Propriétés/Effets

Code ATC
L01XG01
Mécanisme d'action
Le bortézomib est un inhibiteur sélectif réversible du protéasome et inhibe l'activité chymotrypsine-like du protéasome 26S des cellules des mammifères. Le protéasome 26S est un large complexe protéique qui dégrade les protéines sur lesquelles est fixée l'ubiquitine. Cette voie de dégradation joue un rôle essentiel dans l'organisation du renouvellement des protéines spécifiques, maintenant ainsi l'homéostasie à l'intérieur des cellules. L'inhibition du protéasome 26S empêche cette protéolyse ciblée et affecte de multiples cascades de signaux à l'intérieur de la cellule, entraînant finalement la mort de la cellule cancéreuse.
Propriétés pharmacodynamiques
Expérimentalement on a pu montrer que le bortézomib est cytotoxique in vitro sur une variété de types de cellules cancéreuses. Le bortézomib entraîne in vivo une diminution de la croissance tumorale dans les modèles précliniques de tumeurs, dont le myélome multiple.
Des données recueillies dans des modèles in vitro, ex vivo et animaux indiquent que le bortézomib augmente la différenciation et l'activité des ostéoblastes et inhibe la fonction des ostéoclastes. Des effets correspondants ont été observés chez des patients atteints de myélome multiple souffrant de maladies ostéolytiques avancées et ayant été traités par le bortézomib.
Efficacité clinique
Etudes cliniques chez des patients atteints de myélome multiple non traité précédemment
Dans une étude comparative ouverte de phase III (3e analyse intermédiaire), 682 patients ont été traités soit par le melphalan (9 mg/m2) + la prednisone (60 mg/m2) (MP, n=338), soit par l'association bortézomib (1,3 mg/m2) + melphalan + prednisone (VcMP, n=344) pendant un maximum de 18 cycles. La dose de bortézomib médiane par cycle était en moyenne de 8,3 mg/m2 au cours des 8 premiers cycles et de 4 mg/m² dans les cycles 9 à 18. Le suivi a duré 16 mois (médiane).
L'âge médian des patients était de 71 ans. Un tiers d'entre eux avaient un index de performance Karnofsky ≤70 et 5% des patients avaient une clairance à la créatinine ≤30 ml/min.
Le résultat primaire (ou critère principal) visé était le temps jusqu'à la progression de la maladie (Time to Progression = TTP), les résultats secondaires étaient entre autres le taux de réponse global (Overall Response Rate: ORR), la survie sans progression (Progression-free Survival: PFS) et le taux de survie global (Overall Survival, OS).
En ce qui concerne le résultat primaire (TTP) le groupe VcMP montrait un avantage significatif par rapport au groupe MP: 631 vs 456 jours, HR 0,54 (0,417; 0,699); p <0,0001. Il y avait aussi une différence significative dans la survie sans progression (PFS) avec 556 vs 425 jours, HR 0,609 (0,486; 0,763); p=0,0001.
Au moment de l'analyse intermédiaire préalablement définie, le résultat primaire TTP a été atteint et le traitement par VcMP a été proposé aux patients du groupe d'étude MP. Le suivi médian s'élevait à 16,3 mois.
Une analyse finale de la survie a été réalisée en présence d'un suivi médian de 60,1 mois. Dans le groupe VcMP, un avantage de survie statistiquement significatif (HR 0,695; p=0,00043) a continué à être observé. La survie médiane du groupe MP a été estimée à 43,1 mois et celle du groupe VcMP à 56,4 mois. Au moment de l'actualisation, 51,2% des patients du groupe VcMP étaient morts contre 62,4% des patients du groupe MP.
Le taux de réponse complète (Complete Response Rate) de 30% vs 4% (Odds Ratio 11,2) et le taux de réponse global (Overall Response Rate) de 71% vs 35% étaient meilleurs dans le groupe VcMP. La réponse au traitement par VcMP s'est produite après 1,4 mois dans le groupe VcMP et après 4,2 mois dans le groupe MP; elle s'est révélée durable (médiane 19,9 mois dans le groupe VcMP, 13,1 mois dans le groupe MP).
Dans l'analyse de la qualité de vie (Quality of Life), on n'a pas observé de différence entre les deux traitements.
Patients candidats pour une transplantation de cellules souches
Deux études ouvertes comparatives de phase III (MMY-3003, IFM-2005-01) comptant 1'315 patients (femmes et hommes jusqu'à 65 ans atteints de myélome multiple non traité précédemment [stade II ou III selon la classification de Durie-Salmon] et ECOG PS de 0 à 3). Les patients ont reçu soit un traitement d'induction comprenant bortézomib (n=657), soit un traitement d'induction sans bortézomib (n=658).
Le groupe traité avec bortézomib disposait d'une meilleure PFS et avait des meilleurs taux de réponse post-transplantation et post-induction en comparaison au groupe de traitement sans bortézomib.
Le tableau suivant résume les données sur l'efficacité issues des études MMY-3003 et IFM-2005-01:

CR= réponse complète (complete response), nCR= réponse presque complète (near complete response), ORR= taux de réponse global (overall response rate); défini comme ≥ PR, OS= survie globale (overall survival), PFS= survie sans progression (progression free survival), PR= réponse partielle (partial response); VAD=vincristine, doxorubicine (adriamycine), dexaméthasone, VcAD=bortézomib, doxorubicine (adriamycine), dexaméthasone.
* (p <0,05);
a défini comme ≥ PR;
b (p=0,058).
Études cliniques chez les patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire
La sécurité d'emploi et l'efficacité du bortézomib ont été évaluées à la posologie recommandée dans une étude internationale ouverte, aléatoire, comparative, de phase III; elle portait sur 669 patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire qui avaient eu 1 à 3 traitements antérieurs. En tout 663 patients ont reçu soit bortézomib (n=331), soit de la dexaméthasone à haute dose (n=332) et 627 au total ont pu être évalués quant à leur réponse au traitement.
Dans cette étude, le bortézomib a été administré à raison de 1,3 mg/m2 par injection intraveineuse en bolus pendant 39 semaines au maximum: d'abord pendant 8 cycles de 21 jours (traitement les jours 1, 4, 8, 11, plus pause thérapeutique de 10 jours), puis pendant 3 cycles de 35 jours (traitement les jours 1, 8, 15, 22, plus pause thérapeutique de 13 jours).
La médiane d'âge des patients traités par bortézomib était de 62 ans (fourchette: 33 à 84 ans). Soixante pour cent (60%) des patients avaient reçu deux traitements antérieurs ou plus (médian 2) (y compris corticoïdes, substances alkylantes, anthracycline, thalidomide et transplantations de cellules souches). Le taux de réponse était de 38% pour le bortézomib (réponse complète ou RC: 6%, réponse partielle ou RP: 32%) et de 18% pour la dexaméthasone (RC 0,6%, RP 17%). Pour le résultat final primaire «temps jusqu'à la progression», le bortézomib avec 189 versus 106 jours montrait un avantage significatif (p <0,001), HR 0,55 (0,44; 0,69). Pour le résultat secondaire «survie», l'avantage présenté par le bortézomib était également statistiquement significatif (p=0,001).
Des données supplémentaires sur la tolérance et l'efficacité du bortézomib ont été évaluées dans une étude ouverte, multicentrique, de phase II, à un bras; elle portait sur 202 patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire, qui avaient eu au moins deux traitements antérieurs et chez qui une progression de la maladie avait été observée au cours du dernier traitement. La médiane d'âge des patients était de 59 ans (fourchette: 34 à 84 ans). Le taux de réponse était de 28% (RC 2,7%, RP 25%) et le délai médian de réponse atteignait 38 jours. La survie médiane a été de 17 mois. Le nombre moyen de cycles de traitement administrés était de 6.
Les patients qui n'ont pas obtenu une réponse optimale par bortézomib en monothérapie ont pu recevoir des doses importantes de dexaméthasone en association avec bortézomib (oralement 20 mg le jour de l'administration de bortézomib et 20 mg le lendemain, c'est-à-dire les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12, soit en tout 160 mg sur une période de 2 semaines). En tout, 74 patients évaluables ont été traités par la dexaméthasone associée au bortézomib en suivant ce schéma thérapeutique et leurs résultats ont été pris en compte dans l'analyse de la réponse. 7% des patients ont obtenu sous ce traitement associé une réponse partielle.
Cent cinquante-cinq patients atteints de lymphome à cellules du manteau récidivant ou réfractaire à un stade avancé ayant reçu au moins un traitement antérieur ont été traités dans une étude ouverte multicentrique, non contrôlée de phase II [M34103-053 (PINNACLE)]. Le bortézomib a été administré à la posologie recommandée de 1,3 mg/m2. Le nombre médian de cycles thérapeutiques au cours de l'étude était de 4 et de 8 pour les patients qui répondaient au traitement. Le taux de réponse était de 33% (RC 6%, RP 27%). Le temps jusqu'à la progression de la maladie était de 6,2 mois.
Lymphome à cellules du manteau non traité précédemment
Une étude de phase III, randomisée et ouverte (LYM-3002) a été réalisée chez 487 patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau non traité précédemment (stade II, III ou IV) pour déterminer si le bortézomib en association avec le rituximab, le cyclophosphamide, la doxorubicine et la prednisone (VcR-CAP) entraîne une amélioration de la survie sans progression (PFS) par rapport à l'association rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone (R-CHOP). Une confirmation pathologique et une évaluation radiologique de la réponse par un comité indépendant ont été réalisées dans cette étude clinique.
Les patients du bras VcR-CAP ont reçu le bortézomib par voie intraveineuse (1,3 mg/m2) les jours 1, 4, 8 et 11 (pause thérapeutique aux jours 12–21), le rituximab (375 mg/m2) le jour 1, le cyclophosphamide (750 mg/m2) le jour 1, la doxorubicine (50 mg/m2) le jour 1 et la prednisone (100 mg/m2) les jours 1–5 du cycle thérapeutique de 21 jours. Deux cycles supplémentaires ont été administrés aux patients ayant présenté pour la première fois une réponse au cycle 6.
L'âge médian des patients était de 66 ans, 74% des patients étaient de sexe masculin, 66% d'origine caucasienne et 32% d'origine asiatique. 69% des patients avaient une ponction-aspiration médullaire et/ou une biopsie médullaire positive pour le LCM, 35% des patients avaient un index pronostique international (IPI) de 3 (élevé-moyen) et 74% des patients présentaient une maladie de stade IV. Le nombre médian de cycles administrés dans les deux bras thérapeutiques a été de 6 et 17% des patients du groupe R-CHOP et 14% des patients du groupe VcR-CAP ont reçu jusqu'à 2 cycles supplémentaires. La majorité des patients des deux groupes ont reçu 6 cycles thérapeutiques ou plus (83% dans le groupe R-CHOP et 84% dans le groupe VcR-CAP).
Dans le groupe VcR-CAP, une amélioration de 59% du critère d'évaluation principal, la PFS, a été observée (Hazard Ratio [HR] = 0,63; p <0,001) par rapport au groupe R-CHOP (médiane = 24,7 mois vs médiane = 14,4 mois).
Un avantage statistiquement significatif (p <0,001) en faveur du groupe thérapeutique VcR-CAP par rapport au groupe R-CHOP a été observé pour le TTP (médiane 30,5 vs 16,1 mois), le TNT (médiane 44,5 vs 24,8 mois) et le TFI (médiane 40,6 vs 20,5 mois). La durée médiane de la réponse complète a été de 42,1 mois dans le groupe VcR-CAP et de 18 mois dans le groupe R-CHOP. La durée de réponse globale a été supérieure de 21,4 mois dans le groupe VcR-CAP (médiane 36,5 mois vs 15,1 mois dans le groupe R-CHOP). Avec un suivi médian de 40 mois, l'OS médiane (56,3 mois dans le groupe R-CHOP et non atteinte dans le groupe VcR-CAP) a été en faveur du groupe VcR-CAP (HR estimé = 0,80; p = 0,173). La survie globale a eu tendance à être prolongée davantage dans le groupe VcR-CAP; le taux de survie estimé à 4 ans a été de 53,9% dans le groupe R-CHOP et de 64,4% dans le groupe VcR-CAP.
L'analyse finale de l'OS a été réalisée avec un suivi médian de 82 mois. L'OS médiane dans le groupe VcR-CAP était de 90,7 mois, soit presque 3 ans de plus que l'OS dans le groupe R-CHOP qui était de 55,7 mois (HR = 0,66; p = 0,001).
L'étude LYM-3002 a montré que le remplacement de la vincristine par bortézomib entraînait une toxicité hématologique supplémentaire (surtout une thrombocytopénie et une neutropénie) et des effets indésirables gastro-intestinaux. Le taux de neuropathie était plus faible que ce que l'expérience acquise précédemment dans le myélome multiple laissait attendre. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec VcR-CAP ont notamment été des toxicités hématologiques et des infections. La thrombocytopénie et la neutropénie ont été cycliques et passagères et ont pu être contrôlées avec un traitement de soutien et des ajustements de la posologie. Le nombre d'effets indésirables de grade 3 ou plus et d'effets indésirables sévères a été plus élevé dans le groupe VcR-CAP que dans le groupe R-CHOP. Les arrêts du traitement et les décès liés au traitement ont été rares et comparables dans les deux groupes thérapeutiques.
Dans l'étude combinée, réalisée chez des patients atteints de lymphome à cellules du manteau non traités précédemment, l'incidence des événements indésirables thrombocytopéniques (de grade ≥4) a été de 32% avec le bortézomib en association avec le rituximab, le cyclophosphamide, la doxorubicine et la prednisone (VcR-CAP) versus 2% dans le bras traité par le rituximab, le cyclophosphamide, la doxorubicine, la vincristine et la prednisone (bras R-CHOP). L'incidence des effets indésirables hémorragiques (de grade ≥3) a été de 1,7% (4 patients) dans le bras VcR-CAP et de 1,2% (3 patients) dans le bras R-CHOP.
Aucun décès secondaire à des événements hémorragiques n'est survenu dans les deux bras. Aucun événement hémorragique au niveau du SNC ne s'est produit dans le bras VcR-CAP; 1 événement hémorragique est survenu dans le bras R-CHOP. Des transfusions de plaquettes ont été réalisées chez 23% des patients du bras VcR-CAP et chez 3% des patients du bras R-CHOP.
L'incidence de la neutropénie (de grade ≥4) a été de 70% dans le bras VcR-CAP et de 52% dans le bras R-CHOP. L'incidence des neutropénies fébriles (de grade ≥4) a été de 5% dans le bras VcR-CAP et de 6% dans le bras R-CHOP. Un traitement de soutien par des facteurs stimulant les colonies a été administré chez 78% des patients dans le bras VcR-CAP et chez 61% des patients dans le bras R-CHOP.
Étude comparative injection i.v vs s.c.
Une étude de non-infériorité, de phase III, ouverte, randomisé a comparé l'efficacité et la tolérance de l'administration sous-cutanée (s.c.) de bortézomib versus l'administration intraveineuse (i.v.) chez 222 patients atteints d'un myélome multiple récidivant. Les patients ont été traités par bortézomib en monothérapie à raison de 1,3 mg/m2 par voie i.v. ou s.c.
L'étude a atteint son critère d'évaluation principal de non-infériorité avec un taux de réponse global de 42% dans les deux bras après 4 cycles et de 52% après 8 cycles de traitement. Le traitement a été arrêté chez les patients qui étaient en rémission complète après 4 cycles thérapeutiques. La survie sans progression était de 8,0 vs 10,2 mois. La survie globale médiane n'a pas pu être évaluée. La durée médiane de suivi était de 11,8 mois.