Composition

Principes actifs
Follitropinum delta provenant de cellules humaines génétiquement modifiées, lignée cellulaire PER.C6@.
Excipients
Rekovelle 12 µg
Conservateurs: phénol 1,8 mg, polysorbate 20, antioxydants: L-méthionine 0,36 mg, sulfate de sodium décahydraté, phosphate disodique dodécahydraté, eau pour injection.
Rekovelle 36 µg
Conservateurs: phénol 5,4 mg, polysorbate 20, antioxydants: L-méthionine 1,1 mg, sulfate de sodium décahydraté, phosphate disodique dodécahydraté, eau pour injection.
Rekovelle 72 µg
Conservateurs: phénol 10,8 mg, polysorbate 20, antioxydants: L-méthionine 2,2 mg, sulfate de sodium décahydraté, phosphate disodique dodécahydraté, eau pour injection.

Indications/Possibilités d’emploi

Stimulation ovarienne contrôlée pour induire le développement de follicules multiples chez les femmes entreprenant un programme d’assistance médicale à la procréation (AMP), tel que la fécondation in vitro (FIV) ou l’injection intracytoplasmique de spermatozoïdes (ICSI).

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
Le traitement avec Rekovelle ne doit être effectué que par un médecin ayant l’expérience du diagnostic et du traitement des troubles de la fertilité. Après avoir bénéficié d’une formation correspondante à l’utilisation du stylo par le médecin, la patiente, ou son partenaire, peut aussi réaliser directement l’injection de Rekovelle. L'autoinjection ne doit cependant être réalisée que par des patientes très motivées et suffisamment formées, et pouvant à tout moment disposer des conseils d’un médecin. La première injection doit toujours être effectuée sous surveillance médicale directe.
Un traitement avec Rekovelle ne doit être initié qu’après avoir soigneusement exclu toutes les autres causes d’infertilité (mécanique, immunologique et andrologique) et uniquement lorsque des contrôles endocrinologiques et cliniques adéquats sont garantis.
Rekovelle est dosé en microgrammes (μg) et non en unités internationales (UI) d’activité biologique (voir «Propriétés / Effets»). Le schéma posologique est spécifique à Rekovelle. La dose en microgrammes ne peut pas être appliquée à d'autres gonadotrophines.
La posologie de Rekovelle est individualisée pour chaque patiente. Normalement, la dose quotidienne individuelle est maintenue pendant toute la durée de la stimulation. Chez les patientes montrant des signes d’une réponse ovarienne excessive, la dose de Rekovelle peut être réduite à partir du jour 6 du traitement, le cas échéant. Aucune donnée d’études cliniques n’est toutefois disponible à ce sujet.
Afin de garantir la traçabilité des médicaments fabriqués par biotechnologie, il est conseillé de documenter la désignation commerciale et le numéro de lot à chaque traitement.
Posologie pour le premier cycle de traitement
Pour le premier cycle de traitement, la posologie quotidienne individualisée est déterminée en fonction du taux sérique d'hormone anti-müllérienne (AMH) de la patiente et de son poids corporel.
Rekovelle a été étudié exclusivement chez les patientes naïves de traitement. Les recommandations posologiques suivantes s’appliquent en conséquence aux patientes chez lesquelles un traitement de fertilité est entrepris pour la première fois. Dans les cas où une stimulation ovarienne contrôlée a déjà eu lieu avec d’autres préparations à base de gonadotrophines, ces recommandations ne doivent en revanche être considérées que comme des directives. Dans ce cas, outre le taux actuel d’AMH et le poids corporel, la réponse individuelle lors du traitement antérieur doit aussi être prise en compte (c’est-à-dire par exemple, chez une patiente avec syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO) à l’anamnèse, la dose choisie est plus faible que celle indiquée dans le tableau; voir aussi à ce sujet la rubrique «Posologie au cours de cycles de traitement répétés»).
La posologie doit être basée sur un dosage d'AMH récent (c'est-à-dire réalisé au cours des 12 derniers mois), mesuré par le test diagnostique suivant: test immunologique Elecsys®
AMH Plus (Roche-Diagnostics) ou ACCESS AMH Advanced (Beckman Coulter). Le taux d’AMH est exprimé en pmol/l et arrondi au nombre entier le plus proche. Pour calculer la dose de Rekovelle, le poids corporel doit être mesuré sans chaussures ni manteau, juste avant le début de la stimulation.
Note importante: étant donné que les résultats de différents dosages d’AMH ne sont pas comparables, les recommandations posologiques suivantes s’appliquent exclusivement lors de la détermination de l’AMH à l’aide du test immunologique Elecsys® AMH Plus de Roche ou ACCESS AMH Advanced de Beckman Coulter. Les résultats d’autres tests (se fondant notamment sur ELISA) ne peuvent pas en revanche être utilisés pour déterminer la dose individuelle selon le tableau ci-dessous.
Patientes avec un taux d’AMH < 15 pmol/l:
La dose quotidienne standard est de 12 μg, indépendamment du poids corporel. Des doses > 12 µg ont été évaluées dans le cadre d’études cliniques, exclusivement au cours des deuxième et troisième cycles de stimulation (c’est-à-dire en cas de réponse insuffisante pendant le cycle précédent). Chez les patientes avec un taux d’AMH très bas, il est possible d’envisager une dose allant jusqu’à 15 μg au maximum dès le premier cycle de traitement.
Patientes avec un taux d’AMH ≥ 15 pmol/l:
La dose quotidienne décroît de 0,19 à 0,10 μg/kg en fonction de l'augmentation du taux d'AMH (voir tableau). La dose doit être arrondie au 0,33 μg le plus proche pour correspondre à la graduation du stylo pour injection. La dose quotidienne maximale est de 12 µg, des doses plus élevées ont été évaluées dans le cadre d’études cliniques, exclusivement au cours des deuxième et troisième cycles de stimulation. Chez les patientes fortement obèses, chez lesquelles le calcul de la dose en fonction du taux d’AMH et du poids corporel donnerait une valeur ≥ 15 µg, on peut envisager une dose allant jusqu’à 15 μg au maximum dès le premier cycle de traitement.
Tableau 1: Posologie

Le traitement par Rekovelle doit être initié 2 ou 3 jours après le début du cycle menstruel et doit être poursuivi jusqu’à l’obtention d’une croissance folliculaire adéquate, déterminée par un examen échographique, associé le cas échéant à un contrôle des taux d’œstradiol. Un développement folliculaire adéquat a été obtenu dans les études cliniques en moyenne jusqu’au neuvième jour de traitement (intervalle: 5 à 20 jours). Dès que l’on obtient ≥ 3 follicules d’un diamètre ≥ 17 mm, une injection unique d’hCG ou rhCG est administrée, à une dose de 5.000 UI ou 250 μg, afin d’induire la maturation folliculaire finale. Chez les patientes ayant un développement folliculaire excessif (> 35 follicules d’un diamètre ≥ 12 mm), il faut renoncer à administrer l’hCG et le cycle doit être arrêté.
Posologies au cours de cycles de traitement répétés
La dose quotidienne maximale au cours de cycles répétés est de 24 microgrammes.
En général, les recommandations suivantes s’appliquent:
En cas de réponse ovarienne adéquate de la patiente au cours du cycle précédent: il faut utiliser la même dose quotidienne de Rekovelle que pendant le cycle de traitement précédent.
En cas d'hyper-réponse ovarienne au cours du cycle précédent: la dose quotidienne de Rekovelle pendant le cycle suivant devra être diminuée de 20% à 33%, selon le degré de réponse observé. Chez les patientes ayant développé un syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO) ou ayant présenté un risque accru de développer un SHO au cours d'un précédent cycle, la dose quotidienne de Rekovelle lors du cycle suivant sera inférieure de 33% à la dose utilisée pendant le cycle ayant induit un SHO ou un risque accru de SHO.
En cas d'hypo-réponse ovarienne au cours du cycle précédent: la dose quotidienne de Rekovelle pendant le cycle suivant devra être augmentée de 25% à 50%, selon le degré de réponse observé.
En cas de changement de poids significatif entre deux cycles de stimulation, ce facteur doit aussi être pris en compte en se posant la question d’un éventuel ajustement posologique dans le nouveau cycle.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique de la follitropine delta n'a pas été spécifiquement étudiée chez les patientes avec insuffisance hépatique. En conséquence, aucune recommandation posologique ne peut être formulée.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique de la follitropine delta n'a pas été spécifiquement étudiée chez les patientes avec insuffisance rénale. En conséquence, aucune recommandation posologique ne peut être formulée. En cas d’insuffisance rénale légère (GFR 60 à <90ml/min/1,73m2), un ajustement posologique n’est toutefois probablement pas nécessaire.
Patients âgés
La follitropine delta n'a pas été étudiée chez les patientes ≥ 65 ans. Aucune indication n’existe pour ce groupe d’âge.
Enfants et adolescents
La follitropine delta n'a pas été étudiée chez les enfants et adolescents. Aucune indication n’existe pour ce groupe d’âge.
Mode d’administration
Ce médicament est conçu pour une administration par voie sous-cutanée de préférence dans la paroi abdominale.

Contre-indications

-Tumeurs de l'hypothalamus ou de l'hypophyse;
-Hypertrophie ovarienne ou kyste ovarien non dû à un syndrome des ovaires polykystiques
-Carcinome ovarien, utérin ou mammaire;
-Saignements gynécologiques d'étiologie inconnue;
-Insuffisance ovarienne primaire;
-Malformations des organes génitaux excluant une grossesse;
-Myomes utérins incompatibles avec une grossesse;
-Grossesse et allaitement;
-Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients, conformément à la composition.

Mises en garde et précautions

Un traitement par gonadotrophines exige la disponibilité de dispositifs de suivi appropriés. L’utilisation de Rekovelle nécessite une surveillance régulière de la réponse ovarienne par examen échographique, associé le cas échéant à un dosage des taux sériques d’œstradiol.
Avant de commencer le traitement, les causes de l'infertilité du couple doivent être étudiées de façon approfondie et les éventuelles contre-indications à une grossesse doivent être exclues. En particulier, les tumeurs de l’hypophyse ou de l’hypothalamus ainsi que les maladies endocrinologiques comme l’hyperprolactinémie, l'hypothyroïdie ou l’insuffisance corticosurrénalienne doivent être exclues ou traitées avant de débuter le traitement de la stérilité.
Syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO)
Chez les patientes dont la croissance folliculaire est stimulée, une hypertrophie ovarienne peut se manifester et le risque d’un syndrome d’hyperstimulation ovarienne existe. Si l’on respecte le schéma posologique recommandé de Rekovelle et la surveillance minutieuse du traitement, la probabilité de survenue de ces événements est probablement faible.
Un certain degré d'hypertrophie ovarienne constitue un effet attendu de la stimulation ovarienne contrôlée. En cas de forte stimulation, un syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO) peut se produire. II comprend une hypertrophie ovarienne marquée, des taux sériques élevés d’hormones sexuelles et une augmentation de la perméabilité vasculaire qui peut entraîner une accumulation de liquide dans les cavités péritonéale, pleurale et (dans de rares cas) dans le péricarde.
Le SHO survient le plus souvent après que le traitement hormonal a été arrêté, et atteint son maximum environ 7 à 10 jours après la fin du traitement.
Le SHO est plus fréquemment observé chez les patientes présentant un syndrome des ovaires polykystiques, mais il régresse généralement sans traitement.
Chaque établissement dans lequel sont effectués des traitements de stimulation ovarienne devrait mettre en œuvre et effectuer le cas échéant un traitement standard du SHO.
Le SHO peut se manifester avec trois degrés de sévérité:
Un SHO léger s’accompagne d’une hypertrophie discrète à modérée des ovaires, de douleurs abdominales, d’une distension abdominale, de nausées, vomissements et diarrhées. Les cas légers de SHO régressent spontanément la plupart du temps. La patiente doit faire l’objet d’une surveillance attentive, un traitement n’est cependant pas nécessaire dans la majorité des cas.
En cas de SHO d’évolution modérée, une ascite peut également se manifester.
Les symptômes supplémentaires suivants peuvent être observés au cours de SHO sévères: hypertrophie ovarienne marquée, kystes ovariens, prise de poids, dyspnée et oligurie. Les manifestations suivantes peuvent apparaître: hypovolémie, hémoconcentration, déséquilibres électrolytiques, hyperaldostéronisme sécondaire, hypercoagulabilité du sang, ascite, épanchement pleural, hydrothorax et détresse respiratoire aiguë allant jusqu’à une insuffisance pulmonaire aiguë. Le risque d’événements thromboemboliques (tels qu’une embolie pulmonaire, un accident ischémique ou un infarctus du myocarde) est majoré. Par ailleurs, les SHO sévères peuvent très rarement s’accompagner de complications à type de torsion ovarienne ou d’hémopéritoine.
Un SHO sévère peut mettre en jeu le pronostic vital. Une surveillance clinique est donc nécessaire et le cas échéant, des mesures appropriées doivent être initiées pour maintenir les fonctions vitales et rétablir l’équilibre électrolytique.
Un SHO survient la plupart du temps lorsque de la choriogonadotrophine humaine (hCG) a été administrée ou qu’une grossesse est intervenue. Par conséquent, l’administration d’hCG est déconseillée en cas d’hyperstimulation ovarienne. Il convient aussi de conseiller aux patientes de ne pas avoir de rapport sexuel pendant au moins 4 jours ou d’utiliser des moyens contraceptifs mécaniques.
Un SHO peut évoluer rapidement (dans les 24 heures jusqu’à plusieurs jours) vers un état médical grave. Un SHO précoce survient normalement dans les 9 jours après l’administration d’hCG et peut être lié à une réponse excessive des ovaires à la stimulation par gonadotrophine. Un SHO tardif survient plus de 9 jours après l’administration d’hCG, principalement en conséquence des changements hormonaux qui se produisent durant une grossesse. Une surveillance minutieuse pendant le traitement et jusqu’à 2 semaines après l’administration d’hCG doit donc être garantie.
Pour réduire le risque d’un SHO, le développement folliculaire doit être surveillé par des examens échographiques, qui doivent être réalisés avant et à intervalles réguliers pendant le traitement. Un dosage des taux sériques d’œstradiol peut également être indiqué.
Dans le cadre d’une AMP, il existe un risque accru de SHO à partir d’un taux sérique d’œstradiol ≥ 3 000 pg/ml (11000 pmol/l) et en présence de 20 follicules ou plus d’un diamètre ≥ 12 mm.
La patiente et son partenaire doivent être informés, avant le début du traitement, du risque de SHO et des symptômes correspondants.
Grossesses multiples
Chez les patientes entreprenant des procédures d'AMP, la probabilité d’une grossesse multiple est plus élevée par comparaison à la conception naturelle, et dans la majorité des cas, il s’agit de jumeaux. Le risque de grossesse multiple est essentiellement associé au nombre d'embryons transférés, à leur qualité et à l'âge de la patiente. Toutefois, des grossesses gémellaires peuvent, dans de rares cas, se développer à la suite d'un transfert d'embryon unique. La patiente et son partenaire doivent être informés du risque potentiel de naissances multiples avant le début du traitement.
Grossesse ectopique
Les femmes ayant un antécédent de pathologie tubaire sont à risque de grossesse ectopique, que la grossesse ait été obtenue spontanément ou dans le cadre de traitements pour l’infertilité. Il a été rapporté que l’incidence d’une grossesse ectopique après une AMP est plus élevée (2 à 5%) que dans la population générale (1 à 1,5%).
Il est par conséquent important, en particulier chez les patientes présentant des anomalies tubaires, de confirmer suffisamment tôt à l’échographie la présence d’une grossesse intra-utérine.
Avortements
L'incidence des avortements est plus élevée chez les patientes suivant un traitement dans le cadre d’une AMP qu'après une conception naturelle.
Malformations congénitales
La prévalence des malformations congénitales après une AMP peut être légèrement plus élevée qu'après une conception spontanée. On suppose que ceci peut être dû à des différences dans les caractéristiques parentales (par exemple, âge de la mère, caractéristiques du sperme) et à des grossesses multiples.
Torsion ovarienne
La survenue d’une torsion ovarienne a été rapportée après traitement avec des gonadotrophines. Elle peut être associée à d'autres facteurs de risque comme le SHO, la grossesse, une chirurgie abdominale antérieure, un antécédent de torsion ovarienne, des antécédents ou la présence de kystes ovariens ou d’ovaires polykystiques. Une lésion de l’ovaire due à la réduction de l'apport sanguin peut être limitée par un diagnostic précoce et une détorsion immédiate
Evénements thromboemboliques
Les femmes ayant des facteurs de risque d'événements thromboemboliques, tels qu’antécédents personnels ou familiaux, obésité (IMC >30 kg/m2), thrombophilie ou tabagisme, peuvent présenter un risque majoré d'événement thromboembolique veineux ou artériel (thromboses veineuses profondes, embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral, etc.) pendant le traitement par gonadotrophines. Chez ces femmes, le bénéfice de l'administration de gonadotrophines doit être évalué par rapport aux risques. Il convient cependant de noter que la grossesse elle-même entraîne également un risque accru d'événements thromboemboliques
Néoplasies
Des tumeurs bénignes et malignes de l'ovaire et d'autres organes de la reproduction ont été rapportées chez des femmes ayant eu recours à plusieurs cycles de stimulation pour traiter l’infertilité. Il n'a pas été établi jusqu’à présent si un traitement par gonadotrophines augmente le risque de ces tumeurs chez les femmes infertiles.
Autres maladies
La sécurité et l’efficacité de la follitropine delta n’ont pas été étudiées chez les patientes avec syndrome ovarien polykystique, ni en cas de troubles anovulatoires.

Interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec la follitropine delta.
Les interactions pharmacocinétiques des gonadotrophines avec d’autres médicaments ne sont pas connues jusqu’à présent.
On a observé, pour d’autres préparations à base de gonadotrophines, que l'utilisation concomitante d'un agoniste de la GnRH visant à induire une désensibilisation hypophysaire peut nécessiter d’augmenter la dose de gonadotrophines pour obtenir une réponse ovarienne adéquate. La follitropine delta n’a jusqu’à présent été étudiée que dans le cadre d’un protocole avec un antagoniste, de sorte que l’on ne sait pas si cette observation s’applique aussi à Rekovelle.

Grossesse, Allaitement

Grossesse
Rekovelle est contre-indiqué pendant la grossesse.
En cas d’exposition accidentelle pendant la grossesse, les données cliniques sont insuffisantes pour exclure un effet tératogène de la FSH recombinante. Aucun effet tératogène spécifique n’a été rapporté à ce jour.
Allaitement
On ne sait pas si la r-FSH passe dans le lait maternel, et quels en sont les effets, le cas échéant, sur l’enfant. La production de lait peut en être influencée. En conséquence, Rekovelle est contre-indiqué pendant l‘allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude concernant l’effet de Rekovelle sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines n’a été réalisée.

Effets indésirables

La sécurité de Rekovelle a été étudiée dans le cadre d’études cliniques pendant plus de 1000 cycles de traitement au total. Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études de phase III comprenaient: céphalées (11 %), gênes pelviennes (2,9%) et syndrome d’hyperstimulation ovarienne (2,3 %).
Les réactions indésirables observées chez les patientes traitées par Rekovelle dans le cadre des études cliniques sont présentées ci-dessous, par classes de systèmes d'organe et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent ≥1/10, fréquent ≥1/100 et <1/10, occasionnel ≥1/1000 et <1/100, rare ≥1/10000 et <1/1000.
Affections psychiatriques
Occasionnels: sautes d’humeur.
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées.
Occasionnels: vertiges, somnolence.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: nausées, constipation.
Occasionnels: diarrhée, vomissements, distension abdominale, autres gênes abdominales.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquents: douleurs pelviennes et autres gênes pelviennes, SHO, douleurs des annexes de l’utérus, hémorragies vaginales.
Occasionnels: sensibilité de la poitrine, douleurs de la poitrine, kystes ovariens
Rares: torsion des annexes de l’utérus (notamment comme complication d’un SHO).
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquents: légères réactions au site d’injection (par ex., érythème, douleurs, gonflement, prurit), fatigue.
Occasionnels: réactions modérées à fortes au site d’injection.
Sous traitement par d’autres préparations à base de FSH recombinante, des événements thromboemboliques veineux et artériels (parfois aussi indépendamment d’un SHO) ont en outre été rapportés, ainsi que des réactions d’hypersensibilité généralisées (y compris choc anaphylactique ou angiœdème).
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Les symptômes d'un surdosage ne sont pas connus; néanmoins, il existe un risque de survenue d’une hyperstimulation ovarienne (voir «Mises en garde et précautions»).

Propriétés/Effets

Code ATC
G03GA10
Groupe pharmacothérapeutique: gonadotrophines
Mécanisme d’action
Rekovelle est une FSH humaine recombinante (follitropine delta), produite à l’aide de la technologie ADN recombinante dans une lignée cellulaire humaine (lignée cellulaire PER.C6@); elle se distingue, sur le plan de certaines caractéristiques, des gonadotrophines qui sont produites dans les lignées cellulaires CHO. Les séquences d'acides aminés des deux sous-unités FSH de la follitropine delta sont pourtant identiques aux séquences de la FSH humaine endogène. Chez les femmes, l’effet principal de la FSH est le développement de follicules de Graaf matures. A mesure que la dose de gonadotrophine augmente et que la concentration sérique d’AMH augmente, le nombre d’ovocytes recueillis augmente également. Inversement, si le poids corporel est plus élevé, un nombre inférieur d’ovocytes peuvent être recueillis (pertinence clinique uniquement pour les doses de Rekovelle <12 μg). La posologie de Rekovelle se base donc, pour les doses inférieures à 12 μg, sur les taux sériques d’AMH et sur le poids corporel.
La follitropine delta se distingue, dans ses propriétés pharmacodynamiques, de la follitropine alfa. En outre, elle est dosée en microgrammes et non en unités internationales. En conséquence, les doses recommandées de Rekovelle en microgrammes ne peuvent être transposées à d’autres préparations recombinantes à base de FSH.
Pharmacodynamique
Voir mécanisme d’action.
Efficacité clinique
L’efficacité et la sécurité de Rekovelle ont été évaluées dans le cadre d’une étude contrôlée randomisée, en aveugle pour l’examinateur (ESTHER-1) sur n = 1326 patientes FIV/ICSI, par comparaison à la follitropine alfa. Ont été exclusivement recrutées dans l’étude des patientes dans leur premier cycle de stimulation. Des patientes âgées de 18-40 ans avec des cycles ovulatoires réguliers ont été incluses. Dans le bras Rekovelle, l’administration a été effectuée de manière individualisée, en suivant le schéma posologique décrit à la rubrique «Posologie / Mode d’emploi», c’est-à-dire en ajustant la dose en fonction du taux d’AMH et du poids corporel. La dose ainsi déterminée une fois pour chaque patiente est restée fixe tout au long du cycle de stimulation. Les doses quotidiennes > 12 µg n’ont pas été étudiées dans le premier cycle de stimulation. Aucune donnée issue d’études cliniques n’est donc disponible concernant une éventuelle différenciation plus poussée de la dose, même chez les patientes dont le taux d’AMH est < 15 pmol/l.
Dans le bras comparateur, les patientes ont reçu, pendant les 5 premiers jours de manière homogène (c’est-à-dire indépendamment du taux d’AMH et du poids corporel) une dose de 11 μg (150 UI) de follitropine alfa. A partir du jour 6, il a été possible d’ajuster la dose en fonction du développement folliculaire.
A l'exception des patientes âgées de 38-40 ans chez lesquelles un double transfert de blastocystes a été réalisé en l'absence de blastocystes de bonne qualité, un seul transfert simple de blastocystes a eu lieu. Les deux co-critères primaires de jugement étaient le taux de grossesse évolutive («ongoing pregnancies») et le taux d'implantation actuelle (défini comme le nombre de fœtus viables dans l'utérus divisé par le nombre de blastocystes transférés), respectivement 10 à 11 semaines après le transfert d’embryon. Pour les deux co-critères primaires de jugement, on a pu démontrer la non-infériorité de Rekovelle par rapport à la follitropine alfa. Ainsi, le taux de grossesse à la semaine 10-11 était de 30,7% sous Rekovelle et de 31,6% sous follitropine alfa. Pour le taux d’implantation, les valeurs correspondantes étaient de 35,2% versus 35,8%.
Les résultats pour les critères de jugement secondaires (par exemple, nombre d’ovocytes recueillis, dose totale de FSH nécessaire, etc.) étaient cohérents. Le nombre de patientes chez lesquelles un nombre moyen d’ovocytes (soit 8 à 14) a pu être recueilli était supérieur sous Rekovelle par rapport au comparateur (41,7% vs 37,4%, p=0,04).
Les patientes, chez lesquelles aucune grossesse n’était intervenue lors de l’étude pivot ont pu poursuivre leur traitement dans le cadre d’une phase d’extension (ESTHER-2) pendant deux autres cycles de stimulation au maximum. 252 patientes ont reçu Rekovelle pendant deux cycles de stimulation, 95 pendant trois cycles. L’ajustement posologique a été réalisé selon ce qui est indiqué à la rubrique «Posologie / Mode d’emploi» (paragraphe «Posologie au cours de cycles de traitement répétés»). Par ailleurs, des données intérimaires pour les taux de grossesse après transfert d’embryons cryoconservés sont disponibles. Ici aussi, les résultats sous Rekovelle étaient respectivement comparables à ceux observés sous follitropine alfa.
Sécurité
Un SHO a été observé tendanciellement plus rarement, sous la posologie individuelle de Rekovelle que sous le comparateur (au cours du premier cycle de stimulation 3,5% vs 4,8%).
Immunogénicité
La formation éventuelle d’anticorps a été examinée dans les études ESTHER-1 et ESTHER-2 pendant trois cycles de traitement au maximum. L’incidence des résultats positifs était très basse, et ne se distinguait pas de manière significative des résultats initiaux. Il n’a pas été observé d’anticorps ayant une capacité neutralisante. Chez les patientes ayant des anticorps anti-FSH, un nouveau cycle de traitement n’a pas été associé à une augmentation du titre d’anticorps, ni à une diminution de la réponse ovarienne, ni à des événements indésirables spécifiques.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration sous-cutanée quotidienne de follitropine delta, la concentration sérique maximale a été atteinte après environ 10 heures. La biodisponibilité absolue était d'environ 64%. Dans la plage des doses thérapeutiques, l’exposition à la follitropine delta a augmenté proportionnellement à la dose.
Après administration sous-cutanée quotidienne, l'état d'équilibre a été atteint dans les 6 à 7 jours, les concentrations sériques à l’état d’équilibre étant trois fois plus élevées par comparaison à celles suivant la première dose.
Les taux sériques de follitropine delta sont en rapport inverse au poids corporel.
Distribution
Le volume de distribution à l’état d’équilibre est de 9 l environ.
Métabolisme
La FSH recombinante est métabolisée de la même manière que la FSH endogène. Aucune étude spécifique sur la métabolisation de la follitropine delta n’a cependant été effectuée.
Élimination
Après administration intraveineuse, la clairance de la follitropine delta était de 0,3 l/h. La demi-vie d'élimination terminale était de 40 heures après administration sous-cutanée d’une dose unique, et de 28 heures après administration sous-cutanée répétée. La follitropine delta est probablement éliminée de la même manière que la FSH endogène. La fraction de follitropine delta excrétée dans l'urine sous forme inchangée a été estimée à 9%.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée et de tolérance locale n'ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Rekovelle a un effet défavorable sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez les rates lorsqu'elle est administrée à des doses ≥ 0,261 μg/kg/jour. Les effets doivent être attribués à l’action pharmacologique accrue de la follitropine.

Remarques particulières

Incompatibilités
Sans objet.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Rekovelle Pen peut être conservé hors du réfrigérateur pendant une durée maximale de 3 mois à une température ne dépassant pas 25°C, dans son emballage d’origine, et doit être ensuite éliminé même si le stylo prérempli est remise au réfrigérateur.
Stabilité après ouverture
Après la première injection, la préparation se conserve pendant 28 jours au maximum, à une température ne dépassant pas 25°C même si le stylo prérempli est remise au réfrigérateur. La solution pour injection restante non utilisée doit être éliminée au plus tard 28 jours après l’ouverture.
Remarques particulières concernant le stockage
A conserver au réfrigérateur (2°C – 8°C). Ne pas congeler. Conserver à l’abri de la lumière, dans l’emballage origine.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
La solution ne doit pas être administrée si elle contient des particules ou si elle n'est pas limpide.

Numéro d’autorisation

67104 (Swissmedic)

Présentation

Rekovelle Pen 12 µg 1 stylo prérempli et 3 aiguilles d'injection (A)
Rekovelle Pen 36 µg 1 stylo prérempli et 6 aiguilles d'injection (A)
Rekovelle Pen 72 µg 1 stylo prérempli et 9 aiguilles d'injection (A)

Titulaire de l’autorisation

Ferring AG, 6340 Baar

Mise à jour de l’information

Septembre 2021