Pharmacocinétique

Absorption
La biodisponibilité absolue moyenne de 84 mg d'eskétamine après administration en spray nasal est d'environ 48%.
L'eskétamine est rapidement absorbée par la muqueuse nasale après administration nasale et peut être mesurée dans le plasma en l'espace de 7 minutes après une dose de 28 mg. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale (tmax) est généralement de 20 à 40 minutes après la dernière pulvérisation nasale d'une séance de traitement (voir Posologie/Mode d'emploi).
La Cmax et l'AUCinf de l'eskétamine ont présenté une augmentation moins que proportionnelle à la dose, après une administration nasale d'une dose comprise entre 28 mg et 56 mg. Entre 56 mg et 84 mg, les deux paramètres ont présenté une augmentation proportionnelle à la dose administrée.
Le profil pharmacocinétique de l'eskétamine est semblable, sans accumulation dans le plasma, après administration d'une dose unique et après administration répétée, lorsque l'eskétamine est administrée deux fois par semaine.
Distribution
Le volume moyen de distribution de l'eskétamine à l'état d'équilibre (steady state) après administration intraveineuse est de 709 l.
Chez l'être humain, la proportion d'eskétamine liée aux protéines dans la concentration plasmatique totale est en moyenne de 43 à 45%. La mesure dans laquelle l'eskétamine se lie aux protéines plasmatiques ne dépend pas de la fonction hépatique ou rénale.
Métabolisme
L'eskétamine est largement métabolisée dans le foie. La voie métabolique principale de l'eskétamine dans les microsomes hépatiques humains est la Ndéméthylation, ce qui entraîne la formation de noreskétamine. Les principales enzymes du CYP responsables de la Ndéméthylation de l'eskétamine sont le CYP2B6 et le CYP3A4. D'autres enzymes du CYP, parmi lesquelles le CYP2C19 et le CYP2C9, y contribuent dans une bien moindre mesure. La noreskétamine est ensuite convertie en d'autres métabolites, dont certains sont glucuronidés, via les voies métaboliques dépendantes du CYP. La Cmax et l'AUC∞ de la noreskétamine dans le plasma sont en moyenne respectivement environ deux et trois fois plus élevées que les valeurs correspondantes pour l'eskétamine. L'activité pharmacologique de l'eskétamine administrée par voie intranasale est toutefois en grande partie attribuable à la substance mère, car l'eskétamine est plus puissante que la noreskétamine en tant qu'antagoniste des récepteurs NMDA et présente des concentrations non liées plus élevées dans le cerveau des animaux.
Élimination
La clairance moyenne de l'eskétamine administrée par voie intraveineuse était d'environ 89 l/h. Après administration nasale et obtention de la Cmax, la concentration plasmatique d'eskétamine a rapidement diminué dans les premières heures qui ont suivi, puis progressivement par la suite. La demi-vie terminale moyenne après administration en spray nasal était généralement de l'ordre de 7 à 12 heures.
Après administration intraveineuse d'eskétamine radiomarquée, environ 78% de la radioactivité administrée ont été retrouvés dans l'urine et 2% dans les selles. Après administration orale d'eskétamine radiomarquée, environ 86% de la radioactivité administrée ont été retrouvés dans l'urine et 2% dans les selles. La radioactivité mesurée dans l'urine et les selles était principalement due aux métabolites de l'eskétamine. Après administration intraveineuse et orale, moins de 1% de la dose a été excrété sous forme inchangée dans l'urine.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La Cmax et l'AUC∞ de l'eskétamine après une dose de 28 mg étaient similaires chez les sujets présentant une altération légère de la fonction hépatique (stade A de Child-Pugh) et les sujets sains. Chez les sujets présentant une altération modérée de la fonction hépatique (stade B de Child-Pugh), la Cmax de l'eskétamine était 8% plus élevée, et l'AUC∞ 103% plus élevée que celles des sujets sains.
On ne dispose d'aucune expérience clinique concernant l'utilisation d'un spray nasal d'eskétamine chez les patients atteints d'une altération sévère de la fonction hépatique (stade C de Child-Pugh).
Troubles de la fonction rénale
Après administration d'une dose de 28 mg d'eskétamine en spray nasal, la Cmax de l'eskétamine était en moyenne de 20 à 26% plus élevée chez les sujets présentant une altération de la fonction rénale légère, modérée ou sévère (clairance de la créatinine [CLCR] de respectivement 58-77 ml/min, 30-47 ml/min, ou 5-28 ml/min et non dialysés) que chez les sujets présentant une fonction rénale normale (88-140 ml/min). L'AUC∞ était de 36% plus élevée chez les sujets présentant une altération de la fonction rénale légère à sévère.
On ne dispose d'aucune expérience clinique concernant l'administration d'eskétamine en spray nasal chez les patients dialysés.
Patients âgés
La pharmacocinétique de l'eskétamine après administration en spray nasal a été comparée entre des sujets âgés, mais par ailleurs sains, et des sujets sains, plus jeunes. Après administration d'une dose de 28 mg, les valeurs moyennes de la Cmax et de l'AUC∞ de l'eskétamine étaient respectivement 21% et 18% plus élevées chez les sujets âgés (de 65 à 81 ans) que chez les sujets plus jeunes (de 22 à 50 ans). Après administration d'une dose de 84 mg, les valeurs moyennes de la Cmax et de l'AUC∞ de l'eskétamine étaient respectivement 67% et 38% plus élevées chez les sujets âgés (de 75 à 85 ans) que chez les sujets adultes plus jeunes (de 24 à 54 ans). La demi-vie terminale de l'eskétamine était similaire chez les sujets adultes âgés et plus jeunes.
Polymorphismes génétiques
Pour les personnes ayant une activité enzymatique du CYP2B6 normale, réduite ou nulle («extensive metabolizer» avec les variants de l'allèle *1/*1, *5/*5 ou *1/*5, «intermediate metabolizer» avec les variants de l'allèle *1/*6 ou *5/*6, ou «poor metabolizer» avec le variant de l'allèle *6/*6), le polymorphisme du CYP2B6 n'a aucune influence sur la pharmacocinétique de l'eskétamine administrée par voie intranasale, car les plages de valeurs de la Cmax et l'AUClast de l'eskétamine plasmatique coïncident dans une large mesure.
Origine ethnique
La pharmacocinétique de l'eskétamine en spray nasal a été comparée entre des sujets sains asiatiques et caucasiens. Après l'administration d'une dose unique de 56 mg d'eskétamine, les valeurs plasmatiques moyennes de la Cmax et de l'AUC∞ étaient respectivement environ 14% et 33% plus élevées chez les sujets chinois que chez les sujets caucasiens. Ces deux paramètres étaient environ 40% plus élevés chez les sujets japonais que chez les sujets caucasiens. Chez les sujets coréens, la Cmax de l'eskétamine était en moyenne 10% plus basse, et l'AUC∞ en moyenne 17% plus élevée que chez les sujets caucasiens. La demi-vie terminale moyenne de l'eskétamine dans le plasma était de 7,1 à 8,9 heures chez les sujets asiatiques et de 6,8 heures chez les sujets caucasiens.
Sexe
Des sujets sains (138 hommes et 118 femmes) et des patients atteints de TDM (295 hommes et 496 femmes) ont participé à une analyse pharmacocinétique de population. Les résultats ont montré que la pharmacocinétique de l'eskétamine après administration en spray nasal n'était pas influencée par le sexe.
Poids corporel
Une analyse pharmacocinétique de population a été effectuée sur 256 sujets sains et 791 patients atteints de TDM. Le poids corporel des participants à l'étude se situait entre 39 kg et 207 kg. Les résultats ont montré que la pharmacocinétique de l'eskétamine après administration en spray nasal n'était pas influencée par le poids corporel.
Rhinite allergique
La pharmacocinétique d'une dose unique de 56 mg d'eskétamine administrée en spray nasal était semblable chez les sujets atteints de rhinite allergique avec une exposition aux pollens de graminées et chez les sujets sains.