Composition

Principes actifs
Polatuzumabum vedotinum (produit par génie génétique à l'aide de cellules CHO [ovaire de hamster chinois]).
Excipients
Acidum succinicum, natrii hydroxidum, saccharum, polysorbatum 20 (produit à partir de maïs génétiquement modifié).
1 ml de solution reconstituée contient 0,31 mg de sodium, c.-à-d. 0,47 mg de sodium par flacon de 30 mg ou 2,18 mg de sodium par flacon de 140 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Polivy, en association avec la bendamustine et le rituximab, est indiqué dans le traitement des patients adultes présentant un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) en rechute ou réfractaire, qui ne sont pas admissibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

Posologie/Mode d’emploi

Généralités
Le traitement par Polivy ne doit être réalisé que sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement des patients atteints d'un cancer.
Polivy doit être reconstitué et dilué dans des conditions d'asepsie et sous la surveillance d'un professionnel de santé. Polivy doit être administré en perfusion intraveineuse par une ligne de perfusion séparée, équipée d'un filtre en ligne ou additionnel stérile, apyrogène, à faible fixation protéique (taille de pores de 0,2 ou 0,22 µm) et d'un cathéter (voir rubrique «Remarques concernant la manipulation»). Ne pas administrer en perfusion intraveineuse rapide ni en bolus intraveineux.
Pour de plus amples informations sur le rituximab ou la bendamustine, consulter chacune des informations professionnelles complètes. Voir le Tableau 2 pour les recommandations relatives à l'ajustement de la posologie en cas de neutropénie et de thrombocytopénie.
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Posologie recommandée
La dose recommandée de Polivy est de 1,8 mg/kg administrée toutes les 3 semaines en perfusion intraveineuse en association avec la bendamustine et le rituximab pendant 6 cycles. Polivy, la bendamustine et le rituximab peuvent être administrés dans un ordre quelconque au jour 1 de chaque cycle. Lorsque la bendamustine est utilisée avec Polivy, la dose recommandée de bendamustine est de 90 mg/m2/jour au jour 1 et au jour 2 de chaque cycle, et la dose recommandée de rituximab est de 375 mg/m2 au jour 1 de chaque cycle.
Si aucune prémédication n'a encore été donnée, il convient d'administrer une prémédication par un antihistaminique et un antipyrétique avant la perfusion de Polivy. La dose initiale de Polivy doit être administrée en perfusion intraveineuse pendant 90 minutes. Les patients doivent être surveillés pendant la perfusion et pendant au moins 90 minutes après la fin de la perfusion initiale afin de déceler des réactions liées à la perfusion. Si la perfusion précédente a été bien tolérée, les doses suivantes de Polivy peuvent être administrées en perfusion de 30 minutes et les patients doivent être surveillés pendant la perfusion et pendant au moins 30 minutes après la fin de la perfusion.
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
Les ajustements de la posologie en cas de neuropathie périphérique figurent dans le Tableau 1.
Tableau 1: Ajustements de la posologie de Polivy en cas de neuropathie périphérique

Les ajustements de la posologie en cas de myélosuppression figurent dans le Tableau 2.
Tableau 2: Ajustements de la posologie de Polivy, de la bendamustine et du rituximab en cas de myélosuppression

a Si la cause primaire est le lymphome, la réduction de la dose de bendamustine peut ne pas être nécessaire.
Tableau 3: Ajustements de la posologie de Polivy en cas de réactions liées à la perfusion (RLP)

Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique.
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire si Polivy est utilisé chez des patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique (bilirubine totale supérieure à la LSN et inférieure ou égale à 1,5 fois la LSN ou aspartate aminotransférase [ASAT] supérieure à la LSN) (voir rubrique «Cinétique pour certains groupes de patients»).
La sécurité et l'efficacité de Polivy n'ont pas fait l'objet d'études formelles chez des patients présentant des troubles modérés ou sévères de la fonction hépatique (ASAT > 2,5 fois la LSN, ALAT > 2,5 fois la LSN ou bilirubine totale > 1,5 fois la LSN), mais il est probable que l'exposition à la MMAE soit élevée chez ces patients.
Il convient d'éviter d'utiliser Polivy chez des patients présentant des troubles modérés ou sévères de la fonction hépatique (bilirubine totale supérieure à 1,5 fois la LSN) (voir rubrique «Cinétique pour certains groupes de patients»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement de la posologie de Polivy n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers à modérés de la fonction rénale (clairance de la créatinine [ClCr] ≥30 ml/min). Compte tenu des données limitées, il n'existe aucune recommandation posologique pour les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale [ClCr < 30 ml/min] (voir rubrique «Cinétique pour certains groupes de patients»).
Patients âgés
Aucun ajustement de la posologie de Polivy n'est nécessaire chez les patients âgés de ≥65 ans (voir rubrique «Cinétique pour certains groupes de patients»).
Aucune différence de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les patients âgés de ≥65 ans et les patients plus jeunes.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Polivy n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents (< 18 ans).
Prise retardée
Si une dose prévue de Polivy est omise, elle doit être administrée dès que possible et le calendrier d'administration doit être adapté afin de maintenir un intervalle de 3 semaines entre les doses.

Contre-indications

Polivy est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au polatuzumab védotine ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Myélosuppression
Une neutropénie sévère et une neutropénie fébrile ont déjà été rapportées chez des patients traités par Polivy pendant le premier cycle de traitement (voir rubrique «Effets indésirables»). L'administration prophylactique de G-CSF doit être envisagée. Une thrombocytopénie ou une anémie de grade 3 ou 4 peuvent aussi apparaître lors de l'utilisation de Polivy (voir rubrique «Effets indésirables»). Une formule leucocytaire doit être réalisée avant chaque dose de Polivy. Chez les patients présentant une neutropénie et une thrombocytopénie de grade 3 ou 4, il convient d'effectuer des examens de laboratoire plus fréquents et/ou d'envisager de différer ou d'arrêter l'administration de Polivy (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Neuropathie périphérique
Une neuropathie périphérique a déjà été rapportée chez des patients traités par Polivy pendant le premier cycle de traitement et le risque augmente avec les doses suivantes (voir rubrique «Effets indésirables»). Chez les patients ayant une neuropathie périphérique préexistante, une aggravation de celle-ci est possible. La neuropathie périphérique rapportée au cours du traitement par Polivy est le plus souvent une neuropathie périphérique sensitive. Toutefois, des neuropathies périphériques motrices et sensitivomotrices ont également été rapportées. Les patients doivent être surveillés afin de déceler les symptômes d'une neutropénie périphérique, par exemple une hypoesthésie, une hyperesthésie, une paresthésie, une dysesthésie, des douleurs neuropathiques, une sensation de brûlure, une faiblesse ou des troubles de la marche. En cas d'apparition ou d'aggravation d'une neuropathie périphérique chez un patient, il peut s'avérer nécessaire de différer le traitement, de réduire la dose ou d'arrêter le traitement par Polivy (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Infections
Des infections graves, menaçant le pronostic vital ou d'issue fatale, y compris des infections opportunistes, telles qu'une pneumonie (y compris à Pneumocystis jirovecii et autres pneumonies fongiques), une bactériémie, un sepsis, une infection par le virus Herpes simplex ou une infection à cytomégalovirus ont également été rapportées chez des patients traités par Polivy (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients doivent être étroitement surveillés pendant le traitement afin de déceler des signes d'infections bactériennes, fongiques et/ou virales.
Une prophylaxie anti-infectieuse doit être envisagée. Chez les patients présentant une infection grave, il convient d'arrêter l'administration de Polivy et de toute chimiothérapie concomitante.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
Une LEMP a été rapportée en lien avec le traitement par Polivy (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients doivent être étroitement surveillés afin de déceler l'apparition ou l'aggravation de troubles neurologiques, cognitifs ou comportementaux suggérant la présence d'une LEMP. Lorsqu'une LEMP est suspectée, il convient d'interrompre Polivy et toute chimiothérapie concomitante, et, si le diagnostic est confirmé, de les arrêter définitivement.
Syndrome de lyse tumorale
Les patients ayant une charge tumorale élevée et une tumeur proliférant rapidement peuvent présenter un risque accru de syndrome de lyse tumorale. Des mesures appropriées doivent être prises avant le traitement par Polivy conformément aux directives locales. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par Polivy afin de déceler un syndrome de lyse tumorale.
Toxicité embryofœtale
Étant donné son mécanisme d'action et les résultats des études non cliniques, Polivy peut être nocif pour le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte (voir rubriques «Grossesse», «Mécanisme d'action» et «Toxicité sur la reproduction»). Les femmes enceintes doivent être informées du risque pour le fœtus.
Il est conseillé aux femmes en âge de procréer d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Polivy et pendant au moins 9 mois après la dernière dose. Il est conseillé aux hommes ayant une partenaire en âge de procréer d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Polivy et pendant au moins 6 mois après la dernière dose (voir rubriques «Troubles de la fertilité», «Génotoxicité» et «Toxicité sur la reproduction»).
Toxicité hépatique
Des cas sévères d'hépatotoxicité incluant des élévations des transaminases et/ou de la bilirubine, typiques d'une atteinte hépatocellulaire, sont survenus au cours du traitement par Polivy (ALAT ou ASAT > 3 fois la limite supérieure de la normale et bilirubine > 2 fois la limite supérieure de la normale).
Ce risque peut être augmenté en cas de maladie hépatique préexistante, de taux élevés d'enzymes hépatiques au début du traitement et de l'utilisation de médicaments concomitants. Les taux d'enzymes hépatiques et de bilirubine doivent être surveillés (voir rubriques «Instructions posologiques particulières» et «Patients présentant des troubles de la fonction hépatique»).
Réactions liées à la perfusion (RLP)
Polivy peut provoquer des RLP, y compris des cas sévères. Des cas de RLP retardées survenant jusqu'à 24 heures après le traitement par Polivy ont été rapportés. Avant le traitement par Polivy, un antihistaminique et un antipyrétique doivent être administrés et les patients doivent être étroitement surveillés pendant la perfusion. En cas de survenue d'une RLP, il faut interrompre la perfusion et instaurer une prise en charge médicale appropriée (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Aucune étude clinique spécifique d'interactions médicamenteuses n'a été réalisée avec le polatuzumab védotine chez l'être humain.
Études in vitro
Des études in vitro montrent que la MMAE est un substrat du CYP3A4/5, mais n'induit pas d'enzymes importantes du CYP. La MMAE est un inhibiteur faible, temps-dépendant du CYP3A4/5, mais n'inhibe pas le CYP3A4/5 de manière compétitive aux concentrations cliniquement pertinentes.
La MMAE n'inhibe pas les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6.
In vitro, la MMAE est un substrat de la P-gp, mais n'est pas un substrat de l'OATP1B1, de l'OATP1B3, de l'OCT2, de l'OAT1, de l'OAT3, de la MRP2 ni de la BCRP.
In vitro, la MMAE n'inhibe pas la P-gp, l'OATP1B1, l'OATP1B3, l'OCT1, l'OCT2, l'OAT1, l'OAT3, la BSEP, la MRP2 ou la BCRP aux concentrations cliniquement pertinentes.
Interactions médicamenteuses avec les inhibiteurs, inducteurs ou substrats du CYP3A administrés de manière concomitante
Selon des modélisations pharmacocinétiques basées sur la physiologie (PBPK) pour la MMAE (monométhylauristatine E) libérée du polatuzumab védotine, les inhibiteurs puissants du CYP3A (p.ex. le kétoconazole) peuvent augmenter de 48% la valeur de l'intégrale (aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps, ASC) de la MMAE non conjuguée. Les patients recevant de manière concomitante des inhibiteurs puissants du CYP3A doivent être surveillés plus étroitement afin de déceler des signes de toxicité. Les inducteurs puissants du CYP3A (p.ex. la rifampicine) peuvent réduire de 49% l'ASC de la MMAE non conjuguée.
La MMAE non conjuguée ne devrait pas modifier l'ASC des médicaments substrats du CYP3A administrés de manière concomitante (p.ex. le midazolam).
Interactions médicamenteuses du rituximab et de la bendamustine en association avec le polatuzumab védotine
La pharmacocinétique (PK) du rituximab et de la bendamustine n'est pas modifiée par l'administration concomitante avec Polivy. Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population, l'administration concomitante de rituximab est associée à une augmentation de 24% de l'ASC plasmatique de la MMAE conjuguée à l'anticorps (acMMAE) et à une diminution de 37% de l'ASC plasmatique de la MMAE non conjuguée. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
La bendamustine n'a pas d'effet sur l'ASC plasmatique de l'acMMAE et de la MMAE non conjuguée.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Polivy est déconseillé pendant la grossesse, sauf si le bénéfice potentiel pour la mère prédomine sur le risque potentiel encouru par le fœtus. Compte tenu des études expérimentales animales et du mécanisme d'action du médicament, le polatuzumab védotine peut être nocif pour le fœtus (voir rubrique «Mécanisme d'action»).
Données expérimentales animales
Dans les études expérimentales animales, la MMAE a provoqué une génotoxicité et une toxicité embryofœtale (voir rubriques «Génotoxicité» et «Toxicité sur la reproduction»).
Travail et accouchement
La sécurité d'emploi de Polivy n'est pas démontrée pendant le travail et l'accouchement.
Allaitement
On ignore si le polatuzumab védotine passe dans le lait maternel chez la femme. Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer les effets du polatuzumab védotine sur la production de lait ou la présence de polatuzumab védotine dans le lait maternel. Comme de nombreux principes actifs passent dans le lait maternel et qu'il est possible que Polivy provoque des effets indésirables graves chez le nourrisson allaité, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Polivy et pendant au moins 3 mois après la dernière dose.
Fertilité
Les études expérimentales animales ont montré que le polatuzumab védotine peut altérer la fonction reproductrice et la fertilité masculines (voir rubrique «Troubles de la fertilité»).
Le polatuzumab védotine a provoqué une toxicité testiculaire dans des études précliniques et peut altérer la fonction reproductrice et la fertilité masculines. Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités par Polivy de faire conserver et congeler des échantillons de sperme avant le début du traitement.
Contraception
Femmes
Il est conseillé aux femmes en âge de procréer d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Polivy et pendant au moins 9 mois après la dernière dose (voir rubriques «Génotoxicité» et «Toxicité sur la reproduction»).
Hommes
Il est conseillé aux hommes ayant une partenaire en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Polivy et pendant au moins 6 mois après la dernière dose (voir rubriques «Génotoxicité» et «Toxicité sur la reproduction»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Polivy a une légère influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
Des réactions liées à la perfusion, une neuropathie périphérique, un abattement (fatigue) et des vertiges peuvent survenir pendant le traitement par Polivy (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Au total, environ 1429 patients ont reçu Polivy dans le cadre du programme de développement clinique de Polivy. Les effets indésirables (EI) décrits dans cette rubrique ont été identifiés au cours du traitement et du suivi de patients atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) préalablement traités (n = 151) inclus dans l'étude clinique pivot GO29365. Cela englobe les patients de la phase de run in (n = 6), les patients randomisés (n = 39) et les patients de la cohorte d'extension (n = 106) qui ont reçu Polivy en association avec la bendamustine et le rituximab (BR), par comparaison aux patients randomisés (n = 39) n'ayant reçu que BR. Les patients traités dans les bras Polivy ont reçu une médiane de 5 cycles de traitement, tandis que les patients randomisés dans le bras comparateur ont reçu une médiane de 3 cycles de traitement.
Tableau récapitulatif des EI issus des études cliniques
Les EI sont énumérés dans le Tableau 4 selon les classes de systèmes d'organes (SOC) MedDRA.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥30%) chez les patients traités par Polivy en association avec BR étaient une anémie, une thrombocytopénie, une neutropénie, une diarrhée, des nausées et une neuropathie périphérique. Des effets indésirables graves ont été rapportés chez 55,6% des patients traités par Polivy en association avec BR et les effets graves survenus chez ≥5% des patients ont été les suivants: neutropénie fébrile (9,3%), fièvre (7,9%), pneumonie (6,6%) et sepsis (6,6%).
L'effet indésirable ayant conduit à un arrêt du traitement chez > 5% des patients était une thrombocytopénie (6,0%).
Tableau 4: Résumé des effets indésirables survenus au cours du traitement par Polivy en association avec BR chez des patients atteints d'un LDGCB préalablement traité

a Effets indésirables associés à une issue fatale.
Description de certains effets indésirables
Tableau récapitulatif de certains effets indésirables issus d'études cliniques
Myélosuppression
4,0% des patients des bras Polivy plus BR ont arrêté le traitement par Polivy en raison d'une neutropénie, contre 2,6% des patients du bras BR. Des événements thrombocytopéniques ont conduit à un arrêt du traitement chez 7,9% des patients des bras Polivy plus BR et chez 5,1% des patients du bras BR. Aucun patient n'a arrêté le traitement en raison d'une anémie, que ce soit dans les bras Polivy plus BR ou dans le bras BR.
Neuropathie périphérique (NP)
Dans les bras Polivy plus BR, une NP de grade 1 et une NP de grade 2 ont été rapportées chez respectivement 15,9% et 12,6% des patients. Dans le bras BR, des NP de grade 1 et 2 ont été rapportées chez respectivement 2,6% et 5,1% des patients. Une NP de grade 3 a été rapportée dans les bras Polivy plus BR et aucune NP de grade 3 n'a été rapportée dans le bras BR. Aucune NP de grade 4 à 5 n'a été rapportée, que ce soit dans les bras Polivy plus BR ou dans le bras BR. 2,6% des patients ont arrêté le traitement par Polivy en raison d'une NP et la dose de Polivy a été réduite chez 2,0% des patients en raison d'une NP. Dans le bras BR, il n'y a eu aucun arrêt du traitement ni aucune réduction de la dose en raison d'une NP. Dans les bras Polivy plus BR, le délai médian d'apparition de la première NP était de 1,6 mois et 39,1% des patients présentant une NP ont rapporté une résolution de l'événement au cours de l'évolution (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Infections
Des infections, incluant une pneumonie et d'autres types d'infections, ont été rapportées chez 48,3% des patients des bras Polivy plus BR et chez 51,3% des patients du bras BR. Dans les bras Polivy plus BR, des infections graves et des infections d'issue fatale ont été rapportées chez respectivement 27,2% et 6,6% des patients. Dans le bras BR, des infections graves et des infections d'issue fatale ont été rapportées chez respectivement 30,8% et 10,3% des patients. Quatre patients (2,6%) des bras Polivy plus BR ont arrêté le traitement en raison d'une infection, contre 2 patients (5,1%) du bras BR (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
Un cas de LEMP d'issue fatale est survenu chez un patient traité par Polivy plus bendamustine et obinutuzumab (association non autorisée en Suisse). Ce patient avait déjà reçu précédemment trois lignes de traitement, incluant des anticorps anti-CD20 (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Toxicité hépatique
Dans une autre étude, deux cas de toxicité hépatique grave (lésion hépatocellulaire et stéatose hépatique) ont été rapportés et ceux-ci ont été réversibles (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Toxicité gastro-intestinale
Une toxicité gastro-intestinale a été rapportée chez 72,8% des patients des bras Polivy plus BR, contre 66,7% des patients du bras BR. La plupart des événements étaient de grade 1–2 et des événements de grade 3–4 ont été rapportés chez 16,5% des patients des bras Polivy plus BR contre 12,9% des patients du bras BR. Les événements les plus fréquents liés à une toxicité gastro-intestinale étaient une diarrhée et des nausées.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe pas d'expérience de surdosage chez l'être humain dans les essais cliniques. La dose la plus élevée testée à ce jour est de 2,4 mg/kg, administrée en perfusion intraveineuse. En cas de surdosage, il convient d'interrompre immédiatement la perfusion et de surveiller étroitement le patient.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01FX14
Mécanisme d'action
Le polatuzumab védotine est un conjugué anticorps-médicament dirigé contre le CD79b, qui délivre préférentiellement un puissant antimitotique (la monométhylauristatine E, ou MMAE) au niveau des lymphocytes B. La molécule de polatuzumab védotine est composée de MMAE liée de manière covalente à un anticorps monoclonal humanisé de type immunoglobuline G1, grâce à un agent de liaison clivable. L'anticorps monoclonal se lie avec une grande affinité et une haute sélectivité au CD79b, un composant en partie extracellulaire du récepteur des lymphocytes B. L'expression du CD79b est limitée aux cellules normales au sein de la lignée des lymphocytes-B (à l'exception des plasmocytes) et aux lymphocytes B malins. Il est exprimé chez > 95% des patients atteints de LDGCB. Après fixation du CD79b, le polatuzumab védotine est internalisé et l'agent de liaison est clivé par les protéases lysosomales, ce qui permet à la MMAE d'être libérée à l'intérieur de la cellule. La MMAE se lie aux microtubules et tue les cellules en division en inhibant la division cellulaire et en induisant une apoptose.
Efficacité clinique
L'efficacité de Polivy plus BR a été évaluée dans une étude ouverte internationale et multicentrique de phase 1b/2 (GO29365) qui a inclus deux cohortes randomisées (chacune n = 40) et deux cohortes d'extension (n = 42 et n = 64) de patients atteints de LDGCB préalablement traité.
Dans la cohorte randomisée, les patients traités par Polivy en association avec la bendamustine et le rituximab ont reçu une formulation liquide de Polivy. Dans les cohortes d'extension, le traitement a consisté en l'administration de la formulation lyophilisée de Polivy disponible dans le commerce.
Les patients éligibles n'étaient pas candidats à une greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques (GCSH). Les raisons les plus fréquentes étaient l'âge (42%), une réponse inadéquate à un «traitement de sauvetage» [salvage therapy] (27%) et l'échec du traitement après une GCSH précédente (16%). Les patients présentaient une maladie en rechute ou réfractaire après avoir reçu précédemment au moins une chimiothérapie systémique. Un patient avait déjà reçu une thérapie cellulaire de CAR-T. L'étude n'incluait pas de patients ayant reçu préalablement une GCSH allogénique ou présentant un lymphome du système nerveux central, un lymphome folliculaire (LF) transformé ou un LF de grade 3b.
Polivy a été administré par voie intraveineuse à la dose de 1,8 mg/kg au jour 2 du cycle 1 et au jour 1 des cycles 2 à 6. La bendamustine a été administrée par voie intraveineuse à la dose de 90 mg/m2 aux jours 2 et 3 du cycle 1 et aux jours 1 et 2 des cycles 2 à 6. Le rituximab a été administré par voie intraveineuse à la dose de 375 mg/m2 au jour 1 des cycles 1 à 6.
Le critère d'évaluation principal de l'étude était le taux de rémission complète (RC) à la fin du traitement (6 à 8 semaines après le jour 1 du cycle 6 ou après la dernière dose de traitement à l'étude), tel qu'évalué par le comité de revue indépendant (CRI). Les résultats d'efficacité sont résumés dans le Tableau 5.
Cohortes randomisées et cohortes d'extension
Dans les cohortes randomisées selon un ratio 1:1 (n = 80), l'âge médian était de 69 ans (intervalle: de 30 à 86 ans) et 66% des patients étaient des hommes. Dans les cohortes d'extension (n = 106), l'âge médian était de 70 ans (intervalle: de 24 à 94 ans) et 49% des patients étaient des hommes. La majorité des patients avait un LDGCB sans autre spécification (98% dans la cohorte randomisée et 91% dans les cohortes d'extension). Concernant la cellule d'origine, 48% des patients présentaient un LDGCB-ABC (activated B-cell-like) et 40% un LDGCB-GCB (germinal centre B-cell-like). Le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle: de 1 à 7) dans les deux cohortes.
La proportion de patients présentant une affection réfractaire à la ligne de traitement précédente était de 70,5%. 41,1% des patients avaient reçu trois traitements antérieurs ou plus.
Tableau 5: Résumé des données d’efficacité issues de l’étude GO29365* chez des patients présentant un LDGCB préalablement traité

CRI: comité de revue indépendant, IC: intervalle de confiance, HR: Hazard Ratio; CMH: Cochran-Mantel-Haenszel; SG: survie globale; SSP: survie sans progression; DR: durée de la réponse; RC: réponse complète; RP: réponse partielle.
* Selon les critères de Lugano 2014 modifiés: la confirmation de la réponse complète nécessite un TEP-TDM de la moelle osseuse. Aussi bien les critères en TEP-TDM que les critères en TDM devaient être remplis pour la réponse partielle par TEP-TDM.
** 6-8 semaines après le jour 1 du cycle 6 ou le dernier traitement dans le cadre de l'étude.
*** Test du CHI2 de CMH, stratification en fonction de la durée de la réponse à un traitement précédent (≤12 mois vs > 12 mois).
‡ Valeur de p descriptive.
Informations complémentaires
Électrophysiologie cardiaque
D'après les données ECG de deux études menées en ouvert chez des patients atteints de lymphomes à cellules B préalablement traités, le polatuzumab védotine à la posologie recommandée n'a pas entraîné d'allongement de l'intervalle QTc moyen dans une mesure cliniquement pertinente.
Immunogénicité
Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, une réaction immunitaire est possible chez les patients traités par le polatuzumab védotine. Parmi tous les bras de l'étude GO29365 (sans la cohorte d'extension), des anticorps anti-polatuzumab védotine ont été détectés chez 8 patients au total sur 134 (6,0%) lors d'une ou plusieurs évaluations après le début du traitement. Dans les sept études cliniques, des anticorps anti-polatuzumab védotine ont été détectés chez 14 patients sur 536 (2,6%) lors d'une ou plusieurs évaluations après le début du traitement. En raison du nombre limité de patients testés positifs aux anticorps anti-polatuzumab védotine, aucune conclusion ne peut être tirée quant à un effet potentiel de l'immunogénicité sur l'efficacité ou la sécurité.
Les résultats des essais d'immunogénicité dépendent fortement de différents facteurs, par exemple de la sensibilité et de la spécificité de l'essai, de la méthodologie de l'essai, de la manipulation des échantillons, du moment du prélèvement des échantillons, des médicaments concomitants et de la maladie sous-jacente. C'est pourquoi la comparaison de l'incidence des anticorps dirigés contre le polatuzumab védotine avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres médicaments peut induire en erreur.

Pharmacocinétique

L'exposition plasmatique à la MMAE conjuguée à l'anticorps (acMMAE) a augmenté de manière proportionnelle à la dose pour des doses de polatuzumab védotine comprises entre 0,1 et 2,4 mg/kg. Après la première dose de polatuzumab védotine de 1,8 mg/kg, la concentration maximale moyenne d'acMMAE (Cmax) était de 803 (± 233) ng/ml et la valeur intégrale pour l'aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps entre le temps zéro et l'infini (ASCinf) était de 1860 (± 966) jours*ng/ml. Sur la base de l'analyse PK de population, l'ASC de l'acMMAE au cycle 3 a augmenté d'environ 30% par rapport à l'ASC au cycle 1 et correspondait à plus de 90% de l'ASC au cycle 6.
Les expositions à la MMAE non conjuguée, le composant cytotoxique du polatuzumab védotine, ont augmenté proportionnellement à la dose pour des doses de polatuzumab védotine comprises entre 0,1 et 2,4 mg/kg. Les concentrations plasmatiques de la MMAE ont suivi une cinétique limitée par la vitesse de formation. Après la première dose de polatuzumab védotine de 1,8 mg/kg, la Cmax était de 6,82 (± 4,73) ng/ml, et le délai pour atteindre la concentration plasmatique maximale était d'environ 2,5 jours. Les expositions plasmatiques à la MMAE non conjuguée sont inférieures à 3% des expositions à l'acMMAE. Sur la base de l'analyse PK de population, l'exposition plasmatique à la MMAE non conjuguée (ASC et Cmax) diminue après administration répétée toutes les trois semaines.
Absorption
Polivy est administré en perfusion intraveineuse. Aucune étude n'a été réalisée avec d'autres voies d'administration.
Distribution
L'estimation de population du volume central de distribution de l'acMMAE était de 3,15 litres, ce qui correspond approximativement au volume plasmatique.
In vitro, la MMAE est modérément liée (71%-77%) aux protéines plasmatiques humaines. In vitro, La MMAE ne se distribue pas de manière significative dans les érythrocytes humains; le rapport sang/plasma est compris entre 0,79 et 0,98.
Métabolisme
Le polatuzumab védotine se dégrade probablement chez les patients en petits peptides, acides aminés, MMAE non conjuguée et catabolites de la MMAE non conjuguée.
Élimination
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, le conjugué (acMMAE) est essentiellement éliminé de manière non spécifique et linéaire, avec une valeur de 0,9 litre/jour. La demi-vie terminale de l'acMMAE au cycle 6 était d'environ 12 jours (IC à 95%: 8,1-19,5 jours). La demi-vie terminale de la MMAE au cycle 1 était d'environ 4 jours.
Des études in vivo chez des rats ayant reçu du polatuzumab védotine (avec MMAE radiomarquée) montrent que la radioactivité est excrétée en majeure partie dans les fèces et seulement en petite partie dans l'urine.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, les expositions à l'acMMAE chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique [ASAT ou ALAT > 1,0 et ≤2,5 × LSN ou bilirubine totale > 1,0 et ≤1,5 × LSN, n = 54] sont similaires, tandis que l'ASC de la MMAE non conjuguée est supérieure de 40% à celles de patients ayant une fonction hépatique normale (n = 399).
Les données sont insuffisantes pour évaluer les effets de troubles modérés de la fonction hépatique (bilirubine totale > 1,5-3 × LSN, n = 2) sur la PK. Aucune donnée n'est disponible concernant des patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique ou ayant reçu une greffe de foie (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Troubles de la fonction rénale
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, les expositions à l'acMMAE et à la MMAE non conjuguée chez les patients présentant des troubles légers (ClCr = 60-89 ml/min, n = 161) ou modérés (ClCr = 30-59 ml/min, n = 109) de la fonction rénale sont similaires à celles de patients ayant une fonction rénale normale (ClCr ≥90 ml/min, n = 185). Les données sont insuffisantes pour évaluer les effets de troubles sévères de la fonction rénale (ClCr = 15-29 ml/min, n = 3) sur la PK. Aucune donnée n'est disponible concernant les patients présentant une insuffisance rénale terminale et/ou les patients dialysés (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Patients âgés
Sur la base d'une analyse PK de population chez des patients âgés de 20 à 89 ans, l'âge n'a aucune influence sur la pharmacocinétique de l'acMMAE et de la MMAE non conjuguée. Aucune différence significative de pharmacocinétique de l'acMMAE et de la MMAE non conjuguée n'a été observée entre les patients âgés de moins de 65 ans (n = 187) et les patients âgés de 65 ans et plus (n = 273).
Enfants et adolescents
Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer la pharmacocinétique du polatuzumab védotine chez les patients pédiatriques (< 18 ans).

Données précliniques

Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité chez l'animal n'a été réalisée avec Polivy et/ou la MMAE.
Génotoxicité
Aucune étude de mutagénicité chez l'animal n'a été réalisée avec Polivy. La MMAE s'est avérée génotoxique dans le test du micronoyau sur moelle osseuse de rat, par un mécanisme aneugénique. Ce mécanisme est cohérent avec l'effet pharmacologique de la MMAE qui est une substance détruisant les microtubules. La MMAE ne s'est pas avérée mutagène dans le test de mutation bactérienne inverse (test d'Ames) ni dans le test de mutation directe sur le lymphome de souris L5178Y.
Toxicité sur la reproduction
Aucune étude de tératogénicité chez l'animal n'a été réalisée avec Polivy. Une évaluation de la MMAE a cependant été réalisée chez le rat dans une étude conforme aux BPL sur le développement embryofœtal et la toxicocinétique, dans laquelle des rates gestantes ont reçu par voie intraveineuse 2 doses de 0,2 mg/kg de MMAE aux jours 6 et 13 de la gestation pendant la phase de l'organogenèse. Le traitement par 0,2 mg/kg de MMAE a entraîné des malformations fœtales externes, incluant une langue saillante, des anomalies de rotation des membres, un gastroschisis et une agnathie. L'exposition systémique (ASC) chez le rat à la dose de 0,2 mg/kg de MMAE correspond à environ 50% de l'ASC chez les patients ayant reçu la dose recommandée de 1,8 mg/kg de Polivy toutes les 3 semaines.
Troubles de la fertilité
Aucune étude de fertilité chez l'animal n'a été réalisée avec Polivy. Toutefois, les résultats concernant la toxicité à doses répétées chez le rat montrent que le polatuzumab védotine peut altérer la fonction de reproduction et la fertilité masculines. Dans une étude de toxicité à doses répétées sur 4 semaines chez des rats ayant reçu des doses hebdomadaires de 2, 6 et 10 mg/kg, une dégénérescence dose-dépendante des tubes séminifères avec des anomalies du contenu luminal des épididymes a été observée. Les observations faites au niveau des testicules et des épididymes n'étaient pas réversibles et étaient corrélées avec une diminution du poids des testicules ainsi qu'avec les résultats globaux de l'autopsie montrant des testicules petits et/ou mous chez les mâles ayant reçu ≥ 2 mg/kg.

Remarques particulières

Incompatibilités
Ne pas mélanger Polivy avec d'autres médicaments ou l'administrer avec d'autres médicaments par la même ligne de perfusion.
Aucune incompatibilité entre Polivy et les poches de perfusion IV dont les matériaux en contact avec le produit sont en chlorure de polyvinyle (PVC) ou en polyoléfines (PO), p.ex. polyéthylène (PE) et polypropylène (PP). En outre, aucune incompatibilité n'a été observée avec des sets ou accessoires de perfusion ayant des surfaces en contact avec le produit en PVC, PE, polyuréthane (PU), polybutadiène (PBD), acrylonitrile butadiène styrène (ABS), polycarbonate (PC), polyétheruréthane (PEU), éthylène propylène fluoré (FEP) ou polytétrafluoréthylène (PFTE) ou avec des filtres à membranes en polyéthersulfone (PES) ou en polysulfone (PSU).
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Stabilité après ouverture
Voir rubrique «Remarques concernant la manipulation».
Ne pas congeler ni exposer à la lumière directe du soleil la solution reconstituée et la solution pour perfusion.
Remarques particulières concernant le stockage
Flacons
Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
Conserver dans l'emballage d'origine.
Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Avant l'administration, Polivy doit être reconstitué par un professionnel de santé avec de l'eau stérile pour préparations injectables et dilué dans une poche de perfusion IV contenant du chlorure de sodium à 0,9%, du chlorure de sodium à 0,45% ou du glucose à 5%.
Les conditions d'asepsie doivent être respectées lors de la reconstitution et de la dilution de Polivy. Les procédures appropriées pour la fabrication de produits antinéoplasiques doivent être appliquées.
La solution à diluer reconstituée, qui ne contient pas de conservateur, est destinée à l'administration d'une dose unique. Éliminer toute quantité inutilisée.
Pour administrer Polivy dilué et prêt à l'emploi, il convient d'utiliser une ligne de perfusion séparée, équipée d'un filtre en ligne ou additionnel stérile, apyrogène, à faible fixation protéique (taille de pores de 0,2 ou 0,22 µm), et d'un cathéter.
Reconstitution
1.À l'aide d'une seringue stérile, injecter lentement 1,8 ml d'eau stérile pour préparations injectables dans le flacon de Polivy de 30 mg, ou 7,2 ml d'eau stérile pour préparations injectables dans le flacon de Polivy de 140 mg, afin d'obtenir une dose unique de solution à diluer contenant 20 mg/ml de polatuzumab védotine. Diriger le flux vers la paroi du flacon, et non directement sur le lyophilisat.
2.Faire tourner délicatement le flacon jusqu'à dissolution complète du contenu. Ne pas agiter.
3.Vérifier l'absence de coloration anormale ou de particules en suspension dans la solution à diluer reconstituée. Celle-ci doit être incolore à légèrement brunâtre, limpide à légèrement opalescente et exempte de particules en suspension visibles. Ne pas utiliser la solution à diluer reconstituée en présence de coloration anormale, de turbidité ou de particules en suspension visibles.
D'un point de vue microbiologique, la solution à diluer reconstituée doit être immédiatement utilisée. Si elle n'est pas immédiatement utilisée, les durées et conditions de conservation avant l'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C, sauf si la reconstitution a eu lieu dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.
La stabilité physico-chimique de la solution à diluer reconstituée a été démontrée pendant 72 heures au maximum entre 2 °C et 8 °C et jusqu'à 24 heures à température ambiante (entre 9 °C et 25 °C).
Dilution
1.La solution à diluer de polatuzumab védotine doit être diluée dans une poche de perfusion IV ayant un volume minimal de 50 ml et contenant du chlorure de sodium à 0,9%, du chlorure de sodium à 0,45% ou du glucose à 5% afin d'obtenir une concentration finale de 0,72-2,7 mg/ml.
2.Déterminer le volume requis de solution à diluer (20 mg/ml) en fonction de la dose nécessaire:

3.Prélever la quantité requise de solution à diluer du flacon de Polivy à l'aide d'une seringue stérile et la diluer dans la poche de perfusion IV. Éliminer toute quantité inutilisée restant dans le flacon.
4.Mélanger délicatement la poche de perfusion IV en la retournant lentement. Ne pas agiter.
5.Vérifier l'absence de particules en suspension dans la poche IV et éliminer cette dernière en présence de particules visibles.
D'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion diluée et prête à l'emploi doit être immédiatement utilisée. Si elle n'est pas immédiatement utilisée, les durées et conditions de conservation avant l'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C, sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées. Une stabilité physico-chimique acceptable de la solution pour perfusion diluée et prête à l'emploi a été démontrée pour les durées indiquées dans le Tableau 6. Éliminer si la durée de conservation dépasse ces limites. Ne pas congeler ni exposer à la lumière directe du soleil.
Tableau 6: Durées pendant lesquelles une stabilité physico-chimique acceptable de la solution pour perfusion préparée a été démontrée.

1 Pour garantir la stabilité du produit, ne pas dépasser les durées de conservation indiquées.
Éviter de transporter la solution pour perfusion préparée, car l'agitation peut entraîner une agrégation. Si la solution pour perfusion préparée doit être transportée, éliminer l'air de la poche de perfusion et limiter le transport à 30 minutes entre 9 °C et 25 °C ou à 24 heures entre 2 °C et 8 °C. Lorsque l'air a été éliminé, un set de perfusion ayant un perforateur avec prise d'air est nécessaire pour garantir l'administration de la dose exacte pendant la perfusion.
Élimination du médicament non utilisé/périmé
Le rejet de médicaments dans l'environnement doit être réduit au minimum. Les médicaments ne doivent pas être éliminés avec les eaux usées et leur élimination avec les ordures ménagères doit être évitée.
Les points suivants doivent être strictement respectés lors de l'utilisation et de l'élimination de seringues et autres objets médicaux pointus ou tranchants:
·Les aiguilles et les seringues ne doivent en aucun cas être réutilisées.
·Jeter toutes les aiguilles et seringues usagées dans un récipient pour objets pointus/tranchants (récipient non perforable à usage unique).
Se conformer aux exigences locales lors de l'élimination de médicaments inutilisés.

Numéro d’autorisation

67165 (Swissmedic).

Présentation

1 flacon de 30 mg de polatuzumab védotine [A]
1 flacon de 140 mg de polatuzumab védotine [A]

Titulaire de l’autorisation

Roche Pharma (Suisse) SA, Bâle.

Mise à jour de l’information

Novembre 2023.