Effets indésirables

Cette section traite des effets indésirables. Les effets indésirables sont des événements indésirables pour lesquels un lien probable avec l'utilisation de l'eskétamine est présumé sur la base d'une évaluation complète des informations disponibles sur les événements indésirables. Un lien de causalité avec l'eskétamine ne peut pas être établi de manière fiable dans les cas individuels. De plus, comme les études cliniques sont menées dans des conditions très différentes, la fréquence des effets indésirables observés dans les études cliniques d'un médicament ne peut être directement comparée à celle observée dans les études cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les fréquences observées dans la pratique clinique.
Résumé du profil de sécurité
Effets indésirables observés dans les études lors de DRT
La sécurité de Spravato a été évaluée chez 1709 patients ayant reçu un diagnostic de DRT (patients atteints de trouble dépressif majeur [TDM] et non-répondeurs au traitement par au moins deux AD oraux à une posologie et sur une durée adéquates pendant l'épisode actuel de TDM) dans le cadre de cinq études de phase III (3 à court terme et 2 à long terme) et d'une étude de recherche de dose de phase II. Parmi les patients traités par l'eskétamine dans les études terminées de phase III, 479 (29,9%) ont reçu un traitement pendant au moins 6 mois et 178 (11,1%) pendant au moins 12 mois.
Effets indésirables chez les patients atteints de TDM présentant des pensées ou des comportements suicidaires aigus (indication «Traitement aigu de courte durée d'une urgence psychiatrique dans le cadre d'un TDM»)
La sécurité de Spravato a été évaluée chez 262 patients ayant reçu un diagnostic de TDM et présentant des pensées suicidaires avec intention suicidaire, provenant de deux études de phase 3 et d'une étude de phase 2. Dans l'ensemble, le profil de sécurité de Spravato dans ce programme clinique a été généralement similaire à celui observé dans les études sur la DRT.
Effets indésirables fréquents
Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients sous traitement par Spravato plus un AD oral (incidence ≥10% et supérieure à celle observée avec un AD oral plus un placebo en spray nasal) ont été la dissociation, les vertiges oscillatoires, les nausées, la sédation, les céphalées, la dysgueusie, l'hypoesthésie, les vertiges rotatoires, l'anxiété, l'élévation de la pression artérielle et les vomissements. La plupart de ces effets indésirables ont été légers ou moyennement sévères, ont été rapportés le jour de l'administration et ont régressé le jour même.
Effets indésirables cités comme étant une raison de l'arrêt du traitement
Dans les études de courte durée menées auprès de patients adultes de < 65 ans (données résumées tirées de TRD3001/TRD3002) et de ≥65 ans atteints de DRT (TRD3005), la proportion de patients traités par Spravato plus un AD oral ayant interrompu le traitement en raison d'un événement indésirable était de 4,6% chez les adultes de < 64 ans et de 5,6% chez les patients de ≥65 ans, contre 1,4% chez les adultes de < 64 ans et 3,1% chez les patients de ≥65 ans traités par un AD oral et un placebo en spray nasal. Dans une étude à long terme, les taux d'abandon en raison d'événements indésirables ont été semblables chez les patients traités par Spravato plus un AD oral et chez les patients recevant un AD oral plus un placebo en spray nasal, c'est-à-dire respectivement de 2,6% et 2,1%. Dans toutes les études de phase 3, les effets indésirables ayant entraîné l'arrêt du traitement par Spravato chez plus de 2 patients (> 0,1%) ont été les suivants (classés par fréquence): anxiété (1,2%), dépression (0,9%), élévation de la pression artérielle (0,6%), vertiges oscillatoires (0,6%), pensées suicidaires (0,5%), dissociation (0,4%), nausées (0,4%), vomissements (0,4%), céphalées (0,3%), faiblesse musculaire (0,3%), vertiges rotatoires (0,2%), hypertension artérielle (0,2%), crises de panique (0,2%) et sédation (0,2%).
Dans les études combinées de phase 3 SUI3001/SUI3002, des événements indésirables ayant entraîné l'arrêt du traitement sont survenus chez 6,2% (14/227) des patients avec un diagnostic de TDM et présentant des pensées suicidaires avec intention suicidaire (indication «Traitement aigu de courte durée d'une urgence psychiatrique dans le cadre d'une dépression majeure») dans le groupe Spravato + SOC, et chez 3,6% (8/225) des patients dans le groupe placebo + SOC. Les événements indésirables ayant entraîné l'arrêt du traitement chez > 1 participant dans le groupe Spravato + SOC ont été les suivants: dissociation, élévation de la pression artérielle, trouble de la dépersonnalisation/déréalisation et nausées.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables sont présentés par classes de systèmes d'organes MedDRA et par fréquence, selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).a
Affections psychiatriques
Très fréquents: dissociation (41,7%)b, anxiété (13,7%)b.
Fréquents: humeur euphorique, tension psychiqueb.
Affections du système nerveux
Très fréquents: dysgueusie (17,8%)b, vertiges oscillatoires (37,9%)b, sédation (25,9%)b, hypoesthésie (16,3%)b, céphalées (23,7%)b.
Fréquents: altération mentaleb, tremblementsb, léthargieb, dysarthrieb.
Occasionnels: nystagmus.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Très fréquents: vertiges rotatoires (16,3%)b.
Affections cardiaques
Fréquents: tachycardieb.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: irritation de la gorgeb, affections nasalesb.
Rares: dépression respiratoire.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées (27%), vomissements (10,7%).
Fréquents: sécheresse buccale.
Occasionnels: hypersialorrhée.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: hyperhidroseb.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: pollakiurieb, dysurie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: sensation anormale, sensation d'ivresse, asthénie.
Occasionnels: trouble de la démarche.
Investigations
Très fréquents: pression artérielle élevée (13,1%)b.
Affections vasculaires
Occasionnels: hypotension.
a Aucun effet indésirable ne correspondait aux fréquences «très rares» ou «inconnues».
b Les termes suivants ont été combinés:
La dissociation comprend: dissociation; trouble de la dépersonnalisation/déréalisation; déréalisation; trouble dissociatif; flash-back (revivre des scènes du passé); hallucination; hallucination auditive; hallucination visuelle; illusion; hallucination somatique; hallucinations, mixtes; hyperacousie; acouphènes; diplopie; vision trouble; troubles oculaires; photophobie; altération de la vue; dysesthésie; dysesthésie orale; paresthésie; paresthésie orale; paresthésie pharyngée; perception modifiée du temps; rêveries; perceptions délirantes; sensation de chaleur; sensation de froid; sensation de température corporelle modifiée.
L'anxiété comprend: anxiété; anxiété anticipatoire; trouble anxieux; trouble anxieux généralisé; agitation; peur; nervosité; tension interne; crise de panique; trouble panique; réaction de panique; sensation de nervosité; irritabilité; tremblements psychogènes; hyperactivité psychomotrice.
La tension psychique comprend: tension psychique; pleurs, dysphorie.
Les vertiges oscillatoires comprennent: vertiges oscillatoires; étourdissement positionnel; vertiges liés à la procédure; vertiges liés à l'effort.
La sédation comprend: sédation; somnolence; altération de l'état de conscience; état de conscience atténué; hypersomnie; stupeur.
Les céphalées comprennent: céphalées; céphalées sinusales.
La dysgueusie comprend: dysgueusie; hypogueusie.
L'hypoesthésie comprend: hypoesthésie; hypoesthésie orale; hypoesthésie dentaire; hypoesthésie pharyngée; hypoesthésie intranasale.
La léthargie comprend: léthargie; fatigue; indifférence; retard psychomoteur.
L'altération mentale comprend: altération mentale; état de confusion; trouble de l'attention.
La dysarthrie comprend: dysarthrie; trouble du langage; élocution lente.
Les tremblements comprennent: tremblements; tremblements d'action.
Les sensations vertigineuses (vertiges rotatoires) comprennent: sensations vertigineuses; vertige positionnel.
La tachycardie comprend: tachycardie sinusale; tachycardie; fréquence cardiaque élevée; extrasystoles.
Les affections nasales comprennent: gêne dans le nez; formation de croûtes dans le nez; sécheresse du nez; démangeaisons dans le nez.
L'irritation de la gorge comprend: irritation de la gorge; douleur oropharyngée.
L'hyperhidrose comprend: hyperhidrose; sueurs froides.
La pollakiurie comprend: pollakiurie; trouble de la miction; urgence mictionnelle.
La pression artérielle élevée comprend: pression artérielle élevée; pression artérielle systolique élevée; pression artérielle diastolique élevée; hypertension; cardiopathie hypertensive; crise hypertensive.
Description de certains effets indésirables
Sécurité à long terme
La sécurité de Spravato plus AD oral à long terme a été évaluée dans une étude d'extension de phase 3 multicentrique, en ouvert (TRD3008) menée auprès de 1148 patients adultes présentant une DRT, ce qui correspond à 3777 patients-années d'exposition. En médiane, les patients ont été traités par Spravato pendant 45,8 mois (jusqu'à 79 mois), 63% des patients ayant été traités pendant au moins 3 ans et 28% des patients pendant 5 ans. Le profil de sécurité de l'eskétamine a correspondu au profil de sécurité connu observé dans les études cliniques pivots. Aucun nouveau problème en matière de sécurité n'a été constaté.
Dissociation/altération des perceptions
La dissociation a été l'un des effets psychologiques les plus fréquents de l'eskétamine, y compris une altération de la perception du temps et de l'espace ainsi que des illusions, une déréalisation et une dépersonnalisation. Ces effets indésirables ont été signalés comme étant passagers et spontanément résolutifs et sont survenus le jour de l'administration. La dissociation a été évaluée à l'aide de rapports d'événements indésirables et du questionnaire CADSS (Clinician-Administered Dissociative States Scale, échelle gérée par le clinicien visant à mesurer les états dissociatifs). Un score CADSS total de plus de 4 indique la présence de symptômes dissociatifs et l'augmentation à un score de 4 ou plus est survenue plus fréquemment chez les patients traités par l'eskétamine que dans le groupe sous placebo dans le cadre des études à court terme. L'incidence de la dissociation (score CADSS total > 4) se situait entre 61% et 69% chez les adultes de < 65 ans traités par Spravato, contre 8% dans le groupe témoin. L'incidence de la dissociation (score CADSS total > 4) était de 75% chez les patients de ≥65 ans traités par Spravato, contre 14% dans le groupe témoin. Les symptômes de dissociation ont régressé dans les 2 heures suivant l'administration. L'incidence des dissociations graves était inférieure à 4%.
Sédation/somnolence
Les effets indésirables de type sédation et somnolence ont majoritairement été de sévérité légère ou modérée, sont survenus le jour de l'administration et ont spontanément régressé le jour même. La sédation a été évaluée sur la base de rapports d'événements indésirables et à l'aide de l'échelle MOAA/s (Modified Observer's Alertness/Sedation). Sur l'échelle MOAA/s, 5 signifie «réagit promptement à une stimulation vocale utilisant son nom et un ton normal», et 0 signifie «absence de réaction après une pression douloureuse exercée sur le trapèze». Toute diminution de la valeur sur l'échelle MOAA/s par rapport au niveau observé avant l'administration de la dose a été considérée comme une indication de sédation, et une telle diminution s'est produite dans les études à court terme chez un plus grand nombre de patients sous eskétamine que dans le groupe sous placebo. L'incidence de la sédation (score MOAA/s total < 5) se situait entre 50% et 61% chez les adultes de < 65 ans traités par Spravato et était de 49% chez les patients de ≥65 ans traités par Spravato. Parmi les patients, 0,3% ont perdu connaissance (score MOAA/s total = 0). Les effets sédatifs ont généralement régressé dans l'heure et demie suivant l'administration. La proportion de patients présentant une somnolence est restée relativement stable au cours du temps pendant le traitement à long terme. Dans les cas de sédation, aucun symptôme de détresse respiratoire n'a été observé et les paramètres hémodynamiques (signes vitaux et saturation en oxygène) sont restés dans l'intervalle normal.
Troubles cognitifs
Dans les études à court terme, le traitement par Spravato plus un AD oral chez les patients adultes atteints de DRT n'a eu aucune incidence sur les aspects cognitifs évalués et n'a été associé à aucune modification systématique de la cognition chez les patients âgés. Dans les études à long terme, en accord avec ces observations, la performance dans chacun des tests cognitifs a présenté une légère amélioration ou est restée stable lors de chaque phase de traitement, par rapport à la valeur initiale (valeur de référence).
Les effets cognitifs à long terme de Spravato n'ont pas été évalués au-delà d'une année.
Ralentissement du temps de réaction
Dans le sous-groupe de patients âgés (≥65 ans) de l'étude à long terme ouverte sur la sécurité, un ralentissement du temps de réaction a été observé à partir de la semaine 20 et jusqu'à la fin de l'étude; la performance dans d'autres tests cognitifs est cependant restée stable.
Modifications de la pression artérielle
Spravato entraîne une augmentation de la pression artérielle systolique et/ou diastolique à toutes les posologies recommandées. L'augmentation de la pression artérielle est maximale environ 40 minutes après l'administration de Spravato et dure environ 4 heures. Au cours des quatre premières semaines de traitement, 8% à 17% des patients traités par Spravato, et 1% à 3% des patients traités par le placebo ont présenté une augmentation supérieure à 40 mmHg de la pression artérielle systolique et/ou une augmentation de 25 mmHg de la pression artérielle diastolique dans l'heure et demie suivant l'administration de Spravato. Une augmentation significative de la pression artérielle peut survenir après chaque administration, même si les administrations antérieures de Spravato n'ont présenté que des effets mineurs sur la pression artérielle (voir Mises en garde et précautions). Le tableau 2 présente la fréquence des augmentations marquées de la pression artérielle dans les études cliniques menées sur le traitement de la DRT.
Tableau 2: Élévations de la pression artérielle dans des études à court terme en double aveugle, randomisées et contrôlées, menées avec Spravato + un AD oral par rapport au placebo en spray nasal + un AD oral dans le traitement de la DRT

En cas d'élévation persistante de la pression artérielle, des mesures médicales doivent immédiatement être mises en œuvre. Les patients présentant des symptômes de crise hypertensive (p.ex. douleurs thoraciques, essoufflement) ou d'encéphalopathie hypertensive (p.ex. céphalées sévères et soudaines, troubles visuels, crises convulsives, troubles de la conscience ou déficits neurologiques focaux) doivent être immédiatement adressés au service des urgences.
Tolérance nasale et odorat
Lors des différentes études, l'examen du nez n'a révélé aucun résultat pathologique chez la grande majorité des patients traités par l'eskétamine. Chez les patients présentant des résultats pathologiques de l'examen du nez (y compris la sécrétion nasale, la formation de croûtes ou une rougeur du nez), tous les événements étaient de nature légère, à l'exception de quelques résultats de sévérité moyenne. Les symptômes nasaux d'intensité modérée ou élevée les plus fréquemment signalés (signalés par au moins 5% des patients) après l'administration du médicament à l'étude dans le cadre des études de phase III ont été le syndrome d'écoulement post-nasal (syndrome sinobronchique), la dysgueusie et l'obstruction nasale. Parmi les autres symptômes nasaux d'intensité modérée ou élevée figuraient l'écoulement nasal, la toux, la sécheresse nasale et les éternuements. De plus, l'odorat a été évalué au cours de l'étude; pendant la phase d'entretien en double aveugle de l'étude TRD3003, il n'y a eu aucune différence entre les patients traités par Spravato plus un AD oral et ceux traités par un AD oral plus placebo en spray nasal.
Poids corporel
Spravato n'a eu aucun effet cliniquement pertinent sur le poids corporel, ni lors d'une administration à court terme ni lors d'une administration à long terme.
Paramètres biologiques
Dans le cas de Spravato, il n'y a pas eu d'association avec des modifications cliniquement pertinentes des paramètres de chimie clinique du sérum, de l'hématologie ou du bilan urinaire.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.