Pharmacocinétique

L'exposition au talazoparib a généralement augmenté proportionnellement à la dose après l'administration quotidienne de doses multiples sur l'ensemble de l'intervalle de 0.025 mg à 2 mg. Après l'administration quotidienne répétée de 1 mg de talazoparib en monothérapie à des patients atteints de cancer du sein, la moyenne géométrique (coefficient de variation en % [CV]) de l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (AUC) et la concentration plasmatique maximale observée (Cmax) du talazoparib à l'état d'équilibre était respectivement de 126 (107) ng•h/ml à 208 (37) ng•h/ml et de 11 (90) ng/ml à 19 (27) ng/ml.
Après administration orale de 0.5 mg de talazoparib une fois par jour en association avec l'enzalutamide chez des patients atteints de mCRPC, la moyenne géométrique (CV%) de la Ctrough à l'état d'équilibre sur l'ensemble des visites était comprise entre 3.29 et 3.68 ng/ml (45 à 48%).
Après une administration quotidienne répétée, les concentrations plasmatiques de talazoparib ont atteint l'état d'équilibre en 2 à 3 semaines lors de la monothérapie et en 9 semaines lors du traitement en association avec l'enzalutamide. Le rapport d'accumulation médian du talazoparib après l'administration orale répétée de 1 mg une fois par jour en monothérapie se situait entre 2.3 et 5.2.
Absorption
La durée médiane jusqu'à ce que les concentrations plasmatiques maximales soient atteintes après l'administration orale de talazoparib se situait entre 1 et 2 heures selon le dosage. Aucune étude sur la biodisponibilité absolue chez l'humain n'a été réalisée. Cependant, d'après les données d'excrétion urinaire, la biodisponibilité absolue est d'au moins 54.6% et la fraction absorbée est d'au moins 68.7% (voir «Pharmacocinétique, Elimination»).
Effets des aliments: La prise du médicament avec des aliments a entrainé une réduction de la vitesse, mais pas de l'ampleur de l'absorption du talazoparib. Après une seule dose orale de 0.5 mg de talazoparib prise avec un repas à forte teneur en lipides et en calories (environ 827 calories, 57% de lipides), la Cmax moyenne du talazoparib a diminué d'environ 46%, le Tmax médian a été allongé de 1 à 4 heures, tandis que l'AUCinf n'a pas été affectée.
Distribution
Le volume de distribution apparent moyen (Vss/F) du talazoparib était de 420 l. In vitro, le talazoparib se fixe à environ 74% aux protéines plasmatiques, mais cette liaison ne dépend pas de la concentration sur une plage de concentrations allant de 0.01 µM à 1 µM. Un trouble de la fonction rénale ou hépatique ne semble pas influencer la liaison protéinique du talazoparib, car il n'y a eu aucune tendance manifeste concernant la fraction de talazoparib moyenne du médicament non lié (fu) dans le plasma humain in vivo en présence d'une dégradation de la fonction rénale ou hépatique.
Métabolisme
Chez l'humain, le talazoparib est métabolisé dans une faible mesure par le foie. Après l'administration orale d'une dose unique de 1 mg de talazoparib [14C] à des humains, aucun métabolite circulant n'a été détecté dans le plasma, et le talazoparib était la seule substance dérivée du médicament observée. On n'a trouvé aucun métabolite dans l'urine ou les selles représentant à lui seul plus de 10% de la dose administrée. Les voies métaboliques du talazoparib identifiées chez l'humain sont les suivantes: 1) mono-oxydation, 2) déshydrogénation, 3) conjugaison du monodesfluoro talazoparib à la cystéine et 4) glucuroconjugaison.
Elimination
L'élimination du talazoparib inchangé dans l'urine était la principale voie d'élimination. 68.7% de la dose radioactive ont été retrouvés dans l'urine (54.6% sous forme de talazoparib inchangé). 19.7% de la dose radioactive ont été retrouvés dans les selles (13.6% sous forme de talazoparib inchangé). La demi-vie plasmatique terminale moyenne du talazoparib était de 89.8 h et la clairance orale apparente moyenne (CL/F) relative à la population était de 6.45 l/h chez les patients atteints de cancer.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population incluant 490 patients recevant 1 mg de talazoparib une fois par jour en monothérapie, dont 118 patients atteints d'insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤1.0x LSN et ASAT >LSN, ou bilirubine totale >1.0 à 1.5x LSN et toute ASAT), ont montré l'absence d'effet sur la PK du talazoparib d'une insuffisance hépatique légère. La PK du talazoparib chez les patients présentant une fonction hépatique normale (n=7), une insuffisance hépatique légère (n=9), modérée (bilirubine totale >1.5 à 3.0x LSN et toute ASAT) (n=5) ou sévère (bilirubine totale >3.0x LSN et toute ASAT) (n=16) a été examinée lors d'une étude dédiée à la PK. L'analyse pharmacocinétique de la population effectuée au moyen des données issues de cette étude de PK a montré qu'une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère n'avait aucun effet significatif sur la PK du talazoparib.
Troubles de la fonction rénale
Talazoparib en monothérapie
Des données issues d'une étude de pharmacocinétique menée chez des patients présentant un cancer avancé et une atteinte plus ou moins marquée de la fonction rénale démontrent que l'exposition totale au talazoparib (AUC0-24) est augmentée de respectivement 12%, 43% et 163% chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale léger (DFGe 60-89 ml/min/1.73 m2), modéré (DFGe 30-59 ml/min/1.73 m2) et sévère (DFGe 15-29 ml/min/1.73 m2) en comparaison des patients présentant une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1.73 m2). La Cmax du talazoparib a augmenté de respectivement 11%, 32% et 89% chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale léger, modéré et sévère en comparaison des patients présentant une fonction rénale normale. Des augmentations similaires de l'AUC ont été observées lors de l'administration de talazoparib en association avec l'enzalutamide chez des patients présentant un trouble modéré à sévère de la fonction rénale. Conformément à ce résultat, une analyse pharmacocinétique de population incluant 490 patients, dont 132 patients atteints d'un trouble léger de la fonction rénale (60 ml/min ≤ ClCr <90 ml/min), 33 patients atteints d'un trouble modéré de la fonction rénale (30 ml/min ≤ ClCr <60 ml/min), et 1 patient atteint d'un trouble sévère de la fonction rénale (ClCr <30 ml/min) a montré que la CL/F du talazoparib était réduite de respectivement 14.4% et de 37.1% chez les patients atteints d'un trouble léger et modéré de la fonction rénale, par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (ClCr ≥90 ml/min) (ce qui correspond à une augmentation de l'AUC de 16.8% et 59%, respectivement). La PK du talazoparib n'a pas été étudiée chez les patients nécessitant une hémodialyse.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique du talazoparib n'a pas été étudiée chez les patients âgés de 18 ans ou moins.
Age, sexe, origine ethnique et poids corporel
Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée en utilisant les données de 490 patients atteints de cancer afin d'évaluer l'impact de l'âge (de 18 à 88 ans), du sexe (53 hommes et 437 femmes), de l'origine ethnique (361 Blancs, 41 Asiatiques, 16 Noirs, 9 autres et 63 sans précision) et du poids corporel (allant de 35.7 kg à 162 kg) sur la PK du talazoparib. Les résultats ont montré que l'âge, le sexe, l'origine ethnique et le poids corporel n'avaient aucun effet cliniquement pertinent sur la PK du talazoparib.