Propriétés/Effets

Code ATC
A16AA04
Classe pharmacothérapeutique: autres médicaments des voies digestives et du métabolisme.
Mécanisme d'action, pharmacodynamique
La mercaptamine est l'aminothiol stable le plus simple et un produit de dégradation de l'acide aminé cystéine. La mercaptamine participe dans les lysosomes à une réaction d'échange thiol disulfure transformant la cystine en cystéine et en un complexe de disulfures de cystéine-mercaptamine, tous deux pouvant sortir des lysosomes chez les patients souffrant de cystinose.
Les sujets sains et les personnes hétérozygotes pour le gène de la cystinose ont des taux de cystine intra-leucocytaires inférieurs à 0,2 et habituellement inférieurs à 1 nmol d'hémicystine/mg de protéine respectivement, si la mesure est effectuée au moyen d'un dosage leucocytaire mixte. Les sujets atteints de cystinose présentent une augmentation des taux de cystine intra-leucocytaires supérieurs à 2 nmol d'hémicystine/mg de protéine.
Le taux de cystine intra-leucocytaire est contrôlé chez ces patients afin de vérifier que la posologie est adaptée, les taux doivent être mesurés 30 minutes après la prise du médicament lorsqu'ils sont traités par Procysbi.
Efficacité clinique
Une étude pivot de pharmacocinétique (PK) et de pharmacodynamie (PD) en cross-over, randomisée de phase 3 (qui était aussi la première étude randomisée réalisée avec le bitartrate de mercaptamine à libération immédiate), dont le critère d'évaluation principal était la comparaison des taux de cystine intra-leucocytaires (mesurés en nmol d'hémicystine/mg de protéine totale), a démontré qu'à l'état d'équilibre, chez les patients recevant Procysbi toutes les 12 heures (Q12H) les taux de cystine intra-leucocytaires étaient comparables à ceux obtenus avec le bitartrate de mercaptamine à libération immédiate pris toutes les 6 heures (Q6H). Quarante-trois (43) patients ont été randomisés: vingt-sept (27) enfants (âgés de 6 à 12 ans), quinze (15) adolescents (âgés de 12 à 21 ans) et un (1) adulte souffrant de cystinose et présentant une fonction rénale basée sur un débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé, corrigé pour la surface corporelle, supérieur à >30 ml/minute/1,73 m2. Parmi ces quarante-trois (43) patients, deux (2) patients d'une même fratrie sont sortis de l'étude à la fin de la première période de l'étude en cross-over, en raison d'une intervention chirurgicale planifiée auparavant chez l'un (1) d'entre eux; quarante-et-un (41) patients ont terminé le protocole. Deux (2) patients ont été exclus de l'analyse per protocole, car leur taux de cystine intra-leucocytaire avait dépassé 2 nmol d'hémicystine/mg de protéine pendant la période de traitement par la mercaptamine à libération immédiate. Trente-neuf (39) patients ont été inclus dans l'analyse principale finale per protocole de l'efficacité. En particulier, en ce qui concerne les taux de cystine intra-leucocytaires, Procysbi a montré une non-infériorité en comparaison à la mercaptamine à libération immédiate dans l'analyse de la population ayant suivi le protocole (critère d'évaluation primaire).

* mesure effectuée au moyen d'un dosage leucocytaire mixte
Quarante (40) sur quarante-et-un (41) patients ayant terminé l'étude pivot de phase 3 ont été inclus dans une étude prospective de PROCYSBI, qui est restée ouverte tant que PROCYSBI ne pouvait pas être prescrit par leur médecin. Dans cette étude, la cystine intra-leucocytaire mesurée au moyen d'un dosage leucocytaire mixte restait en moyenne toujours sous contrôle optimal, en dessous de 1 nmol d'hémicystine/mg de protéine. Le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) n'a pas changé pour la population au fil du temps.
Etude clinique multicentrique et ouverte chez des patients naïfs à la mercaptamine âgés de moins de 6 ans
Une étude clinique avec Procysbi (étude RP103-08; NCT01744782) a été mené auprès de 17 patients souffrant d'une cystinose néphropathique confirmée et n'ayant jamais reçu de traitement à base de mercaptamine (15 patients âgés de 1 à 5 ans, 1 de 9 ans et 1 de 22 ans). La dose initiale de Procysbi correspondait à 1/4 de la dose d'entretien de 1 gramme/m2/jour et cette dose a été graduellement augmentée de 10% toutes les 2 semaines. Les concentrations de cystine intra-leucocytaire ont été obtenues 30 minutes après la dose du matin et mesurées tous les deux mois jusqu'à ce que la concentration de cystine intra-leucocytaire du patient (en utilisant le dosage leucocytaire mixte) soit <1 nmol ½ cystine/mg protéine. La durée du traitement était d'au moins 12 mois.
Quatorze des 15 patients âgés de 1 an à moins de 6 ans ont complété 12 mois de traitement et 10 patients ont complété 18 mois de traitement. Treize des 14 patients ont atteint leur dose quotidienne totale de Procysbi la plus élevée après 9 mois (9 mois pour 8 sujets, 12 mois pour 4 sujets et 18 mois pour 1 sujet).
Certains patients n'ont pas fait l'objet d'un recueil d'échantillons de cystine intra-leucocytaire à chaque visite ou les résultats n'étaient pas communicables du fait d'erreurs de laboratoire. Par conséquent, le nombre de patients dont les données de cystine intra-leucocytaire étaient disponibles variait d'une date d'analyse à une autre. Chez les patients avec des échantillons manquants, l'augmentation de la dose a été poursuivie si la dernière concentration de cystine intra-leucocytaire communiquée pour le patient était >1 nmol ½ de cystine / mg de protéine.
Chez les patients âgés de 1 an à moins de 6 ans, la concentration moyenne (±SD) de cystine intra-leucocytaire au jour 1, 30 minutes après la première dose, était de 3,17 ± 2,95 nmol ½ cystine/mg protéine (n=15 patients). Après 12 mois, la concentration moyenne de cystine intra-leucocytaire était de 0,80 ± 0,60 nmol ½ protéine cystine/mg 30 minutes après l'administration. Après 18 mois, la concentration moyenne de cystine intra-leucocytaire était de 0,74 ± 0,64 nmol ½ protéine cystine/mg 30 minutes après l'administration.
Chez les patients de 1 an à moins de 6 ans, les percentiles de poids moyens (± SD) au jour 1 (n = 14), à 12 mois (n = 13) et à 18 mois (n = 10) étaient respectivement de 3,5 ± 11,1, 11,9 ± 18,3 et 30,1 ± 28,2 et les scores z du poids du patient étaient respectivement de -4,0 ± 2,1, -2,2 ± 1,7 et -1,3 ± 2,0. Chez les mêmes patients, des tendances similaires ont été observées pour la taille.