Interactions

L'ibrutinib est principalement métabolisé par l'enzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4).
Effet de l'ibrutinib sur le métabolisme d'autres médicaments
Des études in vitro ont montré que l'ibrutinib est un inhibiteur faible réversible des CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4/5, mais que celui-ci ne développe pas d'effet inhibiteur du CYP450 en fonction du temps. Sur la base d'un essai de simulation, on ne s'attend pas à des interactions médicamenteuses cliniquement significatives. Le métabolite dihydrodiol de l'ibrutinib est un faible inhibiteur des CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, et CYP2D6. L'ibrutinib et le métabolite dihydrodiol sont tous les deux des inducteurs faibles des CYP1A2, CYP2B6 et/ou du CYP3A4 in vitro. Toutefois, au cours d'une étude d'interactions médicamenteuses chez des patients atteints d'affections malignes à cellules B, une dose unique de 560 mg d'ibrutinib n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition au midazolam, un substrat du CYP3A4. Dans le cadre de la même étude, un traitement de 2 semaines par 560 mg d'ibrutinib par jour n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel), sur le midazolam, un substrat du CYP3A4, ou sur le bupropion, un substrat du CYP2B6.
Des études in vitro ont indiqué que l'ibrutinib n'est pas un substrat de la Pgp, ni d'autres systèmes de transport importants à l'exception de l'OCT2. Le métabolite dihydrodiol et d'autres métabolites sont des substrats de la P-gp. L'ibrutinib est un inhibiteur faible de la Pgp et de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). L'ibrutinib ne devrait pas provoquer d'interactions médicamenteuses systémiques avec des substrats de la Pgp. En l'absence de données cliniques, on ne peut toutefois exclure que l'ibrutinib puisse inhiber la Pgp intestinale et la BCRP après administration à doses thérapeutiques. Pour minimiser une interaction potentielle dans le tractus gastro-intestinal, les substrats de la P-gp ou de la BCRP ayant une marge thérapeutique étroite, comme la digoxine ou le méthotrexate, doivent être pris au moins 6 heures avant ou après la prise d'IMBRUVICA. Il est aussi possible que l'ibrutinib exerce un effet inhibiteur systémique sur la BCRP et augmente ainsi l'exposition à des médicaments à efflux hépatique sous l'influence de la BCRP, comme par exemple la rosuvastatine.
Effet d'autres médicaments sur IMBRUVICA
Substances pouvant augmenter la concentration plasmatique d'ibrutinib (inhibiteurs du CYP3A)
L'administration concomitante d'IMBRUVICA et d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A peut augmenter l'exposition à l'ibrutinib. L'administration d'inhibiteurs puissants du CYP3A doit donc être évitée.
Inhibiteurs puissants du CYP3A
L'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, chez 18 sujets sains a augmenté l'exposition (Cmax et AUC0-last) à l'ibrutinib d'un facteur 29 et 24. Dans le cadre d'une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des patients présentant une affection maligne à cellules B, l'administration concomitante de voriconazole a augmenté la Cmax d'un facteur 6,7 et l'AUC d'un facteur 5,7. Le voriconazole et le posaconazole (selon les résultats de simulations) peuvent être utilisés simultanément à IMBRUVICA après évaluation soigneuse du rapport bénéfices/risques et conformément aux recommandations posologiques figurant dans le tableau ci-dessous. Il convient d'éviter tous les autres inhibiteurs puissants du CYP3A (p.ex. kétoconazole, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, clarithromycine, télithromycine, itraconazole, néfazodone et cobicistat). Si le bénéfice est supérieur aux risques et si un inhibiteur puissant du CYP3A doit être utilisé, le traitement par IMBRUVICA doit être temporairement interrompu (pendant 7 jours ou moins) ou la dose d'IMBRUVICA doit être réduite à 140 mg une fois par jour pendant la durée d'utilisation de l'inhibiteur (voir les recommandations posologiques figurant dans le tableau ci-dessous).
Inhibiteurs faibles à modérés du CYP3A
Chez les patients présentant une affection maligne à cellules B, l'administration simultanée de l'inhibiteur modéré du CYP3A érythromycine a augmenté la Cmax d'un facteur 3,4, et l'AUC d'un facteur 3,0. Si l'utilisation d'un inhibiteur modéré du CYP3A (p.ex. fluconazole, érythromycine, amprénavir, aprépitant, atazanavir, ciprofloxacine, crizotinib, diltiazem, fosamprénavir, imatinib, vérapamil, amiodarone, dronédarone) est indiquée, la dose d'IMBRUVICA doit être réduite conformément au tableau ci-dessous.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors de l'association avec des inhibiteurs faibles.
Éviter le jus de pamplemousse et les oranges amères pendant le traitement par IMBRUVICA, car ils contiennent des inhibiteurs modérés du CYP3A (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Les ajustements posologiques suivants sont recommandés:

Après l'interruption d'un traitement par l'inhibiteur du CYP3A, continuer avec la posologie précédente d'IMBRUVICA (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Substances pouvant diminuer la concentration plasmatique d'ibrutinib (inducteurs du CYP3A)
Chez 18 sujets sains et à jeun, l'utilisation concomitante de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, a diminué l'exposition (Cmax et AUC) à l'ibrutinib de respectivement 92 et de 90%.
Les inducteurs puissants du CYP3A (p.ex. carbamazépine, rifampicine, phénytoïne et millepertuis) doivent donc être évités. Envisager l'utilisation d'autres principes actifs entraînant une plus faible induction du CYP3A.
La solubilité de l'ibrutinib est dépendante du pH et plus faible à un pH élevé. Après administration d'une dose unique de 560 mg d'ibrutinib, les rapports des moyennes géométriques (IC à 90%) pour l'AUC0-24, l'AUClast et la Cmax étaient respectivement de 83% (68-102%), 92% (78-110%) et 38% (26-53%) chez des sujets sains à jeun ayant pris 40 mg d'oméprazole une fois par jour pendant 5 jours, par rapport aux patients traités par l'ibrutinib seul. Ces modifications de l'exposition à l'ibrutinib ne sont pas cliniquement pertinentes.