Propriétés/Effets

Code ATC
L01FX14
Mécanisme d'action
Le polatuzumab védotine est un conjugué anticorps-médicament dirigé contre le CD79b, qui délivre préférentiellement un puissant antimitotique (la monométhylauristatine E, ou MMAE) au niveau des lymphocytes B. La molécule de polatuzumab védotine est composée de MMAE liée de manière covalente à un anticorps monoclonal humanisé de type immunoglobuline G1, grâce à un agent de liaison clivable. L'anticorps monoclonal se lie avec une grande affinité et une haute sélectivité au CD79b, un composant en partie extracellulaire du récepteur des lymphocytes B. L'expression du CD79b est limitée aux cellules normales au sein de la lignée des lymphocytes-B (à l'exception des plasmocytes) et aux lymphocytes B malins. Il est exprimé chez > 95% des patients atteints de LDGCB. Après fixation du CD79b, le polatuzumab védotine est internalisé et l'agent de liaison est clivé par les protéases lysosomales, ce qui permet à la MMAE d'être libérée à l'intérieur de la cellule. La MMAE se lie aux microtubules et tue les cellules en division en inhibant la division cellulaire et en induisant une apoptose.
Efficacité clinique
L'efficacité de Polivy plus BR a été évaluée dans une étude ouverte internationale et multicentrique de phase 1b/2 (GO29365) qui a inclus deux cohortes randomisées (chacune n = 40) et deux cohortes d'extension (n = 42 et n = 64) de patients atteints de LDGCB préalablement traité.
Dans la cohorte randomisée, les patients traités par Polivy en association avec la bendamustine et le rituximab ont reçu une formulation liquide de Polivy. Dans les cohortes d'extension, le traitement a consisté en l'administration de la formulation lyophilisée de Polivy disponible dans le commerce.
Les patients éligibles n'étaient pas candidats à une greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques (GCSH). Les raisons les plus fréquentes étaient l'âge (42%), une réponse inadéquate à un «traitement de sauvetage» [salvage therapy] (27%) et l'échec du traitement après une GCSH précédente (16%). Les patients présentaient une maladie en rechute ou réfractaire après avoir reçu précédemment au moins une chimiothérapie systémique. Un patient avait déjà reçu une thérapie cellulaire de CAR-T. L'étude n'incluait pas de patients ayant reçu préalablement une GCSH allogénique ou présentant un lymphome du système nerveux central, un lymphome folliculaire (LF) transformé ou un LF de grade 3b.
Polivy a été administré par voie intraveineuse à la dose de 1,8 mg/kg au jour 2 du cycle 1 et au jour 1 des cycles 2 à 6. La bendamustine a été administrée par voie intraveineuse à la dose de 90 mg/m2 aux jours 2 et 3 du cycle 1 et aux jours 1 et 2 des cycles 2 à 6. Le rituximab a été administré par voie intraveineuse à la dose de 375 mg/m2 au jour 1 des cycles 1 à 6.
Le critère d'évaluation principal de l'étude était le taux de rémission complète (RC) à la fin du traitement (6 à 8 semaines après le jour 1 du cycle 6 ou après la dernière dose de traitement à l'étude), tel qu'évalué par le comité de revue indépendant (CRI). Les résultats d'efficacité sont résumés dans le Tableau 5.
Cohortes randomisées et cohortes d'extension
Dans les cohortes randomisées selon un ratio 1:1 (n = 80), l'âge médian était de 69 ans (intervalle: de 30 à 86 ans) et 66% des patients étaient des hommes. Dans les cohortes d'extension (n = 106), l'âge médian était de 70 ans (intervalle: de 24 à 94 ans) et 49% des patients étaient des hommes. La majorité des patients avait un LDGCB sans autre spécification (98% dans la cohorte randomisée et 91% dans les cohortes d'extension). Concernant la cellule d'origine, 48% des patients présentaient un LDGCB-ABC (activated B-cell-like) et 40% un LDGCB-GCB (germinal centre B-cell-like). Le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle: de 1 à 7) dans les deux cohortes.
La proportion de patients présentant une affection réfractaire à la ligne de traitement précédente était de 70,5%. 41,1% des patients avaient reçu trois traitements antérieurs ou plus.
Tableau 5: Résumé des données d’efficacité issues de l’étude GO29365* chez des patients présentant un LDGCB préalablement traité

CRI: comité de revue indépendant, IC: intervalle de confiance, HR: Hazard Ratio; CMH: Cochran-Mantel-Haenszel; SG: survie globale; SSP: survie sans progression; DR: durée de la réponse; RC: réponse complète; RP: réponse partielle.
* Selon les critères de Lugano 2014 modifiés: la confirmation de la réponse complète nécessite un TEP-TDM de la moelle osseuse. Aussi bien les critères en TEP-TDM que les critères en TDM devaient être remplis pour la réponse partielle par TEP-TDM.
** 6-8 semaines après le jour 1 du cycle 6 ou le dernier traitement dans le cadre de l'étude.
*** Test du CHI2 de CMH, stratification en fonction de la durée de la réponse à un traitement précédent (≤12 mois vs > 12 mois).
‡ Valeur de p descriptive.
Informations complémentaires
Électrophysiologie cardiaque
D'après les données ECG de deux études menées en ouvert chez des patients atteints de lymphomes à cellules B préalablement traités, le polatuzumab védotine à la posologie recommandée n'a pas entraîné d'allongement de l'intervalle QTc moyen dans une mesure cliniquement pertinente.
Immunogénicité
Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, une réaction immunitaire est possible chez les patients traités par le polatuzumab védotine. Parmi tous les bras de l'étude GO29365 (sans la cohorte d'extension), des anticorps anti-polatuzumab védotine ont été détectés chez 8 patients au total sur 134 (6,0%) lors d'une ou plusieurs évaluations après le début du traitement. Dans les sept études cliniques, des anticorps anti-polatuzumab védotine ont été détectés chez 14 patients sur 536 (2,6%) lors d'une ou plusieurs évaluations après le début du traitement. En raison du nombre limité de patients testés positifs aux anticorps anti-polatuzumab védotine, aucune conclusion ne peut être tirée quant à un effet potentiel de l'immunogénicité sur l'efficacité ou la sécurité.
Les résultats des essais d'immunogénicité dépendent fortement de différents facteurs, par exemple de la sensibilité et de la spécificité de l'essai, de la méthodologie de l'essai, de la manipulation des échantillons, du moment du prélèvement des échantillons, des médicaments concomitants et de la maladie sous-jacente. C'est pourquoi la comparaison de l'incidence des anticorps dirigés contre le polatuzumab védotine avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres médicaments peut induire en erreur.