Mises en garde et précautions

Suicide/pensées suicidaires ou aggravation clinique
L'efficacité de Spravato dans la prévention du suicide ou la réduction des pensées ou des comportements suicidaires n'a pas été établie.
L'utilisation de Spravato pour le traitement aigu de courte durée d'une urgence psychiatrique dans le contexte d'une dépression majeure n'exclut pas la nécessité d'une hospitalisation, si celle-ci s'avère cliniquement appropriée, même si les patients présentent une amélioration après avoir reçu une dose initiale de Spravato.
Tous les patients traités par des antidépresseurs, y compris ceux traités par Spravato, doivent être étroitement surveillés de sorte à détecter la survenue d'une aggravation clinique ou de pensées et comportements suicidaires, en particulier au cours des premiers mois du traitement médicamenteux et après une modification de la posologie. Les patients (et les personnes qui les assistent) doivent être informés de la nécessité de surveiller toute détérioration clinique éventuelle, tout comportement suicidaire ou toute pensée suicidaire et tout changement de comportement inhabituel. Ils doivent consulter un médecin dans les plus brefs délais si de tels symptômes se manifestent.
Les troubles dépressifs sont associés à un risque accru de pensées suicidaires, de comportement autodestructeur et de suicide (événements liés au suicide). Ce risque accru existe jusqu'à la survenue d'un soulagement significatif des symptômes ou d'une rémission. Les patients doivent donc faire l'objet d'une surveillance étroite. L'expérience clinique acquise jusqu'à présent montre que le risque de suicide peut augmenter dans les stades précoces de la guérison.
Le risque de pensées suicidaires ou de tentatives de suicide est accru chez les patients ayant des antécédents de comportement suicidaire ou ayant présenté des intentions suicidaires prononcées avant le traitement. Ils doivent donc faire l'objet d'une surveillance particulièrement attentive pendant le traitement.
Dans les études pivots regroupées, menées auprès de patients adultes atteints d'un trouble dépressif majeur (TDM) sévère et présentant des pensées suicidaires actives avec une intention suicidaire, la survenue d'une automutilation intentionnelle (confirmée comme n'étant pas une tentative de suicide) a été rapportée au cours de la phase de traitement en double aveugle chez 3,1% des patients du groupe Spravato plus traitement standard (SOC) et chez 1,3% des patients du groupe placebo plus SOC. Au cours de la phase de surveillance ultérieure, pendant laquelle les patients ne recevaient que le SOC, des tentatives de suicide ont été observées chez respectivement 3,7% et 1,6% des patients précédemment traités par Spravato et par le placebo.
Une méta-analyse d'études cliniques contrôlées contre placebo sur l'administration d'antidépresseurs oraux chez des adultes atteints de troubles psychiatriques a montré, chez les patients de moins de 25 ans prenant des antidépresseurs, un risque accru de comportement suicidaire par rapport au placebo.
Chez les patients dont la dépression s'aggrave de façon persistante ou qui présentent des pensées ou des comportements suicidaires émergents, une modification du schéma posologique, incluant l'arrêt éventuel de Spravato et/ou de l'antidépresseur oral concomitant, doit être envisagée.
Dépression respiratoire
Aucun cas de dépression respiratoire n'a été observé dans les études cliniques sur l'eskétamine en spray nasal (Spravato); de rares cas de sédation profonde ont été signalés. Une dépression respiratoire peut être causée par une injection intraveineuse rapide de fortes doses d'eskétamine ou de kétamine, administrées en tant qu'anesthésique. L'utilisation concomitante de Spravato et de dépresseurs du système nerveux central peut augmenter le risque de sédation (voir Interactions). Pendant la période suivant la mise sur le marché, de rares cas de dépression respiratoire ont été observés. La majorité de ces cas a été rapportée en association avec des dépresseurs du système nerveux central et/ou chez des patients présentant des comorbidités telles qu'une obésité, une anxiété, des maladies cardiovasculaires et respiratoires. Ces événements étaient transitoires et ont disparu après une stimulation verbale/tactile ou un apport supplémentaire d'oxygène. Le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite pour détecter la survenue d'une sédation ou d'une dépression respiratoire.
Effet sur la pression artérielle
Spravato peut causer une augmentation temporaire de la pression artérielle systolique et/ou diastolique, dont l'ampleur est maximale environ 40 minutes après l'administration du médicament et dont la durée peut atteindre environ 1 à 2 heures (voir Effets indésirables). Une augmentation substantielle de la pression artérielle peut survenir au cours de toute séance de traitement. Spravato est contre-indiqué chez les patients pour lesquels une augmentation de la pression artérielle ou de la pression intracrânienne représente un risque grave (voir Contre-indications). Les patients atteints d'autres maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires doivent être soigneusement évalués avant la prescription de Spravato, afin de décider si les bénéfices potentiels de Spravato l'emportent sur les risques.
Chez les patients dont la pression artérielle est élevée avant l'administration de Spravato (directive générale: > 140/90 mmHg chez les patients de < 65 ans et > 150/90 mmHg chez les patients de ≥65 ans), il est recommandé d'envisager de modifier le style de vie et/ou d'adopter un traitement médicamenteux pour diminuer la pression artérielle avant de commencer le traitement par Spravato. La décision de reporter ou non le traitement par Spravato doit tenir compte du rapport bénéfice/risque de chaque patient.
La pression artérielle doit être surveillée après l'administration de Spravato jusqu'à ce qu'elle revienne aux valeurs initiales avant l'administration de Spravato. Si la pression artérielle reste élevée, la nécessité d'un traitement antihypertenseur doit être immédiatement évaluée et il doit, si nécessaire, immédiatement être mis en œuvre.
Dans les études cliniques d'homologation, 8% à 17% des patients traités par Spravato ont présenté une augmentation de la pression artérielle systolique > 40 mmHg et une augmentation de la pression artérielle diastolique > 25 mmHg, contre 1% à 3% sous le placebo.
Les patients âgés de ≥65 ans ont présenté une incidence accrue d'augmentation aiguë de la pression artérielle (pression artérielle systolique ≥180 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥110 mmHg) par rapport aux patients âgés de moins de 65 ans (voir Mises en garde et précautions – Patients de ≥65 ans). Un traitement d'urgence doit immédiatement être mis en œuvre chez les patients présentant des symptômes de crise hypertensive.
La pression artérielle des patients traités par des psychostimulants ou des inhibiteurs de monoamine oxydase (IMAO) doit faire l'objet d'une surveillance étroite (voir Interactions).
Patients atteints de maladies cardiovasculaires ou respiratoires cliniquement significatives ou instables
Le traitement des patients atteints de maladies cardiovasculaires ou respiratoires cliniquement significatives ou instables ne peut être initié que si les bénéfices l'emportent sur les risques. Voici quelques exemples d'affections qui devraient être prises en compte, sans toutefois s'y limiter:
·insuffisance respiratoire significative, y compris la BPCO;
·apnée du sommeil avec obésité morbide (IMC ≥35);
·patients présentant une bradycardie ou une tachyarythmie non contrôlée, entraînant une instabilité hémodynamique;
·antécédents connus d'IM. Ces patients doivent être cliniquement stables et exempts de symptômes cardiaques avant l'utilisation;
·cardiopathie valvulaire ou insuffisance cardiaque significatives d'un point de vue hémodynamique (classe III à IV de la NYHA).
Dissociation
Les effets psychologiques les plus fréquents de Spravato étaient des troubles dissociatifs ou des modifications de la perception (y compris une altération de la perception du temps et de l'espace, ainsi que des illusions), la déréalisation et la dépersonnalisation (voir Effets indésirables). Étant donné que Spravato peut provoquer des effets dissociatifs, les patients atteints de psychose doivent être soigneusement évalués avant l'utilisation de Spravato; le traitement ne doit être initié que si les bénéfices l'emportent sur les risques.
En raison du risque de dissociation, les patients doivent être surveillés pendant au moins 2 heures à chaque séance de traitement sous la supervision d'un médecin. Il faut ensuite évaluer quand le patient peut être considéré comme cliniquement stable et en mesure de quitter le cabinet ou la clinique.
Sédation
En raison de la possibilité d'une sédation retardée ou prolongée, les patients doivent être observés pendant au moins 2 heures à chaque séance de traitement sous la surveillance d'un médecin. Il faut ensuite évaluer quand le patient peut être considéré comme cliniquement stable et en mesure de quitter le cabinet ou la clinique.
Lors de l'utilisation concomitante de Spravato et de dépresseurs du système nerveux central, le patient doit être étroitement surveillé pour détecter tout signe de sédation (voir Interactions).
Troubles cognitifs et moteurs
Selon les observations réalisées dans le cadre d'études cliniques, Spravato peut causer une somnolence, une sédation, des symptômes dissociatifs, des troubles de la perception, des vertiges oscillatoires et rotatoires, ainsi que de l'anxiété (voir Effets indésirables). Ces effets peuvent affecter l'attention, la capacité de jugement, la pensée, la vitesse de réaction et les capacités motrices. Les patients doivent faire l'objet d'un suivi et d'une évaluation sous la supervision d'un médecin à chaque séance de traitement afin de déterminer à quel moment le patient est cliniquement stable (voir Posologie/Mode d'emploi – Observation après l'administration).
Une altération à long terme des capacités cognitives et de la mémoire a été signalée lors de l'utilisation à long terme ou l'abus de kétamine. Ces effets n'ont pas augmenté au fil du temps et étaient réversibles après l'arrêt du traitement par la kétamine. Les études cliniques, y compris une étude clinique à long terme avec des patients traités en médiane pendant 45,8 mois (jusqu'à 79 mois), ont évalué l'effet de l'eskétamine en spray nasal sur la fonction cognitive au cours du temps; la performance cognitive est restée stable entre le début et la fin de l'étude.
Patients de ≥65 ans
Les expériences concernant l'efficacité et la sécurité de Spravato chez les patients de ≥65 ans sont limitées et l'utilisation de Spravato chez ces patients, en particulier en présence de comorbidités cardiovasculaires, doit être effectuée avec prudence (voir Études cliniques, Effets indésirables).
Dans les études d'homologation, 194 patients (12%) âgés de ≥65 ans ont été traités par Spravato. Dans le cadre d'une étude de 4 semaines en double aveugle, l'efficacité et la sécurité de Spravato en association avec un AD oral (n = 72) ont été comparées à celles d'un placebo administré par voie intranasale en association avec un AD oral (n = 66). Au cours de cette étude, 11,1% des patients traités par Spravato ont présenté une augmentation aiguë de la pression artérielle (systolique ≥180 mmHg ou diastolique ≥110 mmHg), contre 6,2% dans le groupe témoin. Il n'y avait pas de différence statistiquement significative au niveau du critère d'évaluation principal de l'efficacité (voir Propriétés/Effets – Efficacité clinique et Mises en garde et précautions – Effet sur la pression artérielle).
Effet sur l'aptitude à la conduite
Deux études ont été menées pour évaluer les effets de Spravato sur l'aptitude à la conduite (voir Pharmacodynamique – Effet sur l'aptitude à la conduite). Avant l'administration de Spravato, les patients doivent être informés de ne pas effectuer d'activités potentiellement dangereuses et nécessitant une vigilance et une coordination motrice totales, telles que la conduite d'un véhicule ou l'utilisation de machines, avant le lendemain matin et après un sommeil réparateur (voir Mises en garde et précautions – Troubles cognitifs et moteurs).
Effets sur la vessie
Des cas de cystite interstitielle ont été signalés chez des personnes ayant utilisé la kétamine comme drogue récréative ou à fortes doses et à long terme pour le traitement de douleurs chroniques. Dans les études cliniques menées avec l'eskétamine en spray nasal, les symptômes tels que la cystite, la douleur vésicale et la cystite interstitielle ont été évalués chez les participants. Aucune des études comprenant des traitements durant jusqu'à 79 mois n'a mis en évidence des cas de cystite interstitielle associée à l'eskétamine. Dans les études cliniques menées avec Spravato, les symptômes au niveau des voies urinaires inférieures (pollakiurie, dysurie, urgence mictionnelle, nycturie et cystite) étaient plus fréquents chez les patients traités par Spravato que chez ceux du groupe sous placebo.
Pendant le traitement par Spravato, les patients doivent être surveillés pour détecter tout symptôme éventuel affectant les voies urinaires et la vessie et, si cela est indiqué sur le plan clinique, doivent être adressés à un spécialiste.
Abus médicamenteux et dépendance
Abus
Avant de prescrire Spravato, le risque d'abus ou de mauvaise utilisation doit être déterminé pour chaque patient, et chaque patient qui reçoit Spravato doit être surveillé pendant le traitement pour détecter un éventuel développement de tels comportements ou états, y compris le comportement d'approvisionnement de substances. Les personnes ayant des antécédents d'abus de drogues ou de médicaments ou encore de dépendance peuvent présenter un risque accru d'abus ou de mauvaise utilisation de Spravato. Une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque doit être réalisée avant de traiter des personnes ayant des antécédents d'abus ou de dépendance à des substances, y compris l'alcool.
Il a été rapporté que la kétamine, le mélange racémique d'arkétamine et d'eskétamine, est utilisée comme drogue d'abus. Dans le cadre d'une étude portant sur le potentiel d'abus chez des consommateurs de drogues récréatives multiples (n = 41), des doses uniques d'eskétamine en spray nasal (84 mg et 112 mg) et de kétamine par voie intraveineuse (perfusion de 0,5 mg/kg en 40 minutes), en tant que témoins positifs, ont entraîné un nombre de points (score) significativement plus élevé que le placebo pour l'évaluation subjective «J'aime cette substance» et pour d'autres indicateurs des effets subjectifs des médicaments et stupéfiants.
Dépendance
Une dépendance et une tolérance ont été signalées lors d'une utilisation à long terme de la kétamine. Les personnes présentant une dépendance à la kétamine ont rapporté des symptômes de sevrage tels qu'une forte envie de consommer la substance, de l'anxiété, des tremblements, des accès de transpiration et des palpitations. Il convient de prêter attention aux signes de dépendance lors du traitement par Spravato.
Insuffisance hépatique sévère
En raison d'une augmentation prévue de l'exposition et de l'absence d'expérience clinique, Spravato n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique classée Child Pugh C (sévère).
Une hépatotoxicité ayant été rapportée en lien avec l'utilisation de kétamine à long terme, la possibilité de cet effet pour une utilisation de Spravato à long terme ne peut pas être exclue.
Autres populations à risque
Spravato doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant les tableaux cliniques mentionnés ci-après. Ces patients doivent être soigneusement évalués avant de prescrire Spravato; le traitement ne doit être instauré que si les bénéfices l'emportent sur les risques:
·Psychose (actuelle ou antécédents).
·Manie ou trouble bipolaire (actuels ou antécédents).
·Hyperthyroïdie insuffisamment contrôlée.
·Antécédents de lésion cérébrale, d'encéphalopathie hypertensive, de traitement intrathécal avec shunt ventriculaire ou d'autres symptômes associés à une pression intracrânienne accrue.
Patients n'ayant pas fait l'objet d'études cliniques
L'efficacité et la sécurité de Spravato n'ont pas été établies chez les populations de patients suivantes: patients présentant des antécédents de crises convulsives, patients atteints de maladies neurodégénératives (p.ex. maladie d'Alzheimer, démence vasculaire, maladie de Parkinson avec signes cliniques de déficience cognitive, patients présentant une déficience cognitive légère et patients présentant une hypertension non contrôlée [< 65 ans: PAS/PAD > 140/90 mmHg; ≥65 ans: PAS/PAD ≥150/90 mmHg]).
Grossesse
Sur la base des expérimentations animales réalisées avec la kétamine, la prise de Spravato pendant la grossesse peut être nuisible au fœtus (voir Grossesse, Allaitement).