Effets indésirables

Dasatinib en monothérapie
Au total, l'expérience des essais cliniques pour dasatinib administré en monothérapie représente 2900 patients, dont 2712 adultes et 188 enfants et adolescents. Les 2712 patients adultes incluaient 324 patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée et 2388 patients adultes atteints de LMC ou LAL Ph+ en phase chronique ou avancée résistants ou intolérants à l'imatinib.
La majorité des patients traités par le dasatinib ont subi des effets indésirables. La plupart des réactions ont été de nature légère à modérée. Chez les patients adultes qui n'ont pas été traités auparavant, il s'est avéré nécessaire un arrêt du traitement chez 5% des patients dans les 12 mois et chez 14% des patients dans les 60 mois. Sur la population totale de 2712 patients adultes traités par dasatinib, 19% des patients ont présenté des effets indésirables qui ont entraîné l'arrêt du traitement. Dans les études de la phase chronique de la LMC, 10 patients adultes sur 215 présentant une intolérance à l'imatinib ont révélé les mêmes toxicités non hématologiques de grade 3/4 avec dasatinib qu'avec l'imatinib employé auparavant. Huit de ces 10 patients adultes ont eu des réductions de doses et ont été en mesure de continuer leur traitement.
Les effets indésirables rapportés le plus souvent ont été: rétention hydrique (y compris épanchement pleural), diarrhées, céphalées, éruptions cutanées et douleurs musculo-squelettiques, douleurs abdominales, fatigue ainsi que nausées. Des études sur des patients ayant déjà reçu un traitement ont également rapporté des cas de dyspnées, hémorragies, infections, vomissements et fièvre. L'effet indésirable limitant la dose a été une myélosuppression avec thrombocytopénie et neutropénie. Une neutropénie fébrile a été signalée chez 5% des patients.
En cas de myélosuppression de grade 3/4, une courte interruption du traitement ou une réduction de la posologie était généralement nécessaire. Un arrêt prolongé de la thérapie s'est avéré nécessaire chez 2% des patients adultes atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée et 5% des patients adultes ayant présenté une résistance ou une toxicité significative lors du traitement antérieur par imatinib.
Le profil général de tolérance de dasatinib dans la population pédiatrique atteinte de LMC Ph+ PC était similaire à celui de la population adulte, à l'exception de l'absence de cas rapporté d'épanchement péricardique, d'épanchement pleural, d'œdème pulmonaire ou hypertension pulmonaire chez enfants et adolescents. Parmi les 130 sujets pédiatriques atteints de LMC PC traités par dasatinib, 2 (1,5%) enfants ont présenté des effets indésirables entraînant l'arrêt du traitement.
Dans les études de LMC pédiatrique, la fréquence des anomalies de laboratoire reflétait le profil connu des valeurs de laboratoire chez l'adulte.
Les effets indésirables ci-après ont été rapportés chez les patients qui ont reçu dasatinib en monothérapie dans les études cliniques dans un contexte post-marketing. Ils sont classés par systèmes d'organes et par incidence.
Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents ≥1/10; fréquents ≥1/100 à <1/10; occasionnels ≥1/1000 à <1/100; rares ≥1/10 000 à <1/1000; inconnus (la fréquence ne peut pas être estimée à partir de l'expérience post-marketing disponible).

a Uniquement rapporté dans les études pédiatriques
b Douleur musculo-squelettique pendant ou après l'arrêt du traitement.
c Uniquement rapporté dans les études pédiatriques. Fréquence rapportée comme étant fréquente dans les études pédiatriques comparé aux cas rares rapportés dans l'ensemble de la population sous monothérapie
d Inclut gonflements périphériques (uniquement rapporté dans les études pédiatriques). Fréquence rapportée comme étant «fréquente».
Dasatinib en association avec une chimiothérapie
Enfants et Adolescents atteints de LAL Ph+
dasatinib a été administré en association avec une chimiothérapie dans deux études menées auprès d'un total de 161 enfants et adolescents atteints de LAL Ph+. Dans l'étude pivot, 106 enfants et adolescents ont reçu dasatinib en association à une chimiothérapie selon un schéma posologique continu. Dans l'étude support, sur 55 enfants et adolescents, 35 patients ont reçu dasatinib en association à une chimiothérapie selon un schéma posologique discontinu (deux semaines de traitement suivies d'une à deux semaines sans traitement) et 20 enfants et adolescents ont reçu dasatinib en association à une chimiothérapie selon un schéma posologique continu.
Parmi les 126 enfants et adolescents atteints de LAL Ph+ recevant le traitement selon le schéma posologique continu, 2 patients (1,6%) ont présenté des effets indésirables entraînant l'arrêt du traitement
L'incidence des effets indésirables plus courants (avec une fréquence ≥10%, tous les grades respectivement les grades 3/4) attribuée par l'investigateur au cours des deux études (N=126) était respectivement de: 27% ou 26% neutropénie fébrile, 21% ou 6% nausée, 21% ou 5% vomissement, 14% ou 3% douleur abdominale, 13% ou 5% diarrhées, 13% ou 6% pyrexie, 11% ou 5% maux de tête, 10% ou 5% diminution de l'appétit et 10% ou 0% fatigue (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
Le profil général de tolérance de dasatinib en association avec une chimiothérapie chez les enfants et adolescents atteints de LAL Ph+ était similaire à celui de la population adulte et aux effets attendus de la chimiothérapie, à l'exception d'une incidence plus faible d'épanchement pleural chez les enfants et les adolescents par rapport aux adultes.
Dans les études de LAL pédiatrique, la fréquence des anomalies de laboratoire reflétait le profil connu des valeurs de laboratoire chez l'adulte, ceci dans le contexte d'un patient atteint de leucémie aiguë également traité par chimiothérapie.
Description de certains effets indésirables
Réactivation de l'hépatite B
Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale (voir «Mises en garde et précautions»).
Chylothorax
Des cas de chylothorax ont été rapportés chez des patients présentant un épanchement pleural. Certains cas de chylothorax ont disparu après l'arrêt, l'interruption ou une réduction de la dose de dasatinib, mais la plupart des cas ont également exigé un traitement supplémentaire.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.