Interactions

Interactions pharmacodynamiques
Agents dépresseurs du SNC
La sédation peut être renforcée lors d'une utilisation concomitante avec des agents dépresseurs du SNC (p.ex. benzodiazépines, opioïdes, alcool). Les symptômes de sédation doivent faire l'objet d'une surveillance étroite lors d'une utilisation concomitante de Spravato et d'agents dépresseurs du SNC.
Psychostimulants
La pression artérielle peut augmenter en cas d'utilisation concomitante de psychostimulants (p.ex. amphétamines, méthylphénidate, modafinil, armodafinil). La pression artérielle doit être étroitement surveillée lors d'utilisation concomitante de Spravato et de psychostimulants.
Inhibiteurs de monoamine oxydase (inhibiteurs de MAO)
La pression artérielle peut augmenter en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs de monoamine oxydase [inhibiteurs de MAO] (p.ex. tranylcypromine, sélégiline, phénelzine). La pression artérielle doit être étroitement surveillée en cas d'utilisation concomitante de Spravato et d'inhibiteurs de MAO.
Interactions pharmacocinétiques
L'eskétamine est largement métabolisée dans le foie. La voie métabolique principale de l'eskétamine dans les microsomes hépatiques humains est la N-déméthylation en noreskétamine. Les principales enzymes du système du cytochrome P450 (CYP) pour la N-déméthylation de l'eskétamine sont le CYP2B6 et le CYP3A4 (voir Pharmacocinétique).
Données in vitro
L'eskétamine n'est pas un substrat du transporteur de la glycoprotéine P (P-gp; protéine de multirésistance 1), de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) ou des transporteurs d'anions organiques (OATP) 1B1 ou OATP1B3. La noreskétamine n'est pas un substrat pour ces transporteurs ou pour les transporteurs d'anions organiques (OAT) 1, OAT3, ou encore les transporteurs de cations 1 ou 2 (OCT1 ou OCT2). L'eskétamine et la noreskétamine n'ont pas d'effet inhibiteur sur la P-gp, la BCRP, la MATE1 (Multidrug and Toxin Extrusion 1), la MATE2-K, l'OAT1 ou l'OAT3. L'eskétamine est un faible inhibiteur de l'OCT2; la pertinence clinique de cette inhibition n'est pas connue. La noreskétamine n'inhibe pas l'OCT2. L'eskétamine et la noreskétamine présentent un faible potentiel d'inhibition réversible ou dépendant du temps des enzymes du CYP (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4). L'inhibition du CYP3A4 par la noreskétamine était dépendante du substrat et a été considérée comme étant cliniquement non pertinente. L'eskétamine et la noreskétamine n'inhibent pas les uridine diphosphate glucuronosyltransférases (UGT) 1A1 et 2B7.
Dans les hépatocytes humains, l'eskétamine et ses principaux métabolites circulants n'ont eu aucun effet inducteur sur le CYP1A2. In vitro, certains effets inducteurs de l'eskétamine sur le CYP3A4 et le CYP2B6 ont été observés dans les hépatocytes humains, mais n'ont pas entraîné d'interaction médicamenteuse cliniquement pertinente (voir Effet de Spravato sur d'autres médicaments).
Effet de Spravato sur d'autres médicaments
L'administration nasale de 84 mg d'eskétamine deux fois par semaine pendant 2 semaines a entraîné une diminution d'environ 16% de l'AUC∞ plasmatique moyenne du midazolam oral (dose unique de 6 mg), un substrat du CYP3A4 hépatique.
L'administration nasale de 84 mg d'eskétamine deux fois par semaine pendant 2 semaines n'a eu aucun effet sur l'AUC∞ plasmatique moyenne du bupropion oral (dose unique de 150 mg), un substrat du CYP2B6 hépatique.
Effet d'autres médicaments sur Spravato
Inhibiteurs des enzymes hépatiques
Le prétraitement de sujets sains par de la ticlopidine par voie orale (250 mg deux fois par jour pendant 9 jours avant le jour de l'administration d'eskétamine et le jour même), un inhibiteur de l'activité du CYP2B6 hépatique, n'a eu aucun effet sur le taux plasmatique maximal (Cmax) de l'eskétamine administrée sous forme de spray nasal. L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques d'eskétamine au cours du temps (AUC∞) a augmenté d'environ 29%. La demi-vie terminale de l'eskétamine n'a pas été affectée par le prétraitement par la ticlopidine.
Le prétraitement par la clarithromycine orale (500 mg deux fois par jour pendant 3 jours avant le jour de l'administration d'eskétamine et le jour même), un inhibiteur de l'activité du CYP3A4 hépatique, a entraîné une augmentation de la Cmax moyenne de l'eskétamine administrée par voie nasale d'environ 11% et de l'AUC∞ moyenne d'environ 4%. La demi-vie terminale de l'eskétamine n'a pas été affectée par le prétraitement par la clarithromycine.
Inducteurs des enzymes hépatiques
Le prétraitement par la rifampicine orale (600 mg par jour pendant 5 jours avant l'administration d'eskétamine), un inducteur puissant de l'activité de diverses enzymes CYP hépatiques, telles que le CYP3A4 et le CYP2B6, a réduit la Cmax moyenne et l'AUC∞ moyenne de l'eskétamine administrée en spray nasal d'environ 17% et 28% respectivement.
Autres préparations en spray nasal
L'utilisation de Spravato en association avec d'autres médicaments administrés par voie nasale a été évaluée dans le cadre des études d'interaction pharmacocinétique suivantes. Le prétraitement de sujets ayant des antécédents de rhinite allergique et une exposition antérieure aux pollens de graminées par l'oxymétazoline en spray nasal (2 pulvérisations d'une solution à 0,05%, 1 heure avant l'administration nasale d'eskétamine) a eu un effet mineur sur la pharmacocinétique de l'eskétamine.
Le prétraitement de sujets sains par administration nasale de furoate de mométasone (200 mcg par jour pendant 2 semaines, dernière dose de furoate de mométasone 1 heure avant l'administration nasale d'eskétamine) a eu un effet mineur sur la pharmacocinétique de l'eskétamine.