Composition

Principe actif: mercaptamine (sous forme de bitartrate de mercaptamine)
Excipients: cellulose microcristalline, copolymère acide méthacrylique acrylate d'éthyle, hypromellose, talc, citrate de triéthyle, laurilsulfate de sodium, gélatine, dioxyde de titane (E171), carmin d'indigo (E132).

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Gélule gastro-résistante à 25 mg: gélules de taille 3 avec un corps bleu clair portant l'inscription «25 mg» en encre blanche et une coiffe bleu clair portant le logo de «PRO» en encre blanche. Chaque gélule contient 25 mg de mercaptamine (sous forme de bitartrate de mercaptamine).
Gélule gastro-résistante à 75 mg: gélules de taille 0 avec un corps bleu clair portant l'inscription «75 mg» en encre blanche et une coiffe bleu foncé portant le logo de «PRO» en encre blanche. Chaque gélule contient 75 mg de mercaptamine (sous forme de bitartrate de mercaptamine).

Indications/Possibilités d’emploi

Procysbi est indiqué pour le traitement de la cystinose néphropathique confirmée. La mercaptamine réduit l'accumulation de cystine dans certaines cellules (telles que leucocytes, myocytes et hépatocytes) des patients atteints de cystinose néphropathique et, si le traitement est commencé tôt, elle retarde l'apparition d'une insuffisance rénale.
Aucune donnée clinique n'est disponible pour les patients âgés de moins d'une année.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Procysbi doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de la cystinose.
Le traitement par la mercaptamine doit être débuté rapidement après la confirmation du diagnostic (c'est-à-dire de l'augmentation du taux de cystine intra-leucocytaire), afin d'en obtenir un bénéfice maximal.
Posologie
Le taux de cystine intra-leucocytaire peut être mesuré au moyen d'un certain nombre de techniques différentes, telles qu'un dosage dans des sous-groupes de leucocytes spécifiques (dosage des granulocytes, par exemple) ou un dosage leucocytaire mixte, chaque dosage disposant de valeurs cibles différentes. Les professionnels de la santé doivent se référer aux cibles thérapeutiques spécifiques à chaque dosage et fournies par le laboratoire réalisant l'analyse pour prendre des décisions en matière de diagnostic et de posologie de Procysbi chez les patients atteints de cystinose. Par exemple, l'objectif thérapeutique est de maintenir un taux de cystine intra-leucocytaire inférieur à 1 nmol d'hémicystine/mg de protéine (si la mesure est effectuée au moyen d'un dosage leucocytaire mixte), 30 min après la prise du médicament. Chez les patients traités par une dose stable de Procysbi et qui n'ont pas facilement accès à une structure appropriée pour doser la cystine intra-leucocytaire, l'objectif du traitement doit être de maintenir une concentration plasmatique de la mercaptamine supérieure à 0,1 mg/l, 30 min après la prise du médicament.
Horaire des dosages: Procysbi doit être administré toutes les 12 heures. La concentration de la cystine intra-leucocytaire et/ou de la mercaptamine plasmatique doit être mesurée 12,5 heures après la dose de la veille au soir c'est à dire 30 minutes après l'administration de la dose suivante du matin.
Passage à Procysbi des patients prenant des gélules de bitartrate de mercaptamine à libération immédiate
Les patients atteints de cystinose traités par du bitartrate de mercaptamine à libération immédiate peuvent prendre la dose quotidienne totale de Procysbi égale à leur précédente dose quotidienne totale de bitartrate de mercaptamine à libération immédiate.
La dose quotidienne totale doit être répartie en deux administrations toutes les 12 heures. La dose maximale recommandée de mercaptamine est de 1.95 g/m2/jour. L'utilisation de doses supérieures à 1.95 g/m2/jour n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions).
Chez les patients qui passent du bitartrate de mercaptamine à libération immédiate à Procysbi, il convient de mesurer les taux de cystine intra-leucocytaires après 2 semaines, puis tous les 3 mois, pour déterminer la posologie optimale décrite ci-dessus.
Patients adultes nouvellement diagnostiqués
Les patients adultes nouvellement diagnostiqués doivent commencer avec 1/6 à 1/4 de la dose d'entretien ciblée de Procysbi. La dose d'entretien ciblée est de 1,3 g/m2/jour, divisée en deux prises séparées de 12 heures. La dose sera augmentée toutes les 4-6 semaines si la tolérance est correcte et si le taux de cystine intra-leucocytaire est supérieur à 1 nmol d'hémicystine/mg de protéine (en cas de détermination du taux grâce au dosage leucocytaire mixte). La dose maximale recommandée de mercaptamine est de 1,95 g/m2/jour. L'utilisation de doses supérieures à 1,95 g/m2/jour n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions).
Les valeurs cibles indiquées dans l'information professionnelle correspondent à l'utilisation d'un dosage leucocytaire mixte. Il convient de noter que les cibles thérapeutiques pour la déplétion de la cystine sont propres à la méthode de dosage et que différents dosages disposent de cibles thérapeutiques spécifiques. Par conséquent, les professionnels de santé doivent se référer aux cibles thérapeutiques spécifiques à chaque dosage et fournies par le laboratoire réalisant l'analyse.
Population pédiatrique nouvellement diagnostiquée
Les enfants de 1 an ou plus nouvellement diagnostiqués doivent commencer avec 1/6 à 1/4 de la dose d'entretien ciblée de Procysbi. Celle-ci peut être augmentée toutes les 2 semaines pour les enfants de 1 à 6 ans, et toutes les 4-6 semaines chez les enfants plus âgés jusqu'à la dose d'entretien ciblée. La dose d'entretien de 1,3 g/m2/jour peut être déterminée approximativement à l'aide du tableau suivant, qui tient compte de la surface corporelle ainsi que du poids du patient.

* Une dose plus élevée peut être nécessaire pour parvenir au taux de cystine intra-leucocytaire ciblé.
L'utilisation de doses supérieures à 1,95 g/m2/jour n'est pas recommandée
Populations particulières
Patients ayant une mauvaise tolérance à la mercaptamine
Chez les patients ayant une mauvaise tolérance à la mercaptamine un bénéfice significatif du traitement est attendu si les taux de cystine intra-leucocytaires sont inférieurs à 2 nmol d'hémicystine/mg de protéine (en cas de détermination du taux grâce au dosage leucocytaire mixte). La dose de mercaptamine peut être augmentée jusqu'à un maximum de 1,95 g/m2/jour pour atteindre ce taux. La dose de 1,95 g/m2/jour de bitartrate de mercaptamine à libération immédiate a été associée à une augmentation du nombre d'arrêt du traitement, en raison d'une intolérance et d'une augmentation de l'incidence d'effets indésirables. Si la mercaptamine est initialement faiblement tolérée en raison de symptômes gastro-intestinaux (GI) ou d'éruptions cutanées passagères, le traitement doit être temporairement arrêté, puis réinstauré à une dose plus faible et augmenté progressivement jusqu'à la dose appropriée (voir rubrique Mises en garde et précautions).
Patients sous dialyse ou après transplantation
L'expérience limitée montre que certaines formes de mercaptamine sont moins bien tolérées (c'est-à-dire entraînent davantage d'effets secondaires) par les patients sous dialyse. Une surveillance plus étroite des taux de cystine intra-leucocytaires est recommandée chez ces patients.
Patients souffrant d'insuffisance rénale
Aucun ajustement de la posologie n'est généralement nécessaire; il convient cependant de surveiller les taux de cystine intra-leucocytaire.
Patients souffrant d'insuffisance hépatique
Aucun ajustement de la posologie n'est généralement nécessaire; il convient cependant de surveiller les taux de cystine intra-leucocytaire.
Mode d'administration
Ce médicament peut être administré en avalant les gélules intactes, ou en saupoudrant leur contenu (billes entérosolubles) sur des aliments qui peuvent être ingérés tels quels ou passés par une sonde gastrique d'alimentation.
Ne pas écraser ou mâcher les capsules ou leur contenu.
En cas d'omission d'une dose
En cas d'omission d'une dose, il convient de la prendre aussitôt que possible. S'il reste moins de quatre heures avant la prochaine prise, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée mais reprendre l'horaire de prise habituel. Il ne doit pas prendre de double dose.
Administration avec des aliments
Le bitartrate de mercaptamine peut être administré avec un jus de fruit acide ou de l'eau.
Le bitartrate de mercaptamine ne doit pas être administré avec des aliments riches en graisses ou en protéines, ni avec des aliments très froids, tels que des crèmes glacées. Les patients doivent essayer d'éviter de prendre de la nourriture ou des laitages au moins 1 heure avant et 1 heure après la prise de Procysbi. S'il n'est pas possible de rester à jeun pendant cette période, il est possible de prendre une petite quantité (~ 100 grammes) de nourriture (de préférence des hydrates de carbone), dans l'heure qui précède ou qui suit l'administration de Procysbi. Il est important de prendre les doses de Procysbi de façon constante et reproductible par rapport à la prise d'aliments (voir rubrique Propriétés/Effets).
Chez les patients pédiatriques jusqu'à l'âge d'environ 6 ans, chez qui il existe un risque de fausse route, les gélules doivent être ouvertes et leur contenu saupoudré sur les aliments ou dispersé dans les liquides énumérés ci-dessous.
Saupoudrage sur des aliments
Les gélules de la dose du matin, ou du soir, doivent être ouvertes et leur contenu saupoudré sur environ 100 grammes de compote de pomme ou de gelée de fruits rouges. Mélanger doucement les granules de mercaptamine avec l'aliment. La quantité totale de mélange doit être avalée. Il est possible de boire ensuite 250 ml d'un liquide acide ou de jus fruit (par exemple, du jus d'orange ou tout autre jus de fruit acide) ou de l'eau. Le mélange doit être pris dans les 2 heures qui suivent sa préparation et doit être conservé au réfrigérateur entre le moment de sa préparation et celui de son administration.
Administration par sonde d'alimentation
Les gélules de la dose du matin, ou du soir, doivent être ouvertes et leur contenu saupoudré sur environ 100 grammes de compote de pomme ou de gelée de fruits rouge. Verser lentement les granules de mercaptamine sur l'aliment et mélanger doucement. Le mélange doit ensuite être administré via une sonde de gastrostomie, une sonde nasogastrique ou une sonde de gastrostomiejéjunostomie. Il doit être administré dans les 2 heures qui suivent sa préparation et doit être conservé au réfrigérateur entre le moment de sa préparation et celui de son administration.
Dispersion dans du jus d'orange, tout autre jus de fruit acide ou de l'eau
Les gélules de la dose du matin, ou du soir, doivent être ouvertes et leur contenu dispersé dans 100 à 150 ml de jus de fruit acide ou d'eau. La dose peut être administrée selon l'une des deux méthodes suivantes:
·Option 1 / Seringue: mélanger doucement pendant 5 minutes, puis aspirer le mélange de granules de mercaptamine et de jus de fruit acide ou d'eau dans une seringue doseuse.
·Option 2 / Tasse: mélanger doucement pendant 5 minutes dans une tasse ou agiter doucement pendant 5 minutes dans une tasse à couvercle (par exemple, un gobelet avec couvercle à bec pour bébé). Boire le mélange de granules de mercaptamine et de jus de fruit acide ou d'eau.
Le mélange doit être administré (bu) dans les 30 minutes qui suivent sa préparation et doit être conservé au réfrigérateur entre le moment de sa préparation et celui de son administration.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif, à toute forme de mercaptamine (cystéamine) ou à l'un des autres excipients.
Hypersensibilité à la pénicillamine.
Allaitement.

Mises en garde et précautions

L'utilisation de doses supérieures à 1,95 g/m2/jour n'est pas recommandée (voir rubrique Posologie/Mode d'emploi).
La mercaptamine orale ne prévient pas les dépôts oculaires de cristaux de cystine; il convient donc de poursuivre l'usage de toute solution ophtalmique de mercaptamine prescrite dans cette indication.
Si une grossesse est diagnostiquée ou prévue, il faut prudemment reconsidérer le traitement et informer la patiente du risque tératogène potentiel de la mercaptamine (voir rubrique Grossesse/Allaitement).
Les gélules entières de Procysbi ne doivent pas être administrées telles quelles aux enfants âgés de moins de 6 ans environ, en raison du risque de fausse route (voir rubrique Posologie/Mode d'emploi).
Fertilité
Des effets sur la fertilité ont été observés dans des études animales (voir rubrique Données précliniques). Une azoospermie a été rapportée chez des hommes atteints de cystinose.
Risques dermatologiques
Chez des patients traités par de fortes doses de bitartrate de mercaptamine à libération immédiate ou d'autres sels de mercaptamine, des lésions cutanées graves ont été rapportées, qui ont répondu à la diminution de la dose de mercaptamine. Les médecins doivent systématiquement surveiller la peau et les os des patients recevant de la mercaptamine.
En cas d'apparition d'anomalies cutanées ou osseuses, la dose de mercaptamine doit être réduite ou arrêtée. Le traitement peut être repris à une dose plus faible sous étroite surveillance, puis faire l'objet d'une titration croissante lente jusqu'à la dose thérapeutique appropriée (voir rubrique Posologie/Mode d'emploi). En cas d'éruption cutanée grave, comme un érythème polymorphe bulleux ou une nécrolyse épidermique toxique, la mercaptamine ne doit pas être administrée à nouveau (voir rubrique Effets indésirables).
Syndrome de type Ehlers-Danlos
Des lésions cutanées et osseuses ressemblant aux résultats cliniques du syndrome de type Ehlers-Danlos ont été signalées chez des patients traités avec des doses élevées de bitartrate de mercaptamine à libération immédiate ou d'autres sels de mercaptamine. Les patients doivent être surveillé afin de déceler l'apparition de lésions cutanées ou osseuses et traitement par Procysbi doit être interrompu en cas d'apparition de celles-ci (voir rubrique Effets indésirables).
Risques gastro-intestinaux
Des ulcères et saignements gastro-intestinaux ont été signalés chez des patients recevant du bitartrate de mercaptamine à libération immédiate. Les médecins doivent rester vigilants pour détecter tout signe d'ulcère et de saignement et doivent informer les patients et/ou les gardes-malades des signes et symptômes d'une toxicité gastro-intestinale grave et des mesures à prendre en cas de survenue.
Des symptômes d'atteinte du tractus gastro-intestinal, tels que des nausées, des vomissements, une anorexie et des douleurs abdominales, ont été associés à la mercaptamine.
Des sténoses iléo-cæcales et du côlon (colopathie fibrosante) ont d'abord été décrites chez des patients atteints de mucoviscidose, qui recevaient de fortes doses d'enzymes pancréatiques sous forme de comprimés avec un enrobage entérique de copolymère acide méthacrylique - acrylate d'éthyle (1:1), un des excipients de Procysbi. Par mesure de précaution, les symptômes abdominaux inhabituels ou les modifications des symptômes abdominaux doivent être médicalement évalués, pour exclure la possibilité d'une colopathie fibrosante.
Risques pour le système nerveux central (SNC)
Des atteintes du SNC, telles que crises d'épilepsie, léthargie, somnolence, dépression et encéphalopathie, ont été associées à la mercaptamine. Si des symptômes affectant le SNC se développent, le patient doit être minutieusement évalué et la dose ajustée si nécessaire. Les patients ne doivent pas participer à des activités potentiellement dangereuses, jusqu'à ce que les effets de la mercaptamine sur leurs performances psychiques soient connus (voir rubrique Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines).
Leucopénie et fonction hépatique anormale
La mercaptamine a parfois été associée à une leucopénie réversible et une fonction hépatique anormale. Par conséquent, la numération de la formule sanguine et la fonction hépatique doivent être surveillées.
Hypertension intracrânienne bénigne
Des cas d'hypertension intracrânienne bénigne (ou de pseudotumeur cérébrale (PTC)) et/ou de papillœdème, associés au traitement par le bitartrate de mercaptamine ont été rapportés; ils se sont résorbés après adjonction d'un traitement diurétique (expérience acquise après commercialisation avec le bitartrate de mercaptamine à libération immédiate). Les médecins doivent demander aux patients de signaler toute survenue de l'un des symptômes suivants: maux de tête, acouphènes, sensation vertigineuse, nausée, diplopie, vision trouble, perte de vision, douleur à l'arrière des yeux ou douleur lors des mouvements oculaires. Un examen régulier des yeux est nécessaire pour identifier précocement cette maladie et un traitement approprié doit être mis en place lorsqu'elle survient, pour prévenir une perte de vision.
Informations importantes concernant certains composants de Procysbi
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c'est-à-dire qu'il est pratiquement «sans sodium».

Interactions

Il ne peut être exclu que la mercaptamine soit un inducteur cliniquement important des cytochromes P450 (CYP), un inhibiteur de la P-gp et du BCRP au niveau de l'intestin et un inhibiteur des transporteurs intervenant dans l'absorption hépatique (OATP1B1, OATP1B3 et OCT1).
Co-administration avec des électrolytes et des minéraux de remplacement
La mercaptamine peut être administrée avec des électrolytes (à l'exception du bicarbonate) et des minéraux de substitution nécessaires au traitement du syndrome de Fanconi, ainsi qu'avec de la vitamine D et de l'hormone thyroïdienne. Le bicarbonate doit être administré au moins une heure avant ou une heure après Procysbi, pour éviter une possible libération anticipée de la mercaptamine.
L'indométacine et la mercaptamine ont été utilisées conjointement chez certains patients. Chez des patients ayant subi une transplantation rénale, des traitements immunosuppresseurs ont été utilisés en association avec la mercaptamine.
La co-administration de l'inhibiteur de la pompe à protons oméprazole et de Procysbi in vivo n'a montré aucun effet sur l'exposition totale (AUC) au bitartrate de mercaptamine.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données pertinentes sur l'utilisation du bitartrate de mercaptamine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, notamment une tératogénicité (voir rubrique Données précliniques). Le risque potentiel chez l'homme est inconnu. L'effet d'une cystinose non traitée sur la grossesse est également inconnu. Par conséquent, le bitartrate de mercaptamine ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, en particulier au cours du premier trimestre, à moins que cela ne soit absolument nécessaire (voir rubrique Mises en garde et précautions).
Si une grossesse est diagnostiquée ou envisagée, il est prudent de reconsidérer le traitement et informer la patiente du risque tératogène potentiel de la mercaptamine.
Allaitement
L'excrétion de mercaptamine dans le lait maternel n'a pas été étudiée. Cependant, au vu des résultats des études précliniques menées chez des femelles allaitantes et des nouveau-nés (voir rubrique Données précliniques), l'allaitement est contre-indiqué chez les femmes sous Procysbi (voir rubrique Contre-indications).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

La mercaptamine a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser de machines.
La mercaptamine peut induire une somnolence. En début de traitement, les patients doivent donc éviter les activités potentiellement dangereuses jusqu'à ce que les effets de ce médicament sur chaque individu soient connus.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Avec la formulation à libération immédiate du bitartrate de mercaptamine, environ 35% des patients sont susceptibles de présenter des effets indésirables. Ceux-ci concernent essentiellement l'appareil digestif et le système nerveux central. Lorsque ces effets apparaissent au début du traitement par la mercaptamine, il est possible d'améliorer la tolérance en interrompant transitoirement le traitement et en le réintroduisant très progressivement.
Dans des études cliniques menées chez des volontaires sains, les effets indésirables étaient le plus souvent de très fréquents troubles gastro-intestinaux (16%); il s'agissait principalement d'épisodes isolés de gravité légère ou modérée. Le profil des effets indésirables gastro-intestinaux (diarrhées et douleurs abdominales) chez les sujets sains était similaire à celui des patients.
Liste des effets indésirables
La fréquence des effets indésirables est définie selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «peu fréquents» (≥1/1'000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquent: leucopénie.
Affections du système immunitaire
Peu fréquent: réaction anaphylactique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent: anorexie.
Affections psychiatriques
Peu fréquent: nervosité, hallucinations.
Affections du système nerveux
Fréquent: céphalées, encéphalopathie.
Peu fréquent: somnolence, convulsions.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: vomissements, nausées, diarrhée.
Fréquent: douleurs abdominales, mauvaise haleine, dyspepsie, gastro-entérite.
Peu fréquent: ulcère gastro-intestinal.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: odeur anormale de la peau, éruptions cutanées.
Peu fréquent: changement de coloration des cheveux, vergetures, fragilité cutanée (pseudotumeur molluscoïde au niveau des coudes).
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Peu fréquent: hyperlaxité articulaire, jambes douloureuses, genu valgum, ostéopénie, fracture par tassement, scoliose
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent: syndrome néphrotique.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent: léthargie, pyrexie.
Fréquent: asthénie.
Investigations
Fréquent: anomalies des tests de la fonction hépatique.
Description de certains effets indésirables
Expérience acquise lors des études cliniques menées avec Procysbi
Au cours des études cliniques visant à comparer Procysbi au bitartrate de mercaptamine à libération immédiate, un tiers des patients ont présenté des affections gastro-intestinales très fréquentes (nausées, vomissements, douleurs abdominales). De fréquentes affections du système nerveux (céphalées, somnolence et léthargie) et de fréquents troubles généraux (asthénie) ont également été observés.
Expérience acquise après commercialisation avec le bitartrate de mercaptamine à libération immédiate
Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec le bitartrate de mercaptamine à libération immédiate: hypertension intracrânienne bénigne (ou pseudotumeur cérébrale (PTC)) avec papillœdème, lésions cutanées, pseudotumeurs molluscoïdes, vergetures, fragilité cutanée, hyperlaxité articulaire, jambes douloureuses, genu valgum, ostéopénie, fracture par tassement et scoliose (voir rubrique Mises en garde et précautions).
Deux cas de syndrome néphrotique ont été rapportés dans les 6 mois qui ont suivi le début du traitement, avec récupération progressive à l'arrêt du traitement. L'examen histologique a conclu dans un cas à une glomérulonéphrite membraneuse de l'allogreffe rénale et, dans l'autre cas, à une néphrite interstitielle d'origine immuno-allergique.
Des cas de syndrome de type Ehlers-Danlos au niveau des coudes ont été rapportés chez des enfants recevant un traitement chronique à fortes doses de différentes formulations de mercaptamine (chlorhydrate de mercaptamine ou cystamine ou bitartrate de mercaptamine), le plus souvent supérieures à la dose maximale de 1,95 g/m2/jour. Dans certains cas, ces lésions cutanées étaient associées à des vergetures et des lésions osseuses découvertes lors d'un examen radiologique. Les affections osseuses rapportées étaient genu valgum, jambes douloureuses et hyperlaxité articulaire, ostéopénie, fractures par tassement et scoliose. Dans les quelques cas où un examen histopathologique de la peau a été réalisé, les résultats laissaient supposer l'existence d'une angioendothéliomatose. Un patient est décédé à la suite d'une ischémie cérébrale aiguë associée à une vasculopathie prononcée. Chez certains patients, les lésions cutanées sur les coudes ont régressé après une réduction de la dose de mercaptamine à libération immédiate (voir rubrique Mises en garde et précautions).
Déclaration des effets indésirables suspectés
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Un surdosage en mercaptamine peut provoquer une léthargie progressive.
En cas de surdosage, il convient d'assurer une assistance cardiovasculaire et respiratoire appropriée. On ne connaît pas d'antidote spécifique. On ignore si la mercaptamine est éliminée par l'hémodialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC
A16AA04
Classe pharmacothérapeutique: autres médicaments des voies digestives et du métabolisme.
Mécanisme d'action, pharmacodynamique
La mercaptamine est l'aminothiol stable le plus simple et un produit de dégradation de l'acide aminé cystéine. La mercaptamine participe dans les lysosomes à une réaction d'échange thiol disulfure transformant la cystine en cystéine et en un complexe de disulfures de cystéine-mercaptamine, tous deux pouvant sortir des lysosomes chez les patients souffrant de cystinose.
Les sujets sains et les personnes hétérozygotes pour le gène de la cystinose ont des taux de cystine intra-leucocytaires inférieurs à 0,2 et habituellement inférieurs à 1 nmol d'hémicystine/mg de protéine respectivement, si la mesure est effectuée au moyen d'un dosage leucocytaire mixte. Les sujets atteints de cystinose présentent une augmentation des taux de cystine intra-leucocytaires supérieurs à 2 nmol d'hémicystine/mg de protéine.
Le taux de cystine intra-leucocytaire est contrôlé chez ces patients afin de vérifier que la posologie est adaptée, les taux doivent être mesurés 30 minutes après la prise du médicament lorsqu'ils sont traités par Procysbi.
Efficacité clinique
Une étude pivot de pharmacocinétique (PK) et de pharmacodynamie (PD) en cross-over, randomisée de phase 3 (qui était aussi la première étude randomisée réalisée avec le bitartrate de mercaptamine à libération immédiate), dont le critère d'évaluation principal était la comparaison des taux de cystine intra-leucocytaires (mesurés en nmol d'hémicystine/mg de protéine totale), a démontré qu'à l'état d'équilibre, chez les patients recevant Procysbi toutes les 12 heures (Q12H) les taux de cystine intra-leucocytaires étaient comparables à ceux obtenus avec le bitartrate de mercaptamine à libération immédiate pris toutes les 6 heures (Q6H). Quarante-trois (43) patients ont été randomisés: vingt-sept (27) enfants (âgés de 6 à 12 ans), quinze (15) adolescents (âgés de 12 à 21 ans) et un (1) adulte souffrant de cystinose et présentant une fonction rénale basée sur un débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé, corrigé pour la surface corporelle, supérieur à >30 ml/minute/1,73 m2. Parmi ces quarante-trois (43) patients, deux (2) patients d'une même fratrie sont sortis de l'étude à la fin de la première période de l'étude en cross-over, en raison d'une intervention chirurgicale planifiée auparavant chez l'un (1) d'entre eux; quarante-et-un (41) patients ont terminé le protocole. Deux (2) patients ont été exclus de l'analyse per protocole, car leur taux de cystine intra-leucocytaire avait dépassé 2 nmol d'hémicystine/mg de protéine pendant la période de traitement par la mercaptamine à libération immédiate. Trente-neuf (39) patients ont été inclus dans l'analyse principale finale per protocole de l'efficacité. En particulier, en ce qui concerne les taux de cystine intra-leucocytaires, Procysbi a montré une non-infériorité en comparaison à la mercaptamine à libération immédiate dans l'analyse de la population ayant suivi le protocole (critère d'évaluation primaire).

* mesure effectuée au moyen d'un dosage leucocytaire mixte
Quarante (40) sur quarante-et-un (41) patients ayant terminé l'étude pivot de phase 3 ont été inclus dans une étude prospective de PROCYSBI, qui est restée ouverte tant que PROCYSBI ne pouvait pas être prescrit par leur médecin. Dans cette étude, la cystine intra-leucocytaire mesurée au moyen d'un dosage leucocytaire mixte restait en moyenne toujours sous contrôle optimal, en dessous de 1 nmol d'hémicystine/mg de protéine. Le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) n'a pas changé pour la population au fil du temps.
Etude clinique multicentrique et ouverte chez des patients naïfs à la mercaptamine âgés de moins de 6 ans
Une étude clinique avec Procysbi (étude RP103-08; NCT01744782) a été mené auprès de 17 patients souffrant d'une cystinose néphropathique confirmée et n'ayant jamais reçu de traitement à base de mercaptamine (15 patients âgés de 1 à 5 ans, 1 de 9 ans et 1 de 22 ans). La dose initiale de Procysbi correspondait à 1/4 de la dose d'entretien de 1 gramme/m2/jour et cette dose a été graduellement augmentée de 10% toutes les 2 semaines. Les concentrations de cystine intra-leucocytaire ont été obtenues 30 minutes après la dose du matin et mesurées tous les deux mois jusqu'à ce que la concentration de cystine intra-leucocytaire du patient (en utilisant le dosage leucocytaire mixte) soit <1 nmol ½ cystine/mg protéine. La durée du traitement était d'au moins 12 mois.
Quatorze des 15 patients âgés de 1 an à moins de 6 ans ont complété 12 mois de traitement et 10 patients ont complété 18 mois de traitement. Treize des 14 patients ont atteint leur dose quotidienne totale de Procysbi la plus élevée après 9 mois (9 mois pour 8 sujets, 12 mois pour 4 sujets et 18 mois pour 1 sujet).
Certains patients n'ont pas fait l'objet d'un recueil d'échantillons de cystine intra-leucocytaire à chaque visite ou les résultats n'étaient pas communicables du fait d'erreurs de laboratoire. Par conséquent, le nombre de patients dont les données de cystine intra-leucocytaire étaient disponibles variait d'une date d'analyse à une autre. Chez les patients avec des échantillons manquants, l'augmentation de la dose a été poursuivie si la dernière concentration de cystine intra-leucocytaire communiquée pour le patient était >1 nmol ½ de cystine / mg de protéine.
Chez les patients âgés de 1 an à moins de 6 ans, la concentration moyenne (±SD) de cystine intra-leucocytaire au jour 1, 30 minutes après la première dose, était de 3,17 ± 2,95 nmol ½ cystine/mg protéine (n=15 patients). Après 12 mois, la concentration moyenne de cystine intra-leucocytaire était de 0,80 ± 0,60 nmol ½ protéine cystine/mg 30 minutes après l'administration. Après 18 mois, la concentration moyenne de cystine intra-leucocytaire était de 0,74 ± 0,64 nmol ½ protéine cystine/mg 30 minutes après l'administration.
Chez les patients de 1 an à moins de 6 ans, les percentiles de poids moyens (± SD) au jour 1 (n = 14), à 12 mois (n = 13) et à 18 mois (n = 10) étaient respectivement de 3,5 ± 11,1, 11,9 ± 18,3 et 30,1 ± 28,2 et les scores z du poids du patient étaient respectivement de -4,0 ± 2,1, -2,2 ± 1,7 et -1,3 ± 2,0. Chez les mêmes patients, des tendances similaires ont été observées pour la taille.

Pharmacocinétique

Absorption
La biodisponibilité relative est de 125% environ, par comparaison avec celle de la mercaptamine à libération immédiate.
La prise de nourriture 30 minutes avant la prise de la dose réduit l'absorption de Procysbi (environ 35% de diminution de l'exposition) de même que 30 minutes après la dose (environ 16 ou 45% de diminution de l'exposition, respectivement pour les gélules intactes et ouvertes). La prise d'aliments deux heures après l'administration ne modifie pas l'absorption de Procysbi.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques in vitro de la mercaptamine, essentiellement à l'albumine, est de 54% environ et elle est indépendante de la concentration plasmatique du médicament sur l'ensemble de la plage thérapeutique.
Métabolisme
Des données in vitro suggèrent que le bitartrate de mercaptamine est probablement métabolisé par plusieurs enzymes CYP, notamment CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP2E1. CYP2A6 et CYP3A4 ne participe pas au métabolisme du bitartrate de mercaptamine dans les conditions expérimentales utilisées.
Le bitartrate de mercaptamine n'est pas un inhibiteur des CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4 in vitro.
In vitro: Le bitartrate de mercaptamine est un substrat de la P-gp et de l'OCT2, mais pas du BCRP, ni des OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 et OCT1. Le bitartrate de mercaptamine n'est pas un inhibiteur des OAT1, OAT3 et OCT2.
Elimination
La demi-vie terminale du bitartrate de mercaptamine est de 4 heures environ.
L'élimination de mercaptamine inchangée dans les urines est comprise entre 0,3% et 1,7% de la dose quotidienne totale chez quatre patients; la plus grande partie de la mercaptamine est excrétée sous forme de sulfate.
Populations spéciales
Patients pédiatriques âgés de 1 an à moins de 6 ans
La pharmacocinétique de Procysbi à l'état d'équilibre a été évaluée chez 11 patients âgés de 1 à 5 ans atteints de cystinose néphropathique et naïfs au traitement par la mercaptamine. Une Cmax moyenne (± écart-type) de 1,26 ± 0,86 mg/L a été atteinte à une Tmax moyenne de 199 ± 138 minutes et la dose moyenne (± écart-type) était de 242 ± 93 mg/m2. L'exposition moyenne a été calculée à 206 ± 113 minutes*mg/L (AUClast) et 231 ± 123 minutes*mg/L (AUCinf). La CLss/F moyenne a été estimée à 0,69 ± 0,37 L/minute avec une demi-vie moyenne (t1/2) de 270 ± 56 minutes. Dans l'ensemble, les données pharmacocinétiques chez les patients âgés de 1 à 5 ans sont comparables à celles des enfants plus âgés et des adultes.

Données précliniques

Dans les publications des études de génotoxicité menées avec la mercaptamine, une induction d'aberrations chromosomiques dans des lignées de cellules eucaryotes en culture a été rapportée. Des études spécifiques réalisées avec la mercaptamine n'ont mis en évidence aucun effet mutagène dans le test d'Ames, ni clastogène chez la souris dans le test du micronoyau. Un test bactérien de mutation inverse («test d'Ames») a été réalisé avec le bitartrate de mercaptamine utilisé pour Procysbi, qui n'a montré aucun effet mutagène dans ce test.
Des études de la reproduction ont mis en évidence des effets embryo-fœtotoxiques (résorptions et pertes post-implantatoires) chez des rates recevant une dose quotidienne de mercaptamine de 100 mg/kg/jour et chez des lapines recevant 50 mg/kg/jour. Des effets tératogènes ont été décrits chez le rat lorsque la mercaptamine est administrée durant la période d'organogenèse à la dose de 100 mg/kg/jour.
Cette dose équivaut chez le rat à 0,6 g/m²/jour, ce qui est légèrement inférieur à la dose d'entretien de mercaptamine recommandée en clinique, qui est de 1,3 g/m²/jour. Il a été observé une diminution de la fertilité chez des rats à la dose de 375 mg/kg/jour, dose à laquelle la prise de poids a été retardée. À cette dose, un retard de la prise de poids et une diminution de la survie de la progéniture pendant la période d'allaitement ont également été notés. La mercaptamine à fortes doses perturbe l'allaitement des nouveau-nés par leur mère. Des doses uniques du médicament inhibent la sécrétion de prolactine chez l'animal.
L'administration de mercaptamine à des rats nouveau-nés a entraîné l'apparition de cataractes.
Des doses élevées de mercaptamine, administrées par voie orale ou parentérale, provoquent des ulcères duodénaux chez le rat et la souris, mais pas chez le singe. L'administration expérimentale de ce médicament entraîne une déplétion en somatostatine chez plusieurs espèces. Le retentissement de ce phénomène sur l'utilisation clinique du médicament est inconnu.
Aucune étude de carcinogénicité n'a été menée avec les gélules gastro résistantes de bitartrate de mercaptamine.

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé après la date de péremption indiquée sur l'emballage et l'étiquette du flacon après le mot: EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois indiqué.
Avant ouverture, à conserver au maximum 24 mois au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C). Ne pas congeler.
Stabilité après ouverture
Après ouverture, à conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
À jeter 30 jours après ouverture du flacon scellé par un opercule en aluminium.
Remarques concernant le stockage
Conserver le flacon soigneusement fermé à l'abri de la lumière et de l'humidité.
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Les gélules gastro-résistantes de Procysbi 25 mg sont présentées dans un flacon de 50 ml en polyéthylène de haute densité (PEHD) blanc contenant 60 gélules, avec un cylindre dessiccant 2-en-1 et un cylindre absorbeur d'oxygène, muni d'un bouchon sécurité enfant en polypropylène.
Le flacon contient deux cylindres en plastique utilisés pour une protection supplémentaire contre l'humidité et l'air.
Les gélules gastro-résistantes de Procysbi 75 mg sont présentées dans un flacon de 400 ml en polyéthylène de haute densité (PEHD) blanc contenant 250 gélules, avec un cylindre dessiccant 2-en-1 et deux cylindres absorbeur d'oxygène, muni d'un bouchon sécurité enfant en polypropylène.
Le flacon contient trois cylindres en plastique utilisés pour une protection supplémentaire contre l'humidité et l'air.
Conserver les cylindres dans le flacon pendant la durée de son utilisation. Les cylindres peuvent être jetés avec le flacon après utilisation.
Précautions particulières d'élimination
Pas d'exigences particulières.

Numéro d’autorisation

67129 (Swissmedic)

Présentation

Procysbi gélules gastro-résistantes 25 mg: emballages à 60 [B]
Procysbi gélules gastro-résistantes 75 mg: emballages à 250 [B]

Titulaire de l’autorisation

Chiesi SA, 1752 Villars-sur-Glâne

Mise à jour de l’information

Mai 2019