85,7%) ont reçu une forte dose de corticostéroïdes. Au moment de l'analyse des données, l'hypophysite était résolue chez 1 patient (14,3%) sur les 7 patients. Aucun cas d'hypophysite à médiation immunitaire de grade 5 n'a été observé.
Aucun cas d'hypophysite n'a été signalé chez les 312 patients recevant du cémiplimab en association avec une chimiothérapie.
Diabète de type 1
Un patient (grade 4) sur 1281 (<0,1%) recevant du cémiplimab en monothérapie a présenté un diabète de type 1 sans autre étiologie.
Un diabète sucré de type 1g est apparu chez 1 (0,3%) patient sur 312 patients recevant du cémiplimab en association avec une chimiothérapie sans qu'aucun patient ne présente de grade ≥3 randomisation.
Réactions cutanées à médiation immunitaire
Vingt-quatre patients sur 1281 (1,9%) recevant du cémiplimab en monothérapie ont présenté des réactions cutanées à médiation immunitaire, dont 11 patients (0,9%) de grade 3/4. Les réactions cutanées à médiation immunitaire ont conduit à l'arrêt définitif du cémiplimab chez 3 des 1281 patients (0,2%). Chez les 24 patients présentant des réactions cutanées à médiation immunitaire, le délai médian d'apparition de la réaction cutanée a été de 2,0 mois (intervalle: 2 jours à 17,0 mois) et la durée médiane de 2,9 mois (intervalle: 8 jours à 38,8 mois). Dix-sept des 24 patients (70,8%) présentant des réactions cutanées à médiation immunitaire ont reçu une forte dose de corticostéroïdes pendant une durée médiane de 10 jours (intervalle: 1 jour à 2,9 mois). À la date de fin du recueil des données, les réactions cutanées étaient résolues chez 17 des 24 patients (70,8%).
Des réactions cutanées à médiation immunitaire sont survenues chez 6 (1,9%) des 312 patients recevant du cémiplimab en association avec une chimiothérapie, dont 3 (1,0%) avec des réactions cutanéesh à médiation immunitaire de grade ≥3. Aucun cas de réaction cutanéeh à médiation immunitaire de grade 5 n'a été observé.
Néphrite à médiation immunitaire
Neuf patients sur 1281 (0,7%) recevant du cémiplimab en monothérapie ont présenté une néphrite à médiation immunitaire, dont 1 patient (<0,1%) de grade 5 et 1 patient (<0,1%) de grade 3. La néphrite à médiation immunitaire a conduit à l'arrêt définitif du cémiplimab chez 2 des 1281 patients (0,2%). Chez les 9 patients présentant une néphrite à médiation immunitaire, le délai médian d'apparition a été de 2,1 mois (intervalle: 14 jours à 12,5 mois) et la durée médiane de la néphrite de 1,2 mois (intervalle: 9 jours à 5,5 mois). Six sur les 9 patients (66,7%) présentant une néphrite à médiation immunitaire ont reçu une dose forte de corticostéroïdes pendant une durée médiane de 18 jours (intervalle: 3 jours à 1,3 mois). À la date de fin du recueil des données, la néphrite était résolue chez 7 des 9 patients (77,8%). Un cas de néphritei à médiation immunitaire de grade 5 a été observé.
Une néphrite à médiation immunitaire est survenue chez 2 (0,6%) des 312 patients recevant du cémiplimab en association avec une chimiothérapie, aucun patient n'ayant présenté une néphritei à médiation immunitaire de grade ≥3.
Autres effets indésirables à médiation immunitaire
Les effets indésirables à médiation immunitaire cliniquement significatifs suivants sont survenus avec une incidence inférieure à 1% (sauf indication contraire) chez les 1281 patients atteints de tumeurs solides avancées, traités par le cémiplimab en monothérapie dans les essais cliniques. Les événements ont été de grade 3 ou inférieur, sauf indication contraire:
Affections du système nerveux: méningite aseptique, encéphalomyélite paranéoplasique (grade 5), polyradiculoneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique, encéphalite, myasthénie grave, neuropathie périphériquej.
Affections cardiaques: myocarditek (grade 5), péricarditel.
Affections du système immunitaire: thrombocytopénie auto-immune.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif: arthralgie (1,2%), arthritem, faiblesse musculaire, myalgie, myositen (grade 4), polymyalgie rhumatismale, syndrome de Sjögren.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: prurit.
Affections oculaires: kératite, uvéiteo (grade 4), pancréatite (grade 4).
Affections gastro-intestinales: stomatite, gastrite à médiation immunitaire.
a comprend la pneumonie et la pneumonie à médiation immunitaire
b comprend la colite
c augmentation de l'alanine aminotransférase, de l'aspartate aminotransférase, de la bilirubine sanguine, de la gammaglutamyltransférase.
d comprend l'hypothyroïdie
e comprend l'hyperthyroïdie
f comprend la thyroïdite auto-immune et la thyroïdite à médiation immunitaire
g inclut le diabète sucré
h inclut la dermatite, l'éruption, le psoriasis, l'éruption maculo-papulaire
i inclut la néphrite à médiation immunitaire et l'augmentation de la créatinine sanguine
j inclut la névrite, la neuropathie périphérique proprement dite, la neuropathie sensorielle périphérique, et la polyneuropathie
k inclut la myocardite auto-immune, la myocardite à médiation immunitaire, et la myocardite proprement dite.
l inclut la péricardite proprement dite et la péricardite auto-immune
m inclut l'arthrite proprement dite, arthrite à médiation immunitaire et la polyarthrite
n inclut la myosite et la dermatomyosite
o rapporté dans des études cliniques en dehors de l'ensemble des données de sécurité regroupées
Les effets indésirables à médiation immunitaire supplémentaires suivants ont été observés chez des patients recevant un traitement associé, dans des études cliniques: vascularite, syndrome de Guillain-Barré, inflammation du système nerveux central, et méningite (grade 4) (fréquence «rare» dans chaque cas).
Réactions liées à la perfusion
Quatre-vingt-quatorze patients sur 1281 (7,3%) recevant du cémiplimab en monothérapie ont présenté des réactions liées à la perfusion, dont 2 patients (0,2%) de grade 3 ou 4. Les réactions liées à la perfusion ont conduit à l'arrêt définitif du traitement par le cémiplimab chez 1 des 1198 patients (0,1%). Les symptômes fréquents des réactions liées à la perfusion comprennent fièvre, nausées et éruption cutanée. Les réactions liées à la perfusion se sont résolues chez tous les patients.
Des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 6 (1,9%) des 312 patients traités par le cémiplimab en association avec une chimiothérapie, dont 1 (0,3%) patient présentant une réaction liée à la perfusion de grade ≥3. Aucun cas de réaction liée à la perfusion de grade 5 n'a été observé.
Immunogénicité
Comme toute protéine thérapeutique, le cémiplimab présente un risque d'immunogénicité. Dans les études cliniques avec 1029 patients traités par le cémiplimab, 2,1% des patients ont développé des anticorps liés au traitement, environ 0,3% présentant des anticorps persistants. Aucun cas d'anticorps neutralisant n'a été observé. Aucun signe d'altération du profil pharmacocinétique ou du profil de sécurité d'emploi du produit n'a été observé avec l'apparition des anticorps anticémiplimab.
Les données d'immunogénicité dépendent dans une large mesure de la sensibilité et de la spécificité du test, ainsi que d'autres facteurs. De plus, l'incidence de la positivité aux anticorps observée dans un test peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la manipulation de l'échantillon, le moment auquel l'échantillon est prélevé, les traitements médicamenteux concomitants et la maladie sous-jacente. C'est pourquoi la comparaison de l'incidence d'anticorps dirigés contre le cémiplimab et de l'incidence d'anticorps dirigés contre d'autres produits peut être trompeuse.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de surdosage, il faut impérativement surveiller attentivement tout signe ou tout symptôme d'effets indésirables chez les patients, et instaurer un traitement approprié des symptômes.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01FF06
Mécanisme d'action
Groupe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques, inhibiteurs de PD-1/PD-L1 (Protéine de mort cellulaire programmée 1/ Ligand de mort programmé 1).
La liaison des ligands PD-L1 et PD-L2 à PD-1 sur les lymphocytes T inhibe la prolifération des lymphocytes T et la production des cytokines. Cette voie peut contribuer à inhiber la surveillance active des tumeurs par les lymphocytes T.
Le cémiplimab est un anticorps monoclonal du type IgG4 (immunoglobuline G4) humaine recombinée qui se lie à PD-1 et bloque son interaction avec PD-L1 et PD-L2, contrant ainsi l'inhibition de la réponse immunitaire conditionnée par PD-1, notamment la réponse immunitaire antitumorale. Dans les modèles murins de tumeurs syngéniques, le blocage de l'activité de PD-1 entraîne la baisse de la croissance tumorale.
Pharmacodynamique
Efficacité clinique
Carcinome épidermoïde cutané (CEC)
L'efficacité et la sécurité d'emploi du cémiplimab chez les patients atteints d'un carcinome épidermoïde cutané métastatique (ganglionnaire ou à distance) ou d'un carcinome épidermoïde cutané localement avancé qui n'étaient pas éligibles à une chirurgie curative ou à une radiothérapie curative ont été démontrées dans les deux essais cliniques prospectifs R2810-ONC-1423 et R2810-ONC-1540. L'étude R2810-ONC-1423 était une étude multicentrique ouverte conduite chez 398 patients atteints de différentes tumeurs solides avancées, dont 16 d'un CEC métastatique et 10 d'un CEC localement avancé, qui ont reçu le cémiplimab en monothérapie. Un patient du groupe CEC métastatique a reçu une dose de 1 mg/kg, les autres ont reçu 3 mg/kg toutes les 2 semaines (Q2W).
L'étude R2810-ONC-1540 était une étude multicentrique ouverte qui a recruté 193 patients atteints d'un d'un CEC avancé (groupes 1 à 3): 59 patients atteints de CEC métastatique traités par cémiplimab
3 mg/kg Q2W (Groupe 1), 78 patients atteints de CEC localement avancé traités par cémiplimab
3 mg/kg Q2W (Groupe 2), 56 patients avec CEC métastatique traités par cémiplimab 350 mg Q3W (groupe 3). Dans une cohorte supplémentaire de 82 patients atteints de CEC avancé (CEC métastatique et CEC localement avancé) ayant reçu 350 mg Q3W, la durée médiane du suivi était de 6,6 mois (groupe 6).
Les deux études ont exclu les patients dans les cas suivants: maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique avec des agents immunosuppresseurs au cours des 5 dernières années; antécédents de greffe d'organe solide; traitement antérieur avec anti-PD-1/PD-L1 ou autre traitement avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires; infection par le VIH, hépatite B ou hépatite C; patients avec leucémie lymphoïde chronique (LLC); indice de performance ECOG ≥2, ou fonction rénale CLcr < 30 ml/min.
Les patients des deux études ont reçu cémiplimab en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes jusqu'à progression évidente de la maladie, l'apparition d'une toxicité inacceptable ou jusqu'à l'échéance prévue du traitement (3 mg/kg toutes les 2 semaines pendant 48 semaines dans l'étude R2810-ONC-1423 ou pendant 96 semaines (groupes 1 et 2) dans l'étude R2810-ONC-1540 ou 350 mg toutes les 3 semaines pendant 54 semaines (groupe 3) ou 108 semaines (groupe 6) dans l'étude R2810-ONC-1540). Les patients pouvaient continuer le traitement au-delà de la progression initiale, à la discrétion de l'investigateur. Si les patients atteints d'une maladie localement avancée montraient une réponse suffisante au traitement, la chirurgie avec intention curative était autorisée. Des évaluations de la réponse tumorale étaient effectuées toutes les 8 ou 9 semaines. Le critère d'évaluation primaire était la confirmation du taux de réponse objective (ORR) définie comme la réponse complète (RC) plus la réponse partielle (RP), d'après l'évaluation faite par un comité d'examen indépendant (ICR, Independent Central Review). Pour les patients atteints d'un CEC métastatique sans lésions cibles visibles de manière externe, le ORR était déterminé par les critères d'évaluation de réponse dans les tumeurs solides (RECIST 1.1, Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Pour les patients présentant des lésions cibles visibles de manière externe (CEC localement avancé et CEC métastatique), le ORR était déterminé par un critère d'évaluation composite qui intégrait les évaluations faites par l'ICR, des données radiologiques (RECIST 1.1) et des clichés numériques (critères de l'OMS). Les critères d'évaluation secondaires étaient la durée de réponse (DR) évaluée par l'ICR et par l'investigateur, le taux de réponse objective (ORR) évalué par l'investigateur, ainsi que la survie sans progression (SSP) évaluée par l'ICR et l'investigateur, la survie globale (SG) et le taux de réponse complète (TRC) évalués par l'ICR. L'analyse primaire de l'efficacité pour chaque groupe a été réalisée lorsque tous les patients avaient la possibilité d'un suivi pendant au moins 6 mois.
Étude R2810-ONC-1540
L'analyse de l'efficacité présente les résultats de 193 patients atteints de CEC avancé dans les groupes 1 à 3 de l'étude 1540. Parmi ces 193 patients de l'étude R2810-ONC-1540, 115 avaient un CEC métastatique et 78 un CEC localement avancé. L'âge médian était de 72 ans (intervalle de 38 à 96 ans): 78 (40,4%) patients avaient 75 ans ou plus, 66 (34,2%) avaient 65 ans ou moins de 75 ans et 49 (25,4%) avaient moins de 65 ans. Au total, 161 (83,4%) patients étaient de sexe masculin et 187 (96,9%) étaient de race blanche; le score ECOG était de 0 (44,6%) et de 1 (55,4%). Soixante-cinq (33,7%) patients avaient reçu au moins une thérapie systémique anticancéreuse antérieure, 157 (81,3%) patients avaient subi une chirurgie liée au cancer et 131 (67,9%) patients avaient reçu une radiothérapie antérieure. Parmi les patients atteints d'un CEC métastatique, 88 (76,5%) avaient des métastases à distance et 26 (22,6%) n'avaient que des métastases ganglionnaires.
Au moment de l'analyse primaire (dates de clôture des données 27 octobre 2017 [groupe 1], 10 octobre 2018 [groupe 2], 20 septembre 2018 [groupe 3]), la durée médiane de suivi était de 7,9 mois, 9,3 mois et 8,1 mois pour les groupes 1, 2 et 3 respectivement. Au moment de l'analyse finale (transfert des données finales le 1er mars 2022), la durée médiane du suivi était de 18,5 mois, 15,5 mois et 17,3 mois pour les groupes 1, 2 et 3, respectivement.
Les résultats de l'efficacité de l'étude R2810-ONC-1540 sont présentés dans le tableau 3 (analyse finale).
Tableau 3: Résultats d'efficacité (étude R2810-ONC-1540) – CEC métastatique par posologie, CEC localement avancé et CEC combiné (basés sur l'analyse finale de l'étude R2810-ONC-1540 Groupes 1 à 3)

Transfert des données finales le 1er mars 2022 pour les patients des groupes 1, 2 et 3.IC: Intervalle de Confiance; ICR: revue centralisée indépendante (Independent Central Review); NA: Non Atteinte; NE: Non Évaluable;
a Dans les groupes 1, 2, 3, et CEC combiné, la durée médiane de suivi était respectivement de 18,5, 15,5, 17,3 et 15,7 mois.
b Ne comprend que les patients avec une cicatrisation complète d'une atteinte cutanée antérieure; les patients avec CEC localement avancé de l'étude R2810-ONC-1540 ont dû subir une biopsie pour confirmer leur Réponse Complète.
c Basé sur les estimations de Kaplan Meier
d La Survie Globale ne nécessite pas de revue centralisée
Dans la cohorte supplémentaire (groupe 6) de patients atteints de CEC avancé [laCSCC et mCSCC] recevant du cémiplimab à 350 mg Q3W, les résultats d'efficacité étaient cohérents avec ceux des groupes 1 à 3 pour une durée de suivi similaire.
Étude R2810-ONC-1423
Parmi les 26 patients atteints de CEC dans l'étude 1423, 16 souffraient de CEC métastatique et 10 de CEC localement avancé. L'âge médian était de 73 ans (52 à 88 ans); 81% des patients étaient de sexe masculin; 92% des patients étaient de race blanche; le score ECOG était de 0 (38%) et 1 (62%); 58% des patients avaient reçu au moins 1 traitement systémique anticancéreux préalable; 92% des patients avaient subi une chirurgie liée au cancer et 81% avaient reçu une radiothérapie préalable.
Au moment de l'analyse finale (transfert des données finales le 30 Avril 2019), avec une durée médiane de suivi de 13,3 mois, l'ORR confirmé était de 50% (IC à 95%: 30; 70); toutes les réponses étaient des RP. Le délai médian de réponse était de 1,9 mois (intervalle: 1,7 à 7,3 mois) et 85% des répondants avaient une DR confirmée ≥6 mois.
Cancer bronchopulmonaire non à petites cellules (CBNPC)
Traitement de première ligne du CBNPC par le cémiplimab en monothérapie
L'efficacité et la sécurité du cémiplimab par rapport à une double chimiothérapie à base de sels de platine chez des patients atteints de CBNPC localement avancé qui n'étaient pas candidats à une résection chirurgicale ni à une radiochimiothérapie définitive, ou de CBNPC métastatique ont été évaluées dans l'étude R2810-ONC-1624, une étude multicentrique, randomisée, en ouvert.
Le protocole d'étude prévoyait l'inclusion de sujets avec une expression de PD-L1 des tumeurs ≥50% au test PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Au total, 710 patients ont été inclus (population en intention de traiter [ITT]).
Étaient exclus de la participation les patients qui présentaient des altérations tumorales du gène EGFR, ALK ou ROS1, des affections nécessitant une immunosuppression systémique ou une infection non contrôlée par le virus de l'hépatite B (VHB), de l'hépatite C (VHC) ou de l'immunodéficience humaine (VIH), qui n'avaient jamais fumé (défini comme moins de 100 cigarettes dans la vie) ou qui avaient une maladie auto-immune requérant un traitement systémique dans les 2 ans précédant le traitement. Les patients atteints de diabète de type 1 ou d'une hypothyroïdie ne nécessitant qu'une hormonothérapie substitutive pouvaient participer. L'étude a inclus des patients qui n'avaient pas reçu de traitement systémique préalable pour leur CBNPC récidivant ou métastatique. Les patients présentant des métastases cérébrales pouvaient être inclus s'ils avaient été traités et si leur état clinique était stable.
La randomisation était stratifiée par histologie (non épidermoïde ou épidermoïde) et région géographique (Europe, Asie ou reste du monde). Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit du cémiplimab par voie intraveineuse (IV), à raison de 350 mg toutes les 3 semaines pendant 108 semaines maximum, soit le choix de l'investigateur parmi des protocoles de double chimiothérapie à base de platine pendant 4 à 6 cycles, suivi d'un traitement d'entretien facultatif par pémétrexed pour ceux atteints d'un CBNPC non épidermoïde ayant reçu initialement une thérapie comprenant du pémétrexed.
Le traitement par le cémiplimab a continué jusqu'à la progression de la maladie, définie selon les critères RECIST 1.1, une toxicité inacceptable ou jusqu'au terme des 108 semaines. Les patients ayant connu une progression de la maladie selon les critères RECIST 1.1, évaluée par un comité d'examen indépendant (IRC), pendant le traitement par le cémiplimab étaient autorisés à poursuivre le traitement par le cémiplimab avec en plus 4 cycles de chimiothérapie spécifique à l'histologie jusqu'à ce qu'une nouvelle progression soit observée. En cas de progression sous chimiothérapie, le passage au cémiplimab était permis jusqu'à 108 semaines maximum. Parmi les 203 patients randomisés pour recevoir une chimiothérapie qui ont connu une progression de la maladie selon les critères RECIST 1.1, 150 (73,9%) sont passés à un traitement par le cémiplimab. Une évaluation du statut tumoral était réalisée toutes les 9 semaines. Les critères d'évaluation primaires de l'efficacité étaient la survie globale (SG) et la survie sans progression (SSP), telles qu'évaluées par l'IRC en aveugle à l'aide des critères RECIST 1.1.
Un autre critère d'évaluation de l'efficacité était le taux de réponse objective (ORR).
Les caractéristiques initiales des 710 patients constituant la population en ITT étaient les suivantes: âge moyen de 63 ans (45% âgés de 65 ans et plus), 85% d'hommes, 86% de patients blancs, indice de performance ECOG de 0 et 1 chez 27% et 73% des patients, respectivement, et 12% de patients ayant des antécédents de métastases cérébrales. Les caractéristiques de la maladie étaient un cancer localement avancé (16%), métastatique (84%), épidermoïde (44%) et non épidermoïde (56%).
L'étude a mis en évidence une amélioration statistiquement significative de la SG et la SSP chez les patients randomisés pour recevoir du cémiplimab, par rapport à la chimiothérapie.
Les résultats d'efficacité pour la population en ITT sont présentés dans le tableau 4.
Tableau 4: Résultats d'efficacité (étude R2810-ONC-1624) – cancer bronchopulmonaire non à petites cellules

IC: Intervalle de Confiance; NE: Non Évaluable. +: «en cours» lors de la dernière évaluation
a. Durée médiane du suivi: cémiplimab: 13,1 mois; chimiothérapie: 13,1 mois
b. D'après les estimations de Kaplan-Meier
c. D'après un modèle à risques proportionnels stratifiés
d. D'après une valeur p bilatérale
e D'après l'intervalle de confiance exact de Clopper-Pearson
Traitement de première ligne du CBNPC par le cémiplimab en association à une chimiothérapie à base de platine
L'efficacité et la sécurité d'emploi du cémiplimab en association à une chimiothérapie à base de platine ont été évaluées dans l'étude R2810-ONC-16113, une étude multicentrique randomisée, contrôlée contre traitement actif, menée en double aveugle auprès de 466 patients atteints de CBNPC localement avancé qui n'étaient pas candidats à une résection chirurgicale ni à une radiochimiothérapie définitive, ou de CBNPC métastatique, quelle que soit l'expression tumorale de PD-L1, et qui n'avaient pas reçu précédemment de traitement systémique pour un CBNPC métastatique.
Étaient exclus de la participation les patients qui présentaient des altérations tumorales du gène EGFR, ALK ou ROS1; ECOG PS2 ou plus; antécédents de pneumopathie interstitielle; des affections nécessitant une immunosuppression systémique; une infection active non contrôlée par le virus de l'hépatite B (VHB), de l'hépatite C (VHC) ou de l'immunodéficience humaine (VIH), ou une maladie auto-immune en cours ou récente requérant un traitement. Les patients présentant des antécédents de métastases cérébrales pouvaient être inclus s'ils avaient été traités de manière adéquate et s'ils étaient revenus à la situation neurologique initiale au moins 2 semaines avant la randomisation.
La randomisation était stratifiée par histologie (non épidermoïde ou épidermoïde) et selon l'expression du PD-L1 (< 1% versus 1% à 49% versus ≥50%) déterminée à l'aide du test VENTANA PD-L1 (SP263). Le nombre de patients dont les tumeurs exprimaient PD-L1 dans < 1% des cellules tumorales devait être limité à 30%. Au moins 30% mais pas plus de 40% des patients recrutés devaient avoir des tumeurs exprimant PD-L1 dans ≥50% des cellules tumorales. Les patients ont été randomisés (2:1) pour recevoir soit du cémiplimab par voie intraveineuse (IV), à raison de 350 mg toutes les 3 semaines pendant 108 semaines plus une chimiothérapie à base de platine toutes les 3 semaines pendant 4 cycles, soit un placebo par voie intraveineuse (IV) pendant 108 semaines plus une chimiothérapie à base de platine toutes les 3 semaines pendant 4 cycles.
Le traitement par cémiplimab et chimiothérapie ou par placebo et chimiothérapie a continué jusqu'à la progression de la maladie, définie selon les critères RECIST 1.1, une toxicité inacceptable ou jusqu'au terme des 108 semaines. Le critère d'évaluation primaire de l'efficacité était la survie globale (SG). Les critères d'efficacité supplémentaires étaient la survie sans progression (SSP) et le taux de réponse objective (ORR).
Les caractéristiques initiales des 466 patients étaient les suivantes: âge médian de 63 ans (25 à 82 ans), 41% étaient âgés de 65 ans ou plus; 85,9% étaient de sexe masculin; 85,6% étaient d'origine caucasienne, 14,4% étaient d'origine asiatique; le score ECOG était de 0 chez 16,3% des patients et de 1 chez 83% des patients; 85,6% présentaient des métastases et 14,4% étaient au stade IIIB ou IIIC et n'étaient pas candidats à une résection chirurgicale ni à une radiochimiothérapie définitive selon l'évaluation de l'investigateur; 57,4% présentaient une histologie non épidermoïde et 42,6% une histologie épidermoïde; et 7,7% avaient des antécédents de métastases cérébrales traitées à l'inclusion. L'expression de PD-L1 au départ était < 1% chez 29,8% des patients, de 1 à 49% chez 37,6% et ≥50% chez 32,6%.
Dans la population ITT (N=466), la SG médiane était significativement plus longue dans le groupe Libtayo/chimiothérapie que dans le groupe placebo/chimiothérapie (21,9 mois [IC 95%: 15,5 à NE] contre 13,0 mois dans le groupe placebo/chimiothérapie [IC 95%: 11,9 à 16,1], p=0,0140). Le hazard ratio estimé était de 0,706 (IC 95%: 0,534 à 0,933), caractérisant une réduction de 29,4% du risque de décès avec Libtayo/chimiothérapie par rapport au placebo/chimiothérapie.
Les résultats d'efficacité de l'étude R2810-ONC-16113 dans le CBNPC chez les patients avec une histologie épidermoïde et non épidermoïde selon l'expression PD-L1 sont présentés dans les tableaux 5 et 6.
Tableau 5: Résultats d'efficacité (étude R2810-ONC-16113) – Cancer bronchopulmonaire non à petites cellules chez les patients avec une histologie épidermoïde

DCO: Jun 14, 2021; (IC: intervalle de confiance)
Durée médiane du suivi: cémiplimab plus chimiothérapie: 18,3 mois, placebo plus chimiothérapie: 18,1 mois
a.Basé sur la méthode Kaplan-Meier
b.Sur la base d'un modèle à risques proportionnels non stratifié (cémiplimab plus chimiothérapie vs. placebo plus chimiothérapie).
Tableau 6: Résultats d'efficacité (étude R2810-ONC-16113) – Cancer bronchopulmonaire non à petites cellules chez les patients avec une histologie non-épidermoïde

DCO: Jun 14, 2021; (IC: intervalle de confiance)
Durée médiane du suivi: cémiplimab plus chimiothérapie: 14,0 mois, placebo plus chimiothérapie: 14,0 mois
a.Basé sur la méthode Kaplan-Meier
b.Sur la base d'un modèle à risques proportionnels non stratifié (cémiplimab plus chimiothérapie vs. placebo plus chimiothérapie).
Carcinome basocellulaire
L'efficacité et la sécurité d'emploi du cémiplimab chez les patients atteints d'un carcinome basocellulaire avancé (CBC) [localement avancé non résécable (CBCla) ou métastatique (ganglionnaire ou distant) (CBCm)] ayant progressé pendant un traitement par un inhibiteur de la voie hedgehog (IHH), intolérants à un traitement IHH antérieur ou dont la maladie n'était pas mieux que stable (SD) après 9 mois de traitement IHH (sans compter les interruptions de traitement), ont été évaluées dans l'étude 1620, une étude ouverte, multicentrique et non randomisée.
L'étude excluait les patients atteints d'une maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique par des agents immunosuppresseurs dans les 5 ans; les antécédents de transplantation d'organes solides; un traitement antérieur par un anti-PD-1/PD-L1 ou par un autre inhibiteur de point de contrôle immunitaire; une infection par le VIH, l'hépatite B ou l'hépatite C; ou un score de performance ECOG (PS) ≥2.
Les patients ont reçu 350 mg de cémiplimab par voie intraveineuse (IV) toutes les 3 semaines pendant 5 cycles de 9 semaines suivis de 4 cycles de 12 semaines jusqu'à 93 semaines de traitement. Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie, une toxicité inacceptable ou la fin du traitement prévu. Les évaluations tumorales ont été effectuées toutes les 9 semaines pendant les cycles 1 à 5 et toutes les 12 semaines pendant les cycles 6 à 9.
Le principal critère d'efficacité était le taux de réponse objective (ORR) évalué par un comité d'examen indépendant (ICR, Independent Central Review). Les critères d'efficacité secondaires comprenaient la durée de la réponse (DOR) évaluée par l'ICR, le délai de réponse tumorale (TTR), la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS). Pour les patients atteints de CBCm sans lésions cibles visibles de l'extérieur, l'ORR a été déterminé par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST 1.1). Pour les patients présentant des lésions cibles visibles de l'extérieur (CBCla et CBCm), l'ORR a été déterminé par un critère composite intégrant les évaluations ICR des données radiologiques (RECIST 1.1) et la photographie médicale numérique (critères OMS).
Un total de 138 patients atteints de CBC avancé a été inclus dans l'analyse d'efficacité de l'étude 1620. Parmi eux, 39% (54 patients) présentaient un CBCm et 61% (84 patients) un CBCla.
Dans le groupe CBCla, l'âge médian était de 70,0 ans (intervalle: de 42 à 89 ans): 31 (37 %) patients étaient âgés de moins de 65 ans et 53 (63 %) de 65 ans et plus. Au total, 56 (67 %) patients étaient des hommes et 57 (68 %) étaient blancs; l'indice fonctionnel ECOG était de 0 (61 %) et 1 (39 %); quatre-vingt-trois pour cent (83 %) des patients avaient subi au moins 1 intervention chirurgicale antérieure liée au cancer et 35 % des patients avaient subi plus de 3 interventions chirurgicales antérieures liées au cancer (médiane: 3,0 interventions, de 1 à 43); 50 % des patients avaient reçu au moins 1 radiothérapie (RT) anticancéreuse antérieure (médiane: 1,0 RT, de 1 à 6).
Dans le groupe CBCm, l'âge médian était de 63,5 ans (intervalle: de 38 à 90 ans: 27 (50%) patients étaient âgés de moins de 65 ans et 27 (50 %) de 65 ans et plus. Au total, 38 (70 %) patients étaient des hommes et 47 (87 %) étaient blancs; l'indice fonctionnel ECOG était de 0 (67 %) et 1 (33 %); quatre-vingt-cinq pour cent (85 %) des patients avaient subi au moins 1 intervention chirurgicale antérieure liée au cancer et 28 % des patients avaient subi plus de 3 interventions chirurgicales antérieures liées au cancer (médiane: 2,0 interventions, de 1 à 8); 59 % des patients avaient reçu au moins 1 radiothérapie (RT) anticancéreuse antérieure (médiane: 1,0 RT, de 1 à 4).
Les résultats d'efficacité de l'étude 1620 chez les patients atteints de carcinome basocellulaire (CBC) avancé sont présentés dans le tableau 7.
Tableau 7: Résultats d'efficacité de l'étude 1620 chez les patients atteints de carcinome basocellulaire (CBC) (date de clôture: 20 mai 2021)

ICR: Revue Centralisée Indépendante (Independent Central Review); IC: intervalle de confiance; NR: non atteint; NE: non évaluable; +: indique un événement toujours en cours lors de la dernière évaluation
a. Les patients non évaluables et non-RC/non-PD ne sont pas présentés dans les résultats de la BOR.
b. Les patients atteints de CBC localement avancé dans l'étude 1620 ont dû subir une biopsie pour confirmer la réponse complète.
c. Basé sur les estimations de Kaplan Meier.
d. La SG ne nécessite pas de révision centrale.
e. Basé sur l’analyse finale.
Patients âgés
Dans l'ensemble, il n'a pas été observé de différence en termes de sécurité ou d'efficacité entre les patients âgés et les patients jeunes.
Cémiplimab en monothérapie chez les patients âgés
La fréquence des événements indésirables graves était supérieure chez les patients âgés de 75 ans ou plus avec 39,9% chez les patients de 75 à 84 ans et 56,8% chez patients de 85 ans ou plus comparé à 31,2% pour la population globale. Les arrêts du traitement en raison d'événements indésirables étaient également supérieurs chez les patients âgés de 75 ans et plus avec 13,8% chez les patients de 75 à 84 ans et 25,0% chez patients de 85 ans ou plus comparé à 9,1% pour la population globale.
Parmi les 1281 patients traités par le cémiplimab en monothérapie dans des études cliniques, 52,2% (669/1281) étaient âgés de moins de 65 ans, 25,9% (332/1281) de 65 ans à moins de 75 ans et 21,9% (280/1281) de 75 ans ou plus.
Chez les 193 patients atteints de CEC avancé inclus dans l'analyse d'efficacité de l'étude 1540, groupes 1 et 3, l'ORR évalué par l'ICR (IC à 95%) était de 42,9% (28,8%, 57,8%) chez les patients de moins de 65 ans, de 53,0% (40,3%, 65,4%) chez les patients âgés de 65 à moins de 75 ans, et de 44,9% (33,6%, 56,6%) chez les patients de 75 ans ou plus.
Chez les 710 patients atteints de CBNPC avancé ayant participé à l'analyse de l'efficacité, la SG médiane (IC à 95%) était de 24,4 mois (17,3; NE) dans le groupe cémiplimab et de 17,1 mois (12,1; 23,3) dans le groupe chimiothérapie chez les patients de moins de 65 ans, n'a pas été atteinte (13,4; NE) dans le groupe cémiplimab et 14,3 mois (10,6; 22,3) dans le groupe chimiothérapie chez les patients âgés de 65 à moins de 75 ans, et 19,2 mois (17,7; NE) dans le groupe cémiplimab et 8,5 mois (5,4; 14,2) dans le groupe chimiothérapie chez les patients âgés de 75 ans ou plus. La SSP médiane par ICR (IC 95%) était de 6,2 mois (4,3; 8,5) dans le groupe cémiplimab et de 5,6 mois (4,2; 6,1) dans le groupe chimiothérapie chez les patients de moins de 65 ans, de 6,2 mois (4,2; 8,2) dans le groupe cémiplimab et de 6,2 mois (4,4; 6,2) dans le groupe chimiothérapie chez les patients âgés de 65 à moins de 75 ans, et 8,4 mois (4,3; 19,1) dans le groupe cémiplimab et 4,9 mois (3,4; 6,2) dans le groupe chimiothérapie chez les patients âgés de 75 ans ou plus.
Chez les 138 patients atteints de CBC avancé ayant participé à l'analyse de l'efficacité, le taux de réponse objective (ORR) selon l'ICR (IC à 95 %) était de 29,3 % (18,1, 42,7) chez 58 des 138 patients de moins de 65 ans, 27,0 % (13,8, 44,1) chez 37 des 138 patients âgés de 65 à moins de 75 ans et 30,2 % (17,2, 46,1) chez 43 des 138 patients âgés de 75 ans ou plus.
Cémiplimab en association à une chimiothérapie à base de platine chez les patients âgés
Parmi les 466 patients atteints de CBNPC de l'analyse d'efficacité, 312 ont été traités par cémiplimab et chimiothérapie et 154 ont été traités par chimiothérapie.
Sur les 312 patients traités par cémiplimab en association à une chimiothérapie, 59% (184/312) étaient âgés de moins de 65 ans, 35,3% (110/312) étaient âgés de 65 ans à moins de 75 ans, et 5,8% (18/312) étaient âgés de plus de 75 ans. Des effets indésirables de grade ≥3 sont survenus chez 40% (44/110) des patients âgés de 65 ans à moins de 75 ans et chez 55,6% (10/18) des patients âgés de 75 ans et plus.
La SG médiane (IC à 95%) a été de 21,9 mois (15,6; NE) dans le groupe traité par cémiplimab et chimiothérapie et de 12,6 mois (9,3; 14,9) dans le groupe traité par chimiothérapie chez les patients âgés de moins de 65 ans, de 15,5 mois (13,7; NE) dans le groupe traité par cémiplimab et chimiothérapie et de 18 mois (10,3; NE) dans le groupe traité par chimiothérapie chez les patients âgés de 65 ans à moins de 75 ans, n'a pas été atteinte (6; NE) dans le groupe traité par cémiplimab et chimiothérapie et a été de 10,3 mois (3,6; NE) dans le groupe traité par chimiothérapie chez les patients âgés de 75 ans ou plus.

Pharmacocinétique

Des données de concentration chez 1063 patients atteints de diverses tumeurs solides ayant reçu du cémiplimab par voie intraveineuse ont été combinées dans une analyse PK de population. À des schémas posologiques de 1 mg/kg à 10 mg/kg toutes les 2 semaines et de 350 mg toutes les 3 semaines, la pharmacocinétique du cémiplimab était linéaire et proportionnelle à la dose, ce qui laisse entendre une saturation de la voie conditionnée par la cible pendant l'intervalle d'administration.
À 350 mg toutes les 3 semaines, les concentrations moyennes de cémiplimab observées à l'équilibre était comprise entre une Cmin de 59 mg/l et une Cmax de 171 mg/l.
Une exposition à l'équilibre est obtenue après environ 4 mois de traitement.
Chez les patients atteints d'un CEC, l'exposition au cémiplimab à l'état d'équilibre est similaire pour une posologie de 350 mg toutes les 3 semaines (N = 53) et une posologie de 3 mg/kg toutes les 2 semaines (N = 135).
Absorption
Le cémiplimab est administré par voie intraveineuse, sa biodisponibilité est donc intégrale.
Distribution
Le cémiplimab est essentiellement réparti dans le système vasculaire avec un volume de distribution à l'équilibre de 5,9 l.
Métabolisme
Les études spécifiques du métabolisme n'ont pas été conduites, car le cémiplimab est une protéine. Il doit normalement se dégrader en petits peptides, puis en acides aminés individuels.
Élimination
La clairance du cémiplimab est linéaire aux doses de 1 mg/kg à 10 mg/kg toutes les deux semaines. La clairance du cémiplimab après la première dose est d'environ 0,25 l/jour. La clairance totale semble baisser d'environ 11% avec le temps, ce qui entraîne une clairance à l'équilibre (CLss) de 0,22 l/jour; la baisse de la clairance n'est pas jugée cliniquement pertinente. La demi-vie à l'équilibre au sein de l'intervalle d'administration est de 22 jours.
Linéarité/non-linéarité
À des schémas posologiques de 1 mg/kg à 10 mg/kg toutes les deux semaines, la pharmacocinétique du cémiplimab était linéaire et proportionnelle à la dose, ce qui laisse entendre une saturation de la voie conditionnée par la cible.
Cinétique pour certains groupes de patients
Une analyse pharmacocinétique (PC) de populations montre que les facteurs suivants n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au cémiplimab: âge, sexe, poids corporel, origine ethnique, type de cancer, taux d'albumine, insuffisance rénale et insuffisance hépatique légère à modérée.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique chez les patients pédiatriques a été estimée sur la base d’un modèle PK de population actualisé, comprenant des données PC de 1 227 adultes atteints de différentes tumeurs solides et recevant du cémiplimab intraveineux en monothérapie, et des données PC de 55 patients pédiatriques et jeunes adultes âgés de 1 à 24 ans recevant du cémiplimab intraveineux à la dose de 3 mg/kg ou 4,5 mg/kg toutes les 2 semaines avec ou sans radiothérapie. L’exposition des patients pédiatriques était comparable à celle des adultes recevant du cémiplimab par voie intraveineuse à raison de 350 mg toutes les 3 semaines, une exposition légèrement plus élevée ayant été observée chez les patients pédiatriques âgés de 0 à moins de 12 ans recevant 4,5 mg/kg toutes les 2 semaines. Dans l’ensemble, les valeurs de la médiane la plus basse prédite pour Ctrough,ss et la valeur maximale pour Cmax,ss chez tous les patients pédiatriques se situaient dans la fourchette observée chez les patients adultes recevant 350 mg de cémiplimab par voie intraveineuse toutes les 3 semaines.
Troubles de la fonction hépatique
L'effet de l'insuffisance hépatique sur l'exposition au cémiplimab a été évalué par une analyse PC de populations chez des patients avec insuffisance hépatique légère (bilirubine totale [BT] supérieure de 1,0 à 1,5 fois la limite supérieure de la normale [LSN] et toute valeur de l'ASAT; n = 22) et des patients avec insuffisance hépatique modérée (BT supérieure de 1,5 à 3,0 fois la LSN et toute valeur de l'ASAT; n = 3); aucune différence cliniquement importante en termes d'exposition au cémiplimab n'a été observée entre les patients avec insuffisance hépatique légère à modérée et les patients avec fonction hépatique normale. Le cémiplimab n'a pas été étudié chez les patients avec insuffisance hépatique sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Troubles de la fonction rénale
L'effet de l'insuffisance rénale sur l'exposition au cémiplimab a été évalué par une analyse PC de populations chez les patients avec insuffisance rénale légère (CLcr 60 à < 89 ml/min; n = 396), modérée (CLcr 30 à 59 ml/min; n = 166) ou sévère (CLcr 15 à 29 ml/min; n = 74). Aucune différence cliniquement importante en termes d'exposition au cémiplimab n'a été observée entre les patients avec insuffisance rénale et les patients avec fonction rénale normale. Le cémiplimab n'a pas été étudié chez les patients présentant une CLcr < 21 ml/min (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité
Les critères d'évaluation pharmacologiques de sécurité du cémiplimab ont été évalués dans le cadre de deux études portant sur la toxicité chronique, l'une de 1 mois et l'autre de 6 mois, menées chez le singe cynomolgus. Elles n'ont révélé aucun risque particulier pour l'être humain.
Toxicité en cas d'administration répétée
La sécurité d'emploi du cémiplimab a été évaluée dans des études de toxicité à doses répétées (1 mois et 6 mois) menées chez des singes cynomolgus. Aucun effet indésirable lié au cémiplimab n'a été observé jusqu'à la dose la plus élevée administrée dans ces études (50 mg/kg/semaine/NOAEL), ce qui correspond pour l'étude à 6 mois à l'administration d'environ 8 fois la dose maximale chez l'être humain (350 mg toutes les 3 semaines).
Génotoxicité
Aucune étude de mutagénicité n'a été réalisée avec cémiplimab.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec cémiplimab.
Toxicité sur la reproduction
Aucune étude de reproduction ou de tératogénicité n'a été conduite chez l'animal avec le cémiplimab. Toutefois, des expérimentations menées chez l'animal ont démontré que l'inhibition de la voie PD-1/PD-L1 à médiation immunitaire peut conduire à un plus grand risque de rejet du fœtus en formation, entraînant la mort de celui-ci. On peut s'attendre à ce que l'administration de cémiplimab ait des effets néfastes sur la grossesse et expose le fœtus humain à un risque, notamment de décès.
Autres données
Fertilité
Dans une étude d'évaluation de la fertilité à doses répétées conduite sur 3 mois chez des singes cynomolgus sexuellement matures à la dose la plus élevée (50 mg/kg/semaine), il n'y a eu aucun effet associé au cémiplimab sur les paramètres d'évaluation de la fertilité (cycle menstruel, analyse du sperme, mesures des testicules) ou sur les organes reproducteurs du mâle ou de la femelle.

Remarques particulières

Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux qui sont mentionnés dans «Remarques concernant la manipulation».
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Stabilité après ouverture
Pour des raisons microbiologiques, une fois ouvert, le médicament doit être dilué et perfusé immédiatement.
Stabilité après préparation de la perfusion
Libtayo ne contient pas de conservateur.
Une fois préparée, administrer immédiatement la solution diluée. Si la solution diluée n'est pas administrée immédiatement, la conserver provisoirement comme suit:
·à température ambiante jusqu'à 25 °C pendant un maximum de 8 heures à compter de l'heure de préparation de la perfusion jusqu'à la fin de la perfusion.
ou
·au réfrigérateur à une température comprise entre 2 °C et 8 °C pendant un maximum de 10 jours à compter de l'heure de préparation de la perfusion jusqu'à la fin de la perfusion. Laisser la solution diluée atteindre la température ambiante avant administration.
Ne pas congeler. Ne pas secouer.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver le flacon au réfrigérateur (2-8 °C) et dans son emballage d'origine afin de le protéger de la lumière. Ne pas congeler. Tenir le médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Préparation
·Avant d'administrer la solution, observer à l'œil nu si elle contient des particules de matière ou si sa couleur est altérée. Libtayo est une solution stérile transparente à légèrement opalescente, incolore à jaune pâle, d'un pH nominal de 6,0 qui peut contenir des quantités infimes de particules translucides à blanches.
·Jeter le flacon si la solution est trouble, si sa couleur est altérée ou si elle contient des particules de matière étrangère autres que les quelques particules translucides à blanches.
·Ne pas secouer le flacon.
·Prélever 7 ml (350 mg) du flacon de Libtayo et transférer dans une poche à perfusion intraveineuse (IV) contenant 9 mg/ml de chlorure de sodium ou 50 mg/ml de dextrose. Mélanger la solution diluée en retournant délicatement la poche. Ne pas secouer la solution. La concentration finale de la solution diluée doit être comprise entre 1 mg/ml et 20 mg/ml.
Administration
·Libtayo est administré par perfusion intraveineuse pendant 30 minutes au moyen d'une ligne intraveineuse contenant un filtre stérile installé en ligne ou en supplément (diamètre des pores de 0,2 à 5 microns).
·Ne pas utiliser cette ligne de perfusion pour administrer simultanément d'autres médicaments.
Libtayo est à usage unique seulement. Éliminer tout médicament non utilisé ou tout déchet conformément à la réglementation locale.

Numéro d’autorisation

67094 (Swissmedic).

Présentation

Libtayo, 350 mg/7 ml: boîte de 1 flacon à usage unique [A].
Libtayo est fourni dans un flacon en verre de type 1 transparent de 10 ml/20 mm, équipé d'un bouchon en caoutchouc chlorobutyle gris de 20 mm avec revêtement FluroTec© et capsule de 20 mm avec bouton amovible.

Titulaire de l’autorisation

Regeneron Switzerland GmbH, Basel.

Mise à jour de l’information

Septembre 2025.