Composition

Principes actifs
Turoctocogum alfa pegolum* (facteur VIII de coagulation humain (ADNr), pégylé).
*Est produit par la technique de l'ADN recombinant dans des cellules ovariennes d'hamster chinois (CHO), conjuguées de manière covalente à un polyéthylène glycol (PEG) de 40 kDa.
Excipients
Poudre: Natrii chloridum (correspondant à 14,16 mg de sodium), L-Histidinum, Saccharum, Polysorbatum 80, L-Methioninum, Calcii chloridum dihydricum, Natrii hydroxidum (pour l'ajustement du pH), Acidum hydrochloridum (pour l'ajustement du pH).
Solvant: Natrii chloridum (correspondant à 14,16 mg de sodium), Aqua ad iniectabile ad 4 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez des patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII).
Esperoct ne contient aucune quantité pharmacologiquement efficace de facteur von Willebrand et ne convient donc pas au traitement du syndrome de von Willebrand Jürgens.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie.
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Posologie usuelle
Suivi du traitement
Au cours du traitement, il est recommandé de contrôler adéquatement les taux de facteur VIII pour ajuster la dose à administrer et la fréquence d'administration d'Esperoct. La réponse au facteur VIII varie d'un patient à l'autre, ce qui peut entraîner des demi-vies et des récupérations progressives différentes. En particulier lors d'interventions chirurgicales majeures, il est essentiel de surveiller de près le traitement de substitution du facteur VIII en mesurant l'activité du facteur VIII dans le plasma.
L'activité du facteur VIII d'Esperoct peut être mesurée de manière fiable à l'aide de dosages classiques du facteur VIII tels que le test de coagulation en une étape et le test chromogénique.
Certains réactifs à base de silice (p.ex. APTT-SP, STA-PTT, TriniCLOT) ne devraient pas être utilisés lors du test de coagulation en une étape pour déterminer l'activité du facteur VIII, car ils peuvent entraîner une sous-estimation. Ceci est particulièrement important en cas de changement de laboratoire ou de réactifs utilisés dans le test.
Posologie
La posologie, l'intervalle d'administration et la durée du traitement de substitution dépendront de la sévérité du déficit en facteur VIII, de l'emplacement et de l'ampleur de l'hémorragie et du niveau d'activité du facteur VIII visé ainsi que de l'état clinique du patient. La quantité de facteur VIII est exprimée en unités internationales (UI) conformément à la norme actuelle de l'OMS sur les concentrés standards de facteur VIII. L'activité du facteur VIII dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal) soit en unités internationales par dl (par rapport à la norme internationale relative au facteur VIII dans le plasma).
Traitement selon les besoins et traitement des épisodes hémorragiques
Le calcul de la quantité requise de facteur VIII repose sur la constatation empirique qu'une unité internationale (UI) de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité du facteur VIII dans le plasma de 2 UI/dl.
La dose requise est déterminée à l'aide de la formule suivante:
Unités requises (UI) = poids corporel (en kg) × augmentation souhaitée du facteur VIII (en %) (UI/dl) × 0,5 (UI/kg par UI/dl)
La réponse pharmacocinétique (p.ex. demi-vie, récupération in vivo) et la réponse clinique des patients peuvent varier d'un patient à l'autre. La posologie et la fréquence d'administration d'Esperoct doivent être fondées sur la réponse clinique individuelle.
Les lignes directrices pour le dosage d'Esperoct dans le cadre du traitement selon les besoins et du traitement des épisodes hémorragiques sont données dans le tableau 1. Veillez à maintenir l'activité du facteur VIII au niveau des taux plasmatiques indiqués ou au-dessus (en UI/dl ou % de la norme). La fréquence d'administration et la durée du traitement doivent être ajustées au cas par cas pour obtenir une efficacité clinique optimale.
Tableau 1: Lignes directrices pour le traitement des épisodes hémorragiques avec Esperoct

a La dose requise est déterminée à l'aide de la formule suivante:
Unités requises (UI) = poids corporel (en kg) × augmentation souhaitée du facteur VIII (en %) (UI/dl) × 0,5 (UI/kg par UI/dl)
Prise en charge périopératoire
La posologie et les intervalles d'administration pendant la chirurgie dépendent de l'intervention et de la pratique locale. La fréquence d'administration et la durée du traitement doivent être fondées sur la réponse clinique individuelle.
Le tableau 2 contient des recommandations générales concernant la posologie d'Esperoct dans le cadre de la prise en charge périopératoire. Le maintien de l'activité du facteur VIII à l'intérieur ou au-dessus de la zone cible doit être recherché.
Tableau 2: Lignes directrices pour la posologie d'Esperoct dans le cadre de la prise en charge périopératoire

a La dose requise est déterminée à l'aide de la formule suivante:
Unités requises (UI) = poids corporel (en kg) × augmentation souhaitée du facteur VIII (en %) (UI/dl) × 0,5 (UI/kg par UI/dl)
Prophylaxie de routine avec Esperoct
Adultes et adolescents (12 ans et plus): la dose initiale recommandée est de 50 UI d'Esperoct par kg de poids corporel tous les 4 jours. Par la suite, le schéma posologique peut être ajusté à 50 UI/kg tous les 3-4 jours ou à 75 UI/kg tous les 7 jours en fonction de la réponse du patient (faible taux d'hémorragie de 0-2 épisodes au cours des 6 derniers mois) et à la discrétion du médecin traitant.
Enfants (moins de 12 ans): une dose de 65 UI (50 à 75 UI) d'Esperoct par kg de poids corporel est administrée deux fois par semaine.
Mode d'administration
Voie intraveineuse.
Esperoct doit être administré par injection intraveineuse (pendant environ 2 minutes) après reconstitution de la poudre lyophilisée avec 4 ml de solvant de chlorure de sodium à 0,9% (inclus).
Esperoct ne doit pas être mélangé ou reconstitué avec des solutions injectables autres que le solvant de chlorure de sodium fourni.
Ne pas administrer Esperoct reconstitué dans les mêmes tubes ou récipients contenant d'autres médicaments.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir «Remarques concernant la manipulation» sous «Remarques particulières».
Une formation appropriée est requise si l'administration doit être faite par le patient ou par un soignant.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».
Réaction allergique connue aux protéines de hamster.

Mises en garde et précautions

Hypersensibilité
Le traitement par Esperoct peut entraîner des réactions d'hypersensibilité allergique typiques. La préparation contient des traces de protéines de hamster qui peuvent provoquer des réactions allergiques chez certains patients. En cas d'apparition de symptômes d'hypersensibilité, les patients doivent être avertis qu'ils doivent immédiatement interrompre leur traitement avec Esperoct et consulter leur médecin. Les patients doivent être informés des signes précoces de réactions d'hypersensibilité (urticaire localisée, urticaire généralisée, oppression thoracique, respiration sifflante, hypotension artérielle et anaphylaxie).
En cas de choc anaphylactique, le traitement médical standard relatif du choc doit être mis en place.
Inhibiteurs
L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du traitement des patients présentant une hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des immunoglobulines IgG dirigées contre l'activité favorisant la coagulation du facteur VIII, qui sont quantifiées en unités Bethesda (UB) à l'aide du test de Bethesda modifié. Le risque de formation d'inhibiteurs est corrélé à la gravité de la maladie et à l'exposition au facteur VIII, le risque étant le plus élevé au cours des 20 premiers jours d'exposition. Les inhibiteurs peuvent parfois se former même après les 100 premiers jours d'exposition.
Des cas d'inhibiteurs récurrents (de faible titre) ont été observés chez des patients ayant reçu un traitement antérieur, dont la durée d'exposition était supérieure à 100 jours et qui avaient des antécédents de formation d'inhibiteurs après le passage d'un produit de facteur VIII à un autre. Il est donc recommandé de surveiller attentivement tous les patients pour déceler la présence d'inhibiteurs après un changement de préparation.
La pertinence clinique du développement de l'inhibiteur dépend du titre de l'inhibiteur. Les inhibiteurs de faible titre, qui ne sont présents que temporairement ou qui restent de faible titre, présentent un risque moindre de réponse clinique insuffisante que ceux à titre élevé.
Tous les patients traités avec des préparations de facteur VIII de coagulation doivent généralement faire l'objet d'une surveillance étroite, afin qu'il soit possible de déceler la présence d'inhibiteurs au moyen d'observations cliniques et d'analyses de laboratoire appropriées. Si l'activité prévue du facteur VIII dans le plasma n'est pas atteinte ou si l'hémorragie ne peut être maîtrisée à une dose appropriée, il faut vérifier la présence d'inhibiteurs du facteur VIII. Chez les patients présentant des taux élevés d'inhibiteurs, le traitement par le facteur VIII peut ne pas être efficace. Dans ce cas, il faut envisager d'autres options de traitement. Le traitement des patients atteints doit être pris en charge par un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII.
Activité réduite du facteur VIII chez les patients préalablement traités
Dans des rapports après la mise sur le marché, une activité réduite du facteur VIII a été signalée chez des patients préalablement traités, en l'absence d'inhibiteurs du facteur VIII détectables. L'activité réduite du facteur VIII a été observée au moment du passage à Esperoct, et peut, dans certains cas, avoir été associée à des anticorps anti-PEG. Il faut envisager de déterminer l'activité du facteur VIII avec les mesures appropriées lors du changement de traitement.
Réponse au traitement chez les patients non préalablement traités (PNPT)
Chez certains patients non préalablement traités (PNPT), une récupération progressive (RP) diminuée du facteur VIII a été observée, en l'absence d'inhibiteurs du facteur VIII détectables. La RP diminuée du facteur VIII est survenue après seulement quelques expositions à Esperoct et était généralement transitoire. Chez l'ensemble des patients (PNPT sans inhibiteurs du facteur VIII détectables), une RP diminuée a été observée en même temps q'une augmentation des titres IgG anti-PEG. Le suivi des PNPT est recommandé, ce qui inclut le suivi de l'activité du facteur VIII après l'administration.
Événements cardiovasculaires
Chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire, le traitement de substitution avec le facteur VIII peut augmenter le risque cardiovasculaire.
Complications liées au cathéter
Si un dispositif d'accès veineux central (DAVC) est nécessaire, le risque de complications liées au DAVC, notamment infections locales, bactériémie et thrombose au niveau du site du cathéter, doit être pris en compte.
Remarques concernant les excipients
Ce médicament contient, après sa reconstitution, 28,32 mg de sodium par flacon perforable, ce qui équivaut à 1,4% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2,0 g de sodium par adulte.
Enfants et adolescents
Les mises en garde et précautions d'emploi mentionnées s'appliquent aussi bien aux adultes qu'aux enfants.

Interactions

Aucune interaction n'a été rapportée entre les produits à base de facteur VIII de coagulation humain (ADNr) et d'autres médicaments.

Grossesse, allaitement

Aucune étude sur la reproduction chez l'animal n'a été réalisée avec Esperoct. En raison de la rareté de l'hémophilie A chez les femmes, il n'existe pas de donnée clinique disponible sur l'utilisation d'Esperoct lors de la grossesse ou de l'allaitement. Par conséquent, Esperoct ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement sauf en cas de nécessité absolue.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Esperoct n'a aucune influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Des réactions d'hypersensibilité et/ou des réactions allergiques (comme une hypersensibilité, une éruption cutanée, un érythème et un prurit) ont été observées et, dans certains cas, elles peuvent entraîner une anaphylaxie grave (y compris un choc anaphylactique).
L'apparition d'anticorps dirigés contre des protéines de hamster, associée à des réactions d'hypersensibilité, a été très rarement observée.
Les patients atteints d'hémophilie A traités par le facteur VIII, y compris Esperoct, peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs). Si de tels inhibiteurs apparaissent, cette condition se manifestera par une réponse clinique inadéquate. Dans ces cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie.
Liste tabulée des réactions indésirables
Les catégories d'événements indésirables présentées dans les tableaux 3 et 4 correspondent à la classification par systèmes d'organes MedDRA (SOC et termes préférés). Les fréquences sont classées selon la convention suivante:
«très fréquents» (≥1/10),
«fréquents» (≥1/100 à <1/10),
«occasionnels» (≥1/1000 à <1/100),
«rares» (≥1/10 000 à <1/1000),
«très rares» (<1/10 000).
«fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Patients préalablement traités
La fréquence des réactions indésirables survenues chez 270 patients préalablement traités (PPT) atteints d'hémophilie A sévère (<1% d'activité du facteur VIII endogène) et n'ayant jamais présenté d'inhibiteurs au cours de cinq essais cliniques multicentriques potentiels est présentée dans le tableau 3.
Tableau 3: Fréquence des effets indésirables lors des essais cliniques chez les PPT*

* PPT: patients préalablement traités.
** Les «réactions au niveau du site d'injection» comprennent: réaction au site d'injection, hématome au site de ponction vasculaire, réaction au site de perfusion, rougeur de la peau au site d'injection, éruption cutanée au site d'injection, douleur au site de ponction vasculaire et gonflement au site d'injection.
*** Fréquence basée sur des études portant sur tous les produits à base de FVIII, y compris les patients atteints d'hémophilie A sévère.
**** Sur la base de rapports après la mise sur le marché.
Patients non préalablement traités
La fréquence des effets indésirables, qui ont été observés chez 81 sujets, est présentée dans le tableau 4.
Tableau 4: Fréquence des effets indésirables lors des essais cliniques chez les PNPT*

* PNPT: patients non préalablement traités
** Comprend les patients avec inhibiteur du facteur VIII confirmé dans la population des patients à risque (avec au moins 10 jours d'exposition)
*** Le terme préféré «Réactions au niveau du site d'injection» comprend: gonflement au site d'injection et hématome au site de ponction vasculaire
Population pédiatrique
Patients prétraités: le profil de sécurité d'Esperoct n'a montré aucune différence entre enfants, adolescents et adultes prétraités.
Remarque concernant la déclaration des effets indésirables
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Dans le cadre des études cliniques portant sur Esperoct, aucun surdosage d'Esperoct n'a été signalé à des doses allant jusqu'à 114 UI/kg. Aucun symptôme clinique associé à des surdosages d'Esperoct n'a été signalé.

Propriétés/Effets

Code ATC
B02BD02
Mécanisme d'action / Pharmacodynamique
Esperoct est un produit purifié de facteur VIII humain recombinant (FVIIIr) contenant un polyéthylène glycol (PEG) de 40 kDa conjugué à la protéine. Le PEG est fixé au O-glycane lié au domaine B tronqué du FVIIIr (turoctocog alfa). Le mécanisme d'action d'Esperoct est basé sur le remplacement du facteur VIII inadéquat ou absent chez les patients atteints d'hémophilie A.
Lorsque Esperoct est activé par la thrombine au site de la lésion, le domaine B contenant la portion du PEG et la région a3 est clivé, de sorte que le facteur VIII recombinant activé (FVIIIra) présente une structure similaire à celle du facteur VIIIa à l'état naturel.
Le traitement de substitution augmente les taux plasmatiques de facteur VIII, corrigeant ainsi temporairement la déficience en facteur VIII et la tendance aux hémorragies.
Efficacité clinique
Efficacité clinique dans la prévention et le traitement des épisodes hémorragiques
L'efficacité clinique d'Esperoct dans la prévention et le traitement des hémorragies a été évaluée dans le cadre de cinq essais cliniques multicentriques prospectifs menés auprès de patients prétraités (PPT) atteints d'hémophilie A sévère. L'effet hémostatique a été confirmé chez les adultes/adolescents et chez les enfants.
Prophylaxie de routine chez les adultes/adolescents
L'effet prophylactique d'Esperoct a été démontré chez des adultes/adolescents (de 12 ans et plus) à raison de 50 UI par kg de poids corporel tous les 3 ou 4 jours chez 175 patients. Le taux annualisé médian d'hémorragies (TAH) chez les adultes et les adolescents ayant reçu Esperoct tous les 3-4 jours était de 1,18 (écart interquartile (EI)): 0,00; 4,25), tandis que le taux annualisé d'hémorragies spontanées était de 0,00 (EI: 0,00; 1,82), le taux annualisé d'hémorragies traumatiques de 0,00 (EI: 0,00; 1,74) et le taux annualisé d'hémorragies articulaires de 0,85 (EI: 0,00; 2,84). Sur les 175 adultes/adolescents sous prophylaxie, 70 (40%) n'ont pas connu d'hémorragie.
Les adultes/adolescents ayant eu un faible taux d'hémorragies, soit de 0 à 2 hémorragies au cours des 6 derniers mois, et ayant reçu au moins 50 doses d'Esperoct ont eu le choix entre un traitement prophylactique avec 75 UI/kg tous les 7 jours ou avec 50 UI/kg tous les 4 jours pour être randomisés. Au total, 55 patients appropriés ont opté pour la randomisation (17 pour une administration tous les 4 jours et 38 pour 75 UI tous les 7 jours). Dans l'ensemble, les participants à l'étude qui ont été traités tous les 7 jours ont été en mesure de maintenir un faible taux d'hémorragie avec une dose plus élevée de traitement prophylactique à des intervalles plus longs. Le taux annualisé médian d'hémorragies était de 0,00 pour les patients traités tous les 4 jours (EI: 0,00; 2,23) et 0,00 pour les patients traités tous les 7 jours (EI: 0,00; 2,36).
Aucune différence évidente de TAH n'a été observée entre les groupes d'âge.
Prophylaxie de routine chez les enfants (de moins de 12 ans)
Au total, 68 enfants de moins de 12 ans ont reçu un traitement prophylactique avec Esperoct à raison de 65 UI par kg de poids corporel (50 à 75 UI/kg) deux fois par semaine. L'effet prophylactique d'Esperoct a été démontré chez tous les enfants de moins de 12 ans avec un taux annualisé d'hémorragies de 1,95 (EI: 0,00; 2,79), tandis que le taux annualisé médian d'hémorragies spontanées était de 0,00 (EI: 0,00; 0,00), le taux annualisé d'hémorragies traumatiques de 0,00 (EI: 0,00; 2,03) et le taux annualisé d'hémorragies articulaires de 0,00 (EI: 0,00; 1,95). Chez 29 (42,6%) des 68 enfants, aucune hémorragie n'est survenue pendant le traitement prophylactique avec Esperoct à une dose de 65 UI/kg (50 à 75 UI/kg).
10 des 13 patients ayant 17 articulations cibles comme base de référence n'ont présenté aucune hémorragie dans 14 de leurs articulations cibles au cours de la phase de traitement de 12 mois.
Si l'on inclut les données de la phase de prolongation de l'étude avec une exposition moyenne de 3,4 ans, le taux annualisé médian d'hémorragies est de 0,98 (EI: 0,27; 1,44).
Prophylaxie chez les patients non préalablement traités (PNPT) (moins de 6 ans)
L'efficacité et la sécurité d'Esperoct ont été évaluées dans un essai de phase 3 multinational, non randomisé, en ouvert. La pré-prophylaxie (traitement à la demande optionnel pour les épisodes hémorragiques et/ou une dose de 60 UI/kg à des intervalles supérieurs à une semaine jusqu'à ce que le sujet atteigne 20 jours d'exposition ou atteigne l'âge de 24 mois) et le traitement prophylactique des hémorragies ont été évalués chez 81 patients de moins de 6 ans non préalablement traités avec une hémophilie A sévère. Sur le total des 81 patients, 55 patients ont commencé en pré-prophylaxie et 42 de ces patients sont ensuite passés en prophylaxie. Au total, 69 patients ont reçu un traitement prophylactique avec une dose de 60 UI par kg de poids corporel (50-75 UI/kg) deux fois par semaine.
L'effet prophylactique d'Esperoct chez les patients de moins de 6 ans non préalablement traités avec une hémophilie A sévère a été démontré avec un taux de saignement annualisé médian et moyen estimé de 1,35 et 2,27 (IC 95 %: 1,71; 3,01).
À noter que le taux de saignement annualisé (ABR) n'est pas comparable entre les différents concentrés de facteurs et entre les différentes études cliniques.
Le taux de succès de réponse hémostatique pour les 69 patients de moins de 6 ans non préalablement traités en prophylaxie était de 92,5 % dans le traitement des épisodes de saignement.
Efficacité clinique d'Esperoct dans le traitement des épisodes hémorragiques et pendant le traitement selon les besoins
L'efficacité d'Esperoct dans le traitement des épisodes hémorragiques a été démontrée pour toutes les tranches d'âge. La grande majorité des hémorragies traitées avec Esperoct étaient légères/modérées.
Dans le groupe de patients traités selon les besoins, 1126 hémorragies ont été traitées chez 12 patients de plus de 18 ans, la dose moyenne pour les hémorragies légères ou modérées étant de 38,1 UI/kg. Au total, 86,9% des 1126 hémorragies ont été traitées efficacement après 1 injection d'Esperoct. Au total, 96,8% des 1126 hémorragies ont été traitées efficacement après 1 à 2 injections d'Esperoct.
Le taux de succès global du traitement des hémorragies était de 87,7%, 94,4% des hémorragies ayant été traitées par une ou deux injections.
Efficacité clinique d'Esperoct lors d'interventions chirurgicales majeures
Esperoct s'est révélé efficace pour maintenir l'hémostase pendant les interventions chirurgicales majeures (43 sur 45 ont été jugées «excellentes» ou «bonnes»), avec un taux de réussite de 95,6% pour toutes les interventions majeures réalisées.
Sécurité clinique: voir sous «Contre-indications», «Effets indésirables», «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Surdosage».

Pharmacocinétique

Au total, 129 profils pharmacocinétiques (PK) pour une dose unique d'Esperoct ont été évalués chez 86 patients (dont 24 patients pédiatriques (de 0 à <12 ans)).
Toutes les études pharmacocinétiques portant sur Esperoct ont été réalisées chez des patients prétraités atteints d'hémophilie A sévère (facteur VIII <1%). Les patients ont reçu une dose unique de 50 UI/kg. Des échantillons de sang ont été prélevés avant l'administration et à divers moments jusqu'à 96 heures après l'administration. La pharmacocinétique d'Esperoct a été comparée à celle de produits à base de facteur VIII non modifié, soit des produits recombinants et des produits dérivés du plasma. La demi-vie d'Esperoct était 1,6 fois plus longue que celle des préparations de facteur VIII non modifié.
Des échantillons de plasma ont été examinés pour déterminer l'activité du facteur VIII à l'aide des tests de coagulation chromogène et de coagulation en une étape. Les paramètres pharmacocinétiques résultant des deux tests étaient comparables.
Absorption/Distribution/Métabolisme/Élimination
Au total, 108 profils pharmacocinétiques de 50 UI/kg de doses uniques d'Esperoct ont été évalués chez 69 patients. Les paramètres pharmacocinétiques pour les doses uniques sont semblables chez les jeunes enfants (de 0 à <6 ans) et les enfants plus âgés (de 6 à <12 ans) ainsi que chez les adolescents (de 12 à 17 ans) et les adultes (de ≥18 ans).
Comme attendu, chez les enfants, la récupération progressive était plus faible que chez les adolescents et les adultes, tandis que la clairance ajustée au poids corporel était plus élevée. La tendance générale était que la récupération progressive augmentait avec l'âge, tandis que la clairance (ml/h/kg) diminuait. Cela a déjà été décrit pour d'autres préparations de facteur VIII et correspond à un volume de distribution par kg de poids corporel plus élevé chez les enfants que chez les adultes (tableau 5).
Les paramètres pharmacocinétiques à dose unique déterminés après 28 semaines de traitement prophylactique avec Esperoct étaient conformes aux paramètres pharmacocinétiques initiaux.
Tableau 5: Paramètres pharmacocinétiques d'une dose unique d'Esperoct 50 UI/kg chez les enfants, les adolescents et les adultes selon l'âge, déterminés par test chromogénique (moyenne géométrique [CV%])

Abréviations: AUC = aire sous la courbe de temps d'activité du facteur VIII (profil); t1/2 = demi-vie terminale; DMS = durée moyenne de séjour; CL = clairance; VEE = volume de distribution; RP = récupération progressive.
a La récupération progressive et le facteur VIII ont été déterminés chez des patients âgés de 12 ans ou plus 30 minutes après l'administration et chez les enfants de moins de 12 ans 60 minutes après l'administration (premier échantillon).
b Calcul basé sur 67 profils.
Le taux plasmatique moyen de facteur VIII à l'état d'équilibre avant l'administration, dans le cadre du traitement prophylactique par Esperoct, qui est administré à raison de 50 UI/kg tous les 4 jours, est de 3,0 UI/dl (IC à 95%: 2,6; 3,4) chez les patients de 12 ans et plus.
Chez les patients de moins de 12 ans ayant reçu 60 UI/kg (50 à 75 UI/kg) deux fois par semaine, le taux plasmatique moyen de facteur VIII à l'état d'équilibre avant administration pendant le traitement prophylactique était de 1,5 UI/dl (IC 95%: 1,2; 1,9).
Durée prévue de l'activité du facteur VIII supérieure à 5%
Les profils d'activité du facteur VIII à l'état d'équilibre ont été simulés à l'aide d'un modèle à un seul compartiment avec une cinétique d'élimination de premier ordre et avec des paramètres pharmacocinétiques de la clairance (CL) et de volume de distribution (VEE) à l'état d'équilibre.
Les prédictions pharmacocinétiques ont montré que les patients traités tous les 3 à 4 jours habituellement (72 à 95% du temps) avaient une activité du facteur VIII supérieure à 5% (c'est-à-dire une hémophilie légère). Les patients qui sont traités avec 75 UI/kg tous les 7 jours devraient avoir une activité du facteur VIII supérieure à 5% dans 57% des cas.

Données précliniques

Esperoct a été administré dans le cadre d'une étude de toxicité à doses répétées à des rats immunodéficients (50 à 1200 UI/kg/4 jours pendant 52 semaines). Aucun changement histopathologique lié au traitement ou ni aucun résultat indésirable n'est survenu. Le PEG n'a pas pu être détecté dans les tissus cérébraux (y compris le plexus choroïde) par coloration immunohistochimique spécifique du PEG.
Aucun effet sur les paramètres pharmacologiques de sécurité (fonctions cardiovasculaire, rénale, respiratoire et centrale) n'a été observé chez les singes javanais mâles ayant reçu Esperoct jusqu'à 2500 UI/kg/3 jours.
Aucune étude à long terme chez l'animal, destinée à évaluer le potentiel cancérigène d'Esperoct, ni aucune étude visant à déterminer les effets d'Esperoct sur la génotoxicité, la fertilité, et les fonctions de reproduction et de développement n'a été réalisée. Une vérification du potentiel cancérigène d'Esperoct a été réalisée et n'a indiqué aucun risque cancérigène.

Remarques particulières

Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le recipient.
Flacon non ouvert (avant reconstitution):
Stabilité: Jusqu'à la fin de la durée de conservation si conservé au réfrigérateur (2-8°C). Pendant la durée de conservation, la préparation peut également être conservée de la manière suivante:
·à température ambiante (≤30°C) jusqu'à 12 mois
ou
·au-dessus de la température ambiante (>30°C – 40°C) jusqu'à 3 mois
Une fois que le produit a été conservé hors du réfrigérateur, il ne doit plus y être replacé dans le but d'y être conservé.
Indiquer le début de la période de stockage et la température de conservation en dehors du réfrigérateur à l'endroit prévu à cet effet sur le carton d'emballage.
Conserver le flacon dans son carton pour le protéger de la lumière.
Stabilité après ouverture
Après reconstitution (500 UI, 1000 UI, 1500 UI, 2000 UI, 3000 UI)
La stabilité chimique et physique «in use» a été démontrée pendant:
·24 heures lorsque le produit est conservé au réfrigérateur (2-8°C) ou
·4 heures lorsqu'il est conservé à ≤30°C) ou
·2 heures conservé entre >30°C et 40°C pour les produits qui, avant reconstitution n'ont pas été conservés plus de 3 mois au-dessus de la température ambiante (>30°C – 40°C)
Après reconstitution (4000 UI, 5000 UI)
La stabilité chimique et physique «in use» a été démontrée pendant:
·24 heures lorsque le produit est conservé au réfrigérateur (2-8°C) ou
·4 heures lorsqu'il est conservé à ≤30°C)
Du point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé sans attendre après la reconstitution. Si le produit n'est pas utilisé immédiatement, l'utilisateur est responsable de la durée de conservation pendant l'utilisation et des conditions de conservation avant utilisation. Il est recommandé de ne pas conserver ou utiliser la préparation reconstituée dans des délais plus longs que ceux mentionnés ci-dessus sauf si la reconstitution a été effectuée dans des conditions stériles contrôlées et validées.
La préparation reconstituée doit être conservée dans le flacon perforable.
Remarques particulières concernant le stockage
Tenir hors de portée des enfants.
À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.
Conserver le flacon perforable dans son carton pour le protéger de la lumière.
Applicable pour 500 UI, 1000 UI, 1500 UI, 2000 UI, 3000 UI
Pour des informations sur les conditions de conservation à température ambiante (≤30°C) ou jusqu'à 40°C et après reconstitution du médicament (≤30°C) ou jusqu'à 40°C, voir la rubrique «Remarques particulières: Stabilité ou Stabilité après ouverture».
Applicable pour 4000 UI, 5000 UI
Pour des informations sur les conditions de conservation à température ambiante (≤30°C) ou jusqu'à 40°C et après reconstitution du médicament (≤30°C), voir la rubrique «Remarques particulières: Stabilité ou Stabilité après ouverture».
Remarques concernant la manipulation
Esperoct doit être administré par voie intraveineuse après reconstitution de la poudre avec le solvant fourni dans la seringue. Après reconstitution, la solution est un liquide limpide et incolore, dépourvu de particules visibles. Le médicament reconstitué doit être inspecté visuellement pour détecter la présence de particules ou d'une décoloration avant l'administration. La solution doit être claire et incolore. Ne pas utiliser des solutions troubles ou contenant des dépôts.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la notice d'emballage.
La vitesse d'administration d'environ 2 minutes doit être ajustée en fonction de l'état du patient.
Vous aurez également besoin d'un dispositif de perfusion (tubulure et aiguille papillon), de tampons d'alcool stériles, de compresses de gaze et de pansements. Ces dispositifs ne se trouvent pas dans l'emballage d'Esperoct.
Toujours utiliser une technique aseptique.
Élimination
Après injection, éliminer en toute sécurité la seringue avec le dispositif de perfusion et le flacon avec l'adaptateur pour flacon.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

67156 (Swissmedic).

Présentation

Esperoct est disponible en emballages de 1 flacon de 500 UI (125 UI/ml), 1000 UI (250 UI/ml), 1500 UI (375 UI/ml), 2000 UI (500 UI/ml), 3000 UI (750 UI/ml), 4000 UI (1000 UI/ml) et 5000 UI (1250 UI/ml). [B]
Chaque emballage d'Esperoct de 500 UI à 5000 UI de poudre et solvant pour solution injectable contient:
·1 flacon en verre (type I) avec poudre et bouchon en caoutchouc de chlorobutyle et un bouchon à pression en aluminium et plastique
·1 adaptateur pour flacon stérile pour la reconstitution
·1 seringue préremplie avec 4 ml de solvant et valve antiretour (polypropylène), un piston en caoutchouc (bromobutyle) et un embout avec bouchon (bromobutyle)
·1 tige de piston (polypropylène)
Les bouchons en caoutchouc, le capuchon avec bouchon et le piston en caoutchouc ne contiennent pas de latex naturel.

Titulaire de l’autorisation

Novo Nordisk Pharma AG, Kloten
Domicile: Zürich

Mise à jour de l’information

Novembre 2024