Pharmacocinétique

L'exposition plasmatique à la MMAE conjuguée à l'anticorps (acMMAE) a augmenté de manière proportionnelle à la dose pour des doses de polatuzumab védotine comprises entre 0,1 et 2,4 mg/kg. Après la première dose de polatuzumab védotine de 1,8 mg/kg, la concentration maximale moyenne d'acMMAE (Cmax) était de 803 (± 233) ng/ml et la valeur intégrale pour l'aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps entre le temps zéro et l'infini (ASCinf) était de 1860 (± 966) jours*ng/ml. Sur la base de l'analyse PK de population, l'ASC de l'acMMAE au cycle 3 a augmenté d'environ 30% par rapport à l'ASC au cycle 1 et correspondait à plus de 90% de l'ASC au cycle 6.
Les expositions à la MMAE non conjuguée, le composant cytotoxique du polatuzumab védotine, ont augmenté proportionnellement à la dose pour des doses de polatuzumab védotine comprises entre 0,1 et 2,4 mg/kg. Les concentrations plasmatiques de la MMAE ont suivi une cinétique limitée par la vitesse de formation. Après la première dose de polatuzumab védotine de 1,8 mg/kg, la Cmax était de 6,82 (± 4,73) ng/ml, et le délai pour atteindre la concentration plasmatique maximale était d'environ 2,5 jours. Les expositions plasmatiques à la MMAE non conjuguée sont inférieures à 3% des expositions à l'acMMAE. Sur la base de l'analyse PK de population, l'exposition plasmatique à la MMAE non conjuguée (ASC et Cmax) diminue après administration répétée toutes les trois semaines.
Absorption
Polivy est administré en perfusion intraveineuse. Aucune étude n'a été réalisée avec d'autres voies d'administration.
Distribution
L'estimation de population du volume central de distribution de l'acMMAE était de 3,15 litres, ce qui correspond approximativement au volume plasmatique.
In vitro, la MMAE est modérément liée (71%-77%) aux protéines plasmatiques humaines. In vitro, La MMAE ne se distribue pas de manière significative dans les érythrocytes humains; le rapport sang/plasma est compris entre 0,79 et 0,98.
Métabolisme
Le polatuzumab védotine se dégrade probablement chez les patients en petits peptides, acides aminés, MMAE non conjuguée et catabolites de la MMAE non conjuguée.
Élimination
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, le conjugué (acMMAE) est essentiellement éliminé de manière non spécifique et linéaire, avec une valeur de 0,9 litre/jour. La demi-vie terminale de l'acMMAE au cycle 6 était d'environ 12 jours (IC à 95%: 8,1-19,5 jours). La demi-vie terminale de la MMAE au cycle 1 était d'environ 4 jours.
Des études in vivo chez des rats ayant reçu du polatuzumab védotine (avec MMAE radiomarquée) montrent que la radioactivité est excrétée en majeure partie dans les fèces et seulement en petite partie dans l'urine.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, les expositions à l'acMMAE chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique [ASAT ou ALAT > 1,0 et ≤2,5 × LSN ou bilirubine totale > 1,0 et ≤1,5 × LSN, n = 54] sont similaires, tandis que l'ASC de la MMAE non conjuguée est supérieure de 40% à celles de patients ayant une fonction hépatique normale (n = 399).
Les données sont insuffisantes pour évaluer les effets de troubles modérés de la fonction hépatique (bilirubine totale > 1,5-3 × LSN, n = 2) sur la PK. Aucune donnée n'est disponible concernant des patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique ou ayant reçu une greffe de foie (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Troubles de la fonction rénale
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, les expositions à l'acMMAE et à la MMAE non conjuguée chez les patients présentant des troubles légers (ClCr = 60-89 ml/min, n = 161) ou modérés (ClCr = 30-59 ml/min, n = 109) de la fonction rénale sont similaires à celles de patients ayant une fonction rénale normale (ClCr ≥90 ml/min, n = 185). Les données sont insuffisantes pour évaluer les effets de troubles sévères de la fonction rénale (ClCr = 15-29 ml/min, n = 3) sur la PK. Aucune donnée n'est disponible concernant les patients présentant une insuffisance rénale terminale et/ou les patients dialysés (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Patients âgés
Sur la base d'une analyse PK de population chez des patients âgés de 20 à 89 ans, l'âge n'a aucune influence sur la pharmacocinétique de l'acMMAE et de la MMAE non conjuguée. Aucune différence significative de pharmacocinétique de l'acMMAE et de la MMAE non conjuguée n'a été observée entre les patients âgés de moins de 65 ans (n = 187) et les patients âgés de 65 ans et plus (n = 273).
Enfants et adolescents
Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer la pharmacocinétique du polatuzumab védotine chez les patients pédiatriques (< 18 ans).