Propriétés/Effets

Code ATC
L01EL01
Mécanisme d'action
L'ibrutinib est une petite molécule inhibant puissamment la tyrosine kinase de Bruton (BTK). L'ibrutinib forme une liaison covalente stable avec un résidu cystéine (Cys-481) au niveau du centre actif de la BTK, ce qui entraîne une inhibition prolongée de l'activité enzymatique de la BTK. La BTK, membre de la famille des Tec kinases, est une molécule importante des voies de signalisation du récepteur antigénique des cellules B (BCR) et des récepteurs des cytokines. La voie de signalisation du BCR est impliquée dans la pathogénèse de plusieurs hémopathies malignes à cellules B, incluant le LCM, le lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB), le lymphome folliculaire et la LLC à cellules B. La fonction essentielle de la BTK dans la transmission du signal via les récepteurs de surface des cellules B résulte en une activation des voies de signalisation nécessaires au transport, au chimiotactisme et à l'adhésion des cellules B. Les études précliniques ont montré que l'ibrutinib inhibe efficacement la prolifération et la survie des cellules B malignes in vivo, ainsi que la migration cellulaire et l'adhésion au substrat des cellules B malignes in vitro.
Pharmacodynamique
La lymphocytose est un effet pharmacodynamique d'IMBRUVICA (voir aussi «Effets indésirables»).
Effets sur l'intervalle QT/QTc et électrophysiologie cardiaque
L'effet de l'ibrutinib sur l'intervalle QTc a été évalué dans le cadre d'une étude du QT détaillée, randomisée en double aveugle chez 20 sujets en bonne santé de sexe masculin et féminin versus placebo et contrôles positifs. À une dose suprathérapeutique de 1680 mg, l'ibrutinib n'a pas induit de prolongation cliniquement pertinente de l'intervalle QTc. La limite supérieure maximale de l'IC à 90% bilatéral des différences moyennes entre l'ibrutinib et le placebo, ajustées aux valeurs initiales au début de l'étude, était inférieure à 10 ms. Dans la même étude, un raccourcissement de l'intervalle QTc dépendant de la concentration a été observé (-5,3 ms [IC à 90%: -9,4, -1,1] avec une Cmax de 719 ng/ml après une dose suprathérapeutique de 1680 mg). La signification clinique de ce raccourcissement de l'intervalle QTc n'est pas connue.
Efficacité clinique
Lymphome à cellules du manteau (LCM)
La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA dans le LCM récidivant ou réfractaire ont été évaluées dans une seule étude ouverte, multicentrique, de phase 2 (PCYC-1104-CA), menée chez 111 patients traités, n'ayant encore jamais reçu de bortézomib (n=63) ou prétraités par le bortézomib (n=48, traitement préalable comportant au moins deux cycles de bortézomib). L'âge médian était de 68 ans (intervalle de 40 à 84 ans), le temps médian depuis le diagnostic était de 42 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était de 3 (intervalle de 1 à 5 traitements), dont 35% ayant reçu précédemment une chimiothérapie à forte dose, 43% un traitement préalable par le bortézomib, 24% un traitement préalable par le lénalidomide et 11% une transplantation de cellules souches. Au moment de la visite de sélection, 39% des patients avaient des tumeurs ≥5 cm (Bulky Disease), 49% un score de risque élevé selon l'index pronostique international simplifié des LCM (MIPI = MCL International Prognostic Index) et 72% une maladie à un stade avancé (atteinte extra-ganglionnaire et/ou médullaire).
IMBRUVICA a été administré à la dose de 560 mg une fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. La réponse tumorale a été évaluée selon les critères révisés de l'International Working Group (IWG) pour les lymphomes non hodgkiniens (LNH). Le principal critère d'évaluation de cette étude était le taux de réponse globale (ORR = overall response rate). L'estimation par un comité d'experts indépendants (IRC) a montré un ORR de 69% (avec un taux de réponse complète [CR] de 21% et un taux de réponse partielle [PR] de 48%). La DOR médiane estimée par l'IRC a été de 19,6 mois. La réponse à IMBRUVICA est présentée dans le tableau suivant.
La réponse globale à IMBRUVICA a été indépendante d'un traitement antérieur par le bortézomib et le lénalidomide, du risque/du pronostic sous-jacents, de la présence d'une masse tumorale (Bulky Disease), du sexe ou de l'âge.
La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA dans le LCM récidivant ou réfractaire ont été démontrées également dans une étude ouverte, multicentrique de phase 2 (MCL2001) incluant 120 patients traités, ayant reçu au moins un traitement antérieur par le rituximab et pour lesquels une progression de la maladie avait été documentée après avoir reçu au moins deux cycles de traitement par le bortézomib. L'âge médian était de 68 ans (intervalle 35 à 85 ans) et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle 1 à 8 traitements). Tous les patients avaient reçu un traitement par le rituximab et le bortézomib auparavant. A l'inclusion, 78% des participants avaient une maladie de stade IV.
Une dose unique quotidienne de 560 mg d'IMBRUVICA a été administrée jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. La réponse tumorale était évaluée selon des critères révisés du groupe de travail international (IWG) pour les lymphomes non-hodgkiniens (LNH). Le critère de jugement principal de cette étude était le taux de réponse globale (ORR). L'estimation par un comité d'experts indépendants (IRC) a montré un ORR de 63% (avec un taux de CR de 21% et un taux de PR de 42%). La DOR médiane estimée par l'IRC était de 14,9 mois.
La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA dans le LCM récidivant ou réfractaire ont été démontrées dans une étude randomisée ouverte, multicentrique de phase 3, incluant 280 patients atteints d'un LCM ayant reçu au moins un traitement antérieur (étude MCL3001). Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir soit une dose unique quotidienne de 560 mg d'IMBRUVICA par voie orale au cours d'un cycle de 21 jours, soit du temsirolimus par voie intraveineuse. Le traitement dans les deux bras était poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. L'âge médian était de 68 ans (intervalle de 34 à 88 ans), 74% étaient des hommes et 87% étaient caucasiens. Le délai médian depuis le diagnostic était de 43 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle de 1 à 9 traitements), dont chimiothérapie à forte dose dans 51% des cas, bortézomib dans 18% des cas, lénalidomide dans 5% des cas et greffe de cellules souches dans 24% des cas. À l'inclusion, 53% des patients présentaient une tumeur ≥5 cm (Bulky disease, maladie à forte masse tumorale), 21% présentaient un score de risque élevé selon le Simplified MIPI, 60% avaient une atteinte extra-ganglionnaire et 54% avaient une atteinte médullaire.
La survie sans progression (PFS) évaluée par le comité d'experts indépendants selon les critères révisés du groupe de travail international (IWG) pour les lymphomes non-hodgkiniens (LNH) montrait une réduction statistiquement significative du risque de décès ou de progression de 57% chez les patients du bras sous IMBRUVICA par rapport au bras sous temsirolimus. Les résultats d'efficacité de l'étude MCL3001 sont décrits dans le tableau ci-dessous.
Principaux critères d'efficacité – Étude MCL3001, étude MCL2001 et étude PCYC-1104-CA

Leucémie lymphoïde chronique (LLC)/lymphome lymphocytaire à petits lymphocytes (SLL)
Patients présentant une LLC/un SLL non traités antérieurement
Principe actif unique
Une étude randomisée, multicentrique, en ouvert de phase 3 (PCYC-1115-CA) évaluant IMBRUVICA versus chlorambucil a été conduite chez des patients atteints d'une LLC/d'un SLL, naïfs de traitement et âgés de 65 ans ou plus. Les patients (n = 269) ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir soit un traitement par 420 mg/jour d'IMBRUVICA jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable, soit un traitement par le chlorambucil à une dose initiale de 0,5 mg/kg les jours 1 et 15 de chaque cycle de traitement de 28 jours pendant douze cycles au maximum, avec la possibilité d'augmenter individuellement les doses jusqu'à 0,8 mg/kg en fonction de la tolérance. Après confirmation de la progression de la maladie, les patients traités par le chlorambucil pouvaient passer à l'ibrutinib.
L'âge médian était de 73 ans (intervalle: de 65 à 90 ans), 63% étaient des hommes et 91% étaient caucasiens. 91% des patients avaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) au début de l'étude de 0 ou 1, et 9% avaient un indice de performance ECOG de 2. L'étude incluait 269 patients présentant une LLC (n = 249) ou un SLL (n = 20). Au début de l'étude, 45% des patients étaient à un stade clinique avancé (stade III ou IV de Rai), 35% des patients avaient au moins une tumeur ≥5 cm, 39% avaient une anémie à l'inclusion, 23% avaient une thrombopénie à l'inclusion, 65% avaient un taux de β2-microglobuline accru >3500 µg/L, 47% avaient une ClCr <60 ml/min et 20% des patients présentaient une délétion 11q, 6% des patients présentaient une délétion 17p/une mutation de la protéine TP53 («tumor protein 53») et 44% des patients présentaient une région de l'IGHV (région variable de chaine lourde d'immunoglobuline) non mutée.
La survie sans progression, évaluée par un comité d'experts indépendants (IRC) selon les critères de IWCLL a montré une diminution statistiquement significative de 84% du risque de décès ou de progression chez les patients du bras sous IMBRUVICA. La PFS médiane n'a pas été atteinte dans le bras sous ibrutinib, pendant une durée d'observation moyenne de 18 mois; elle était de 19 mois dans le bras sous chlorambucil. Dans le bras sous ibrutinib, des améliorations significatives de l'ORR (82%) ont été rapportées par rapport au bras sous chlorambucil (35%). L'analyse de la survie globale (OS) a montré en outre une diminution statistiquement significative du risque de décès de 84% dans le bras sous Imbruvica. Les résultats d'efficacité issus de l'étude PCYC-1115-CA sont présentés dans le tableau suivant.
Dans la population en intention de traiter (ITT), une amélioration durable statistiquement significative du taux de plaquettes ou d'hémoglobine a été observée en faveur de l'ibrutinib versus chlorambucil. Chez les patients présentant une cytopénie à l'inclusion, les améliorations hématologiques suivantes ont été observées sous l'ibrutinib versus chlorambucil: plaquettes 77% versus 43%, hémoglobine 84% versus 45%.
Résultats d'efficacité issus de l'étude PCYC-1115-CA

Analyse finale aprés un suivi médian de > 9 ans (115 mois)
Avec un suivi médian de 115 mois dans l'étude PCYC-1115-CA et son étude d'extention, la PFS médiane évaluée par l'investigateur était de 106,9 mois dans le bras IMBRUVICA (IC à 95 % 83,4 NA) et de 15,0 mois dans le bras chlorambucil (HR = 0,155 [IC à 95% (0,110, 0,220)]). L'estimation Kaplan-Meier pour l'OS à 108 mois était de 68 % dans le bras IMBRUVICA. Toutes les analyses finales sont descriptives.
Traitement en association
Étude E1912
Une étude de phase 3, randomisée, multicentrique, ouverte, évaluant la sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA en association avec le rituximab [IR] par rapport à l'immunochimiothérapie standard par la fludarabine, le cyclophosphamide et le rituximab [FCR], a été réalisée chez des patients atteints de LLC/SLL, naïfs de traitement et âgés de 70 ans ou moins. Tous les patients avaient une clairance de la créatinine >40 ml/min au début de l'étude. Les patients présentant une délétion 17p ont été exclus. Les patients (n=529) ont été randomisés selon un rapport de 2:1 afin de recevoir soit IR, soit FCR. IMBRUVICA a été administré à la posologie de 420 mg par jour jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. La fludarabine a été administrée à la dose de 25 mg/m2 et le cyclophosphamide à la dose de 250 mg/m2, respectivement aux jours 1, 2 et 3 des cycles 1 à 6. L'administration du rituximab a été commencée au cycle 2 dans le bras IR et au cycle 1 dans le bras FCR. Sa posologie était de 50 mg/m2 le jour 1 du premier cycle, de 325 mg/m2 le jour 2 du premier cycle et de 500 mg/m2 le jour 1 des 5 cycles suivants, c.-à-d. qu'il y a eu au total 6 cycles. Chaque cycle a duré 28 jours.
L'âge médian était de 58 ans (intervalle de 28 à 70 ans), 67% étaient des hommes et 90% étaient caucasiens. Tous les patients avaient à l'inclusion un indice de performance ECOG de 0 – 1 (98%) ou 2 (2%). À l'inclusion, 43% des patients présentaient un stade Rai III ou IV et 59% des patients avaient une LLC/un SLL avec des facteurs de risque élevés (mutation TP53 [6%], délétion 11q [22%] ou IGHV non muté [53%]).
Les résultats d'efficacité observés dans l'étude E1912 après une durée médiane d'observation de 37 mois figurent dans le tableau ci-dessous.
Résultats d'efficacité de l'étude E1912

Après une durée médiane d'observation de 36,6 mois, la survie globale médiane n'a pas été atteinte, 14 cas de décès au total ayant été observés: 4 (1%) dans le bras IR et 10 (6%) dans le bras FCR (HR: 0,17 [IC à 95% (0,05; 0,54)]).
Le HR de la PFS (survie sans progression, progress-free survival) était de 0,23 [IC à 95% (0,13; 0,42)] dans la population avec IGHV non muté et de 0,74 [IC à 95% (0,28 -1,99)] dans la population avec IGHV muté.
Patients présentant une LLC/un SLL, ayant reçu au moins un traitement antérieur
Principe actif unique
PCYC-1112-CA
Une étude de phase 3 randomisée, multicentrique, ouverte comparant IMBRUVICA à l'ofatumumab a été menée chez des patients atteints de LLC/SLL. Les patients (n = 391) ont été randomisés selon un ratio 1:1, afin de recevoir soit 420 mg d'IMBRUVICA par jour jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable, soit de l'ofatumumab jusqu'à la prise de 12 doses (300/2000 mg). L'âge moyen était de 67 ans (intervalle de 30 à 88 ans), 68% étaient des hommes et 90% d'origine caucasienne. Tous les patients avaient à l'inclusion un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Le temps médian écoulé depuis le diagnostic était de 91 mois et le nombre moyen de traitements antérieurs était de 2 (intervalle de 1 à 13 traitements). Au début du traitement, 58% des patients avaient au moins une tumeur de taille ≥5 cm. 32% des patients avaient une délétion 17p (50% des patients ayant une délétion 17p/une mutation TP53), 24% une délétion 11q et 47% des patients avaient une IGHV non mutée.
Un comité d'examen indépendant (IRC) a analysé la survie sans progression (progression free survival, PFS) selon les critères IWCLL et a montré une réduction statistiquement significative du risque de mortalité ou de progression, de 78%, chez les patients du bras sous IMBRUVICA. L'analyse de la survie globale (overall survival, OS) a montré, chez les patients du bras sous IMBRUVICA, une réduction statistiquement significative du risque de mortalité, de 57%. Les données d'efficacité de l'étude PCYC-1112-CA sont résumées dans le tableau suivant.
Traitement en association
Étude CLL3001
La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA chez les patients traités préalablement et présentant une LLC/un SLL ont été en outre examinées dans une étude randomisée, multicentrique en double aveugle de phase 3, avec IMBRUVICA en association avec BR par rapport à un placebo + BR (étude CLL3001). Les patients (n = 578) ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir un traitement par 420 mg/jour d'IMBRUVICA ou un placebo, en association avec BR jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable. Tous les patients recevaient BR pendant six cycles de 28 jours au maximum. La bendamustine était administrée en perfusion intraveineuse sur 30 minutes à une posologie de 70 mg/m2 aux jours 2 et 3 du premier cycle et aux jours 1 et 2 des cycles 2 à 6, jusqu'à 6 cycles. Le rituximab était administré à une posologie de 375 mg/m2 au jour 1 du premier cycle et à une posologie de 500 mg/m2 au jour 1 des cycles 2 à 6. Nonante patients issus du bras recevant le placebo et BR passèrent à un traitement par IMBRUVICA après l'estimation de la progression de la maladie faite par l'IRC. L'âge médian était de 64 ans (intervalle de 31 à 86 ans), 66% étaient des hommes et 91% caucasiens. Tous les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1 au début de l'étude. L'intervalle médian écoulé depuis le diagnostic était de 5,9 ans et le nombre médian de traitements préalables était de 2 (intervalle de 1 à 11 traitements). Au début de l'étude, 56% des patients présentaient au moins une tumeur > 5 cm et 26% une délétion 11q.
La survie sans progression (PFS) estimée par l'IRC selon les critères IWCLL a montré une réduction statistiquement significative du risque de décès ou de progression de 80%. Les résultats d'efficacité issus de l'étude CLL3001 sont présentés dans le tableau ci-dessous.
Principales évaluations de l'efficacité – Étude CLL3001 et étude PCYC-1112-CA

LLC/SLL avec délétion 17p
127 patients présentant une LLC/un SLL et porteurs d'une délétion 17p ont participé à l'étude PCYC-1112-CA. L'âge médian était de 67 ans (intervalle de 30 à 84 ans), 62% étaient des hommes et 88% étaient caucasiens. L'indice de performance ECOG était de 0 ou 1 au début de l'étude pour tous les participants. L'estimation de la PFS et de l'ORR a été faite par l'IRC. L'efficacité était comparable dans tous les sous-groupes examinés, y compris chez les patients porteurs ou non d'une délétion 17p (facteur de stratification préétabli). 144 patients présentant une LLC/un SLL et porteurs d'une délétion 17p ont participé à l'étude PCYC-1117-CA. L'âge médian était de 64 ans (intervalle de 36 à 89 ans), 67% étaient des hommes et 91% étaient caucasiens. L'indice de performance ECOG était de 0 ou 1 au début de l'étude pour tous les participants, excepté pour l'un d'entre eux. L'estimation de la PFS et de l'ORR a été faite par l'IRC. Les résultats d'efficacité chez les patients présentant une LLC/un SLL et porteurs d'une délétion 17p sont rassemblés dans les tableaux suivants.
Principales évaluations de l'efficacité – Étude PCYC-1112-CA (participants porteurs d'une del17p) et étude PCYC-1117-CA

Maladie de Waldenström
Principe actif unique
Étude PCYC-118E
La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA chez les patients atteints de MW (lymphome lymphoplasmocytaire sécrétant une IgM) ont été évaluées dans le cadre d'une étude ouverte, multicentrique, à un bras, menée chez 63 patients précédemment traités. L'âge médian des patients était de 63 ans (intervalle: de 44 à 86 ans), 76% étaient des hommes et 95% étaient caucasiens. Tous les patients présentaient au début de l'étude un indice de performance ECOG de 0 ou de 1. Le délai médian écoulé depuis le diagnostic était de 74 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle de 1 à 11 traitements). Au début de l'étude, le taux sérique médian d'IgM était de 3,5 g/dl et 60% des patients étaient anémiques (hémoglobine ≤11 g/dl).
IMBRUVICA a été administré à la posologie de 420 mg une fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. Le critère d'évaluation primaire de cette étude était l'ORR évaluée par l'investigateur. L'ORR et la DOR ont été évalués sur la base des critères du 3e workshop international sur la maladie de Waldenström. La réponse à IMBRUVICA est présentée dans le tableau suivant, conformément à l'IRC.
Taux de réponse global (ORR) et durée de la réponse (DOR) chez des patients atteints de MW, évalués par un comité d'experts indépendants (Indepentent Review Committee, IRC)

IC = intervalle de confiance; NR = non atteint (Not Reached); MR = réponse mineure (Minor Response); PR = réponse partielle (Partial Response); VGPR = très bonne réponse partielle (Very Good Partial Response); ORR = MR+PR+VGPR
Durée médiane d'observation de l'étude = 14,8 mois
Traitement en association
Étude PCYC-1127-CA
Une étude randomisée, multicentrique, en double aveugle de phase 3, menée auprès de patients atteints d'une MW symptomatique non traitée ou préalablement traitée et nécessitant un traitement, a évalué IMBRUVICA en association avec le rituximab par rapport à un placebo en association avec le rituximab (PCYC-1127-CA). Les patients (n=150) ont été randomisés dans une proportion de 1:1 afin de recevoir 420 mg/jour d'IMBRUVICA ou un placebo, en association avec le rituximab, jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. Le rituximab a été administré une fois par semaine à la posologie de 375 mg/m2 pendant 4 semaines consécutives (semaines 1–4), suivie d'un deuxième cycle de rituximab administré une fois par semaine pendant 4 semaines consécutives (semaines 17–20).
Les patients présentant un nombre de thrombocytes < 50 000 cellules/mm3, un TP/INR > 1,5 × LSN, des troubles hémorragiques, une clairance de la créatinine < 30 ml/min et une atteinte du SNC liée à la WM ont été exclus de cette étude.
L'âge médian était de 69 ans (intervalle: de 36 à 89 ans), 66% étaient des hommes et 79% étaient caucasiens. Au début de l'étude, 93% des patients avaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1 et 7% un indice de performance ECOG de 2. 45% des patients étaient naïfs de traitement et 55% avaient reçu un traitement préalable. Le délai médian depuis le diagnostic était de 52,6 mois (patients naïfs de traitement: 6,5 mois; patients préalablement traités: 94,3 mois). Chez les patients préalablement traités, le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle: de 1 à 6 traitements). Au début de l'étude, le taux médian d'IgM sérique était de 3,2 g/dl (intervalle: de 0,6 à 8,3 g/dl) et 63% des patients avaient une anémie (hémoglobine ≤11 g/dl). La mutation L265P du gène MYD88 était présente chez 77% des patients, absente chez 13% des patients et le statut de cette mutation n'a pas pu être déterminé chez 9% des patients.
Dans le bras IMBRUVICA+rituximab, le score IPSS-MW au début de l'étude était faible chez 20% des patients, intermédiaire chez 44% de patients et élevé chez 36% des patients. Dans le bras placebo+rituximab, le score IPSS-MW au début de l'étude était faible chez 22,7% des patients, intermédiaire chez 37,3% des patients et élevé chez 40% des patients.
Les résultats d'efficacité évalués par un IRC au moment de l'analyse finale de l'étude PCYC-1127-CA figurent dans le tableau suivant, pour une durée médiane d'observation de 50 mois.
Résultats d'efficacité de l'étude PCYC-1127-CA

Enfants et adolescents
La sécurité d'emploi, l'efficacité et la pharmacocinétique d'IMBRUVICA chez des patients pédiatriques et jeunes adultes atteints d'un lymphome non hodgkinien à cellules B matures en rechute ou réfractaire ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase 3 en deux parties, multicentrique, en ouvert (LYM3003) portant sur IMBRUVICA en association avec un schéma contenant rituximab, ifosfamide, carboplatine, étoposide et dexaméthasone (RICE) ou un schéma contenant rituximab, vincristine, ifosfamide, carboplatine, idarubicine et dexaméthasone (RVICI) en tant que traitement de fond.
La partie 1 de l'étude (21 patients âgés de 3 à 17 ans) a évalué la dose à utiliser dans la partie 2 (51 patients âgés de 3 à 19 ans) (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Dans la partie 2, les patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir IMBRUVICA à hauteur de 440 mg/m2 une fois par jour (patients âgés de moins de 12 ans) ou de 329 mg/m2 (patients âgés de 12 ans et plus) avec un traitement de fond ou le traitement de fond seul jusqu'à l'achèvement de 3 cycles de traitement, une greffe, la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. La supériorité du critère principal d'évaluation de la survie sans événement (SSE) n'a pas été démontrée, ce qui suggère l'absence de bénéfice supplémentaire de l'ajout de l'ibrutinib au schéma RICE ou RVICI (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).