Données précliniques

Pharmacologie de sécurité
Chez le chien, une augmentation temporaire de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle a été observée à des expositions à l'eskétamine comparables à l'exposition humaine avec la dose maximale recommandée chez l'être humain (maximum recommended human dose, MRHD) de 84 mg.
Toxicité en cas d'administration répétée
Dans les études de toxicité avec administrations répétées, aucun effet indésirable n'a été observé chez le rat sur une période allant jusqu'à 6 mois, ni chez le chien sur une période allant jusqu'à 9 mois, à des expositions à l'eskétamine inférieures ou comparables à l'exposition humaine avec la MRHD de 84 mg.
Génotoxicité
Lors du test d'Ames, l'eskétamine n'était pas mutagène, que cela soit avec ou sans activation métabolique. Des effets génotoxiques de l'eskétamine ont été observés lors d'un test du micronoyau réalisé in vitro en présence d'une activation métabolique, utilisé pour un dépistage. L'eskétamine administrée par voie intraveineuse n'a toutefois présenté aucune propriété génotoxique lors d'un test du micronoyau réalisé in vivo dans la moelle osseuse de rats, ni lors d'un test des comètes réalisé in vivo dans les cellules hépatiques de rats. Dans du suc gastrique artificiel, aucune indication suggérant la formation de Nnitroso-eskétamine à partir de la fraction absorbée par voie orale d'une dose d'eskétamine administrée par voie nasale n'a été mise en évidence.
Carcinogénicité
Au cours d'une étude de carcinogénicité de 2 ans effectuée chez le rat, l'administration nasale d'eskétamine, une fois par jour, à des doses allant jusqu'à 9 mg par jour n'a pas entraîné d'augmentation de l'incidence des tumeurs. À cette dose, l'exposition à l'eskétamine était inférieure à l'exposition humaine avec la MRHD de 84 mg. De plus, dans une étude de 6 mois réalisée chez des souris transgéniques (Tg.rasH2), l'eskétamine n'était pas carcinogène après une administration sous-cutanée, une fois par jour, à des doses allant jusqu'à 70/40 mg/kg/jour. En se basant sur l'AUC, l'exposition à l'eskétamine à cette dose était environ 4 fois plus élevée qu'après la MRHD de 84 mg.
Toxicité sur la reproduction
Dans une étude toxicologique chez le rat sur le développement embryofœtal avec administration nasale de kétamine, le mélange racémique d'arkétamine et d'eskétamine, les ratons n'ont pas présenté de lésions malgré une toxicité maternelle avec des doses allant jusqu'à 150 mg/kg/jour. La marge de sécurité basée sur l'AUC, estimée pour l'eskétamine à la dose de kétamine de 150 mg/kg/jour, était environ 12 fois plus élevée qu'avec la MRHD de 84 mg d'eskétamine. Dans une étude toxicologique chez le lapin sur le développement embryofœtal avec administration nasale de kétamine, des malformations du squelette ont été observées à des doses de 30 et de 100/50 mg/kg/jour en présence de toxicité maternelle. Un lien avec l'administration de kétamine ne peut pas être exclu. L'exposition estimée à l'eskétamine avec la NOAEL de 10 mg/kg/jour était inférieure à l'exposition maximale à l'eskétamine avec la dose de 84 mg chez l'être humain.
Les expérimentations animales avec la kétamine ont révélé des signes de neurotoxicité au cours de la phase de développement. Un potentiel d'effets neurotoxiques de l'eskétamine sur le fœtus en développement ne peut pas être exclu. La kétamine a causé des anomalies des cellules neuronales dans le cerveau des ratons entraînant des changements comportementaux et des troubles de la mémoire jusqu'à un âge adulte précoce lorsqu'elle a été administrée à leurs mères par voie intraveineuse à des doses anesthésiques élevées au cours du deuxième trimestre de la gestation. L'administration de kétamine par voie intraveineuse à fortes doses anesthésiques au cours du troisième trimestre de la gestation à des singes femelles a entraîné une mort cellulaire neuronale dans le cerveau de leur fœtus. Le traitement intrapéritonéal ou sous-cutané postnatal précoce de ratons et souriceaux pendant une phase de croissance rapide du cerveau a également entraîné une mort cellulaire neuronale induite par la kétamine. Cette phase de développement du cerveau correspond au troisième trimestre de la grossesse chez l'être humain.
Une étude toxicologique sur le développement prénatal et postnatal, menée avec de l'eskétamine administrée par voie nasale à une dose allant jusqu'à 9 mg par jour, chez le rat n'a montré aucun effet indésirable chez les mères ou les ratons.
Fertilité
Dans une étude de toxicité sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez le rat, l'eskétamine administrée par voie nasale, à des doses de 0,9, 3 ou 9 mg/jour, a entraîné une toxicité maternelle et paternelle à 3 et 9 mg/jour. Aucun effet négatif sur la fertilité et la capacité de reproduction n'a été observé à ces doses.