Données précliniques

Dans les études de toxicité générales multi-cycliques effectuées sur les rats et les singes, les organes cibles principaux incluaient le tractus gastro-intestinal (entraînant vomissements et/ou diarrhée) ainsi que les tissus hématopoïétique et lymphatique (entraînant des cytopénies dans le sang périphérique, l'atrophie du tissu lymphatique et la réduction du nombre des cellules hématopoïétiques de la moelle osseuse). En outre, des neuropathies périphériques affectant les axones des nerfs sensoriels (chez le singe, la souris et le chien) et des changements légers dans les reins ont été observés. Tous ces organes cibles ont montré une récupération partielle à complète après l'interruption du traitement.
Les études pharmacologiques de tolérance cardio-vasculaire menées sur les singes et les chiens montrent que les doses intraveineuses, qui sont 2 à 3 fois plus élevées que la dose clinique recommandée (sur une base de mg/m2), sont liées à une augmentation de la fréquence cardiaque, à une diminution de la contractilité, à l'hypotension et au décès. La diminution de la contractilité cardiale et l'hypotonie ont répondu à une intervention aiguë avec administration de substances inotropes positives et hypertensives. Dans les études sur les chiens, on a observé une augmentation légère de l'intervalle QT corrigé.
Le bortézomib était positif sur l'activité clastogène (aberrations chromosomiques structurelles) dans le test d'aberrations chromosomiques in vitro utilisant des cellules d'ovaire de hamster chinois à des concentrations de seulement 3,125 µg/ml. Le bortézomib n'était pas génotoxique dans le test de mutagénicité in vitro (test d'Ames) et dans le test du micro-nucleus in vivo chez la souris.
Les études de toxicité du développement chez le rat et le lapin ont montré une létalité embryo-fœtale à des doses toxiques chez la mère, mais aucune toxicité embryo-fœtale directe en dessous des doses toxiques chez la mère. Des études de fertilité n'ont pas été effectuées, mais l'évaluation des tissus reproducteurs a été réalisée dans les études de toxicité générale. Dans l'étude de 6 mois chez le rat, des effets dégénératifs sur les testicules et les ovaires ont été observés. Il est par conséquent vraisemblable que le bortézomib puisse avoir un effet potentiel sur la fertilité du mâle ou de la femelle. Des études de développement péri et postnatal n'ont pas été conduites.
Des études de carcinogénicité n'ont pas été menées.