Mises en garde et précautions

L'administration intrathécale de bortézomib a entraîné des décès. Bortézomib Sandoz est exclusivement réservé à une administration intraveineuse et sous-cutanée et ne doit pas être administré par voie intrathécale.
Les numérations de formule sanguine (NFS) et plaquettaire, ainsi que les paramètres de laboratoire comme sodium, potassium, calcium, créatinine et enzymes hépatiques, doivent être contrôlés régulièrement pendant le traitement par Bortézomib Sandoz.
Dans le cadre des études cliniques, on a observé à diverses reprises des chutes graves des taux de sodium, potassium et calcium dans le plasma. Les troubles d'électrolytémie doivent être corrigés afin d'être cliniquement convenables.
Neuropathie périphérique (NP)
Le traitement par Bortézomib Sandoz est très fréquemment associé à une neuropathie périphérique, essentiellement sensorielle. Cependant, des cas de neuropathie motrice sévère associée ou non à une neuropathie périphérique sensorielle ont été rapportés.
Les patients présentant une neuropathie grave préexistante ne doivent être traités par Bortézomib Sandoz qu'après une analyse rigoureuse des risques-bénéfices encourus (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Il est recommandé que les patients soient attentivement surveillés pour les symptômes de neuropathie, tels que sensation de brûlure, hyperesthésie, hypoesthésie, paresthésie, gêne, douleur neuropathique ou faiblesse.
Les patients présentant une neuropathie périphérique nouvelle ou aggravée devraient passer un examen neurologique. Pour les modifications de la posologie et du schéma thérapeutique de Bortézomib Sandoz, voir «Posologie/Mode d'emploi». Une amélioration ou une disparition complète de la neuropathie périphérique a été observée chez 51% des patients atteints de myélome multiple présentant une neuropathie périphérique de grade ≥2 dans l'étude de phase III, ainsi que chez 71% des patients présentant une neuropathie de grade 3 ou 4 dans l'étude de phase II.
Chez les patients recevant Bortézomib Sandoz en association avec des médicaments connus pour être associés à des neuropathies (p.ex. thalidomide [non autorisé en Suisse], amiodarone, virostatiques, isoniazide, nitrofurantoïne ou statines), une surveillance précoce et régulière des symptômes d'une neuropathie induite par le traitement, incluant des examens neurologiques, doit être envisagée. Une réduction appropriée de la dose ou un arrêt du traitement doivent être envisagés. En plus de la neuropathie périphérique, une neuropathie autonome peut également contribuer en partie à certains effets indésirables, comme par exemple une hypotension orthostatique et une constipation grave avec iléus. À l'heure actuelle, il n'existe que peu d'indications sur une neuropathie autonome et sa contribution aux effets indésirables.
Crises d'épilepsie
On a signalé de façon occasionnelle l'apparition de crises convulsives sans qu'il existe une anamnèse de convulsions ou d'épilepsie. Une surveillance particulière est nécessaire si l'on traite des patients présentant des risques de crises convulsives.
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)
La survenue d'un syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) est rare. Celui-ci se caractérise par des céphalées, des troubles de la conscience, des troubles visuels pouvant aller jusqu'à la cécité et des convulsions. Ce syndrome s'accompagne souvent d'une hypertension artérielle. Une IRM doit être pratiquée pour élucider le diagnostic. En présence d'un SEPR, le traitement doit être arrêté. Il n'existe aucune donnée sur la reprise de l'administration du bortézomib chez les patients ayant souffert par le passé d'un SEPR.
Hypotension
Le traitement par bortézomib peut être associé à une hypotension orthostatique/posturale. Dans la plupart des cas, cet effet est de sévérité légère à modérée, et est observé pendant tout le traitement. Une minorité de patients ayant une hypotension orthostatique ont présenté des syncopes. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin s'ils présentent des étourdissements, des sensations de torpeur ou des épisodes de syncopes. La prudence est recommandée lors de l'utilisation concomitante de médicaments pouvant causer une baisse de la tension artérielle. La prudence est recommandée chez les patients avec syncopes/hypotonie orthostatique dans l'anamnèse, en particulier chez les patients qui sont déshydratés à cause de diarrhées ou de vomissements récurrents. Une adaptation posologique d'une médication anti-hypertensive et une réhydratation devraient être effectuées et la prise de minéralocorticoïdes et/ou de sympathomimétiques devrait être envisagée.
Troubles cardiaques
L'apparition ou l'aggravation d'une insuffisance cardiaque décompensée et/ou une diminution nouvelle de la fraction rejetée par le ventriculaire gauche a été observée chez des patients traités par le bortézomib. Dans une étude de phase III (traitement par bortézomib vs dexaméthasone lors de myélome multiple), une insuffisance cardiaque s'est manifestée chez 7 (2%) des 331 patients atteints de myélome multiple dans le groupe bortézomib et chez 3 (<1%) des 332 patients atteints de myélome multiple dans le groupe dexaméthasone. Une rétention liquidienne pourrait indiquer une insuffisance cardiaque. Les patients présentant des facteurs de risques ou des maladies cardiaques préexistantes devraient être surveillés soigneusement.
Lors des études cliniques, il y a eu quelques cas d'allongements des intervalles QT, une relation causale n'a pas été établie. Les expériences réalisées sont limitées. La prudence est conseillée conformément aux bonnes pratiques médicales, quand le bortézomib est administré avec des médicaments qui peuvent entraîner un allongement de l'intervalle QT.
Troubles rénaux
Les complications rénales sont fréquentes chez les patients atteints de myélome multiple. Ces patients doivent être surveillés très étroitement.
L'étude M34103-053 (PINNACLE) non randomisée ayant évalué le bortézomib en monothérapie dans le LCM récidivant/réfractaire a montré une augmentation du nombre d'effets indésirables de grade élevé et de la fréquence des arrêts du traitement en raison d'effets indésirables ainsi qu'une augmentation nette (de 10% ou plus) de la fréquence de la thrombocytopénie, de l'anémie, de l'asthénie, des vomissements, de la toux, des neuropathies périphériques, des vertiges, du manque d'appétit et de la déshydratation chez les sujets ayant une clairance de la créatinine ≤60 ml/min par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale. De tels patients doivent être étroitement surveillés.
Syndrome de lyse tumorale
Le bortézomib étant une substance cytotoxique et pouvant tuer très vite les plasmocytes malins, les complications d'un syndrome de lyse tumorale peuvent survenir. Les patients à risque de lyse tumorale sont ceux qui avaient une forte masse tumorale avant le traitement. Ces patients doivent être surveillés étroitement et des précautions appropriées doivent être prises.
Patients présentant un trouble hépatique
Le bortézomib est métabolisé par les enzymes hépatiques. L'exposition au bortézomib est élevée chez les patients présentant un trouble hépatique modéré à sévère. Ces patients devraient suivre un traitement par doses de bortézomib réduites et faire l'objet d'un suivi strict en matière de toxicité (voir les «Instructions spéciales pour le dosage» sous «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
De rares cas d'insuffisance hépatique aiguë ont été rapportés chez des patients qui recevaient plusieurs médications concomitantes et souffraient de maladies concomitantes graves. On a également signalé des augmentations asymptomatiques des taux des enzymes hépatiques, des cas d'hyperbilirubinémie et d'hépatite. Ces altérations peuvent être réversibles après l'arrêt du bortézomib. On ne dispose que d'informations limitées sur la reprise de l'administration de bortézomib chez ces patients.
Troubles pulmonaires
Chez les patients sous traitement par bortézomib, il y a eu de rares cas de maladies pulmonaires infiltrantes diffuses aiguës d'étiologie inconnue, comme par ex. pneumonie, pneumonie interstitielle, infiltration pulmonaire et syndrome de détresse respiratoire (Adult Respiratory Distress Syndrom ou ARDS). Quelques-uns de ces cas ont eu une issue fatale. Une grande partie de ces rapports venait du Japon. En cas de maladies pulmonaires apparaissant nouvellement ou s'aggravant, un examen diagnostique immédiat doit être effectué et les patients devraient être traités en conséquence.
Avant le début du traitement une radiographie du thorax devrait être effectuée. Celle-ci sert à déterminer si d'autres examens diagnostiques devraient être faits. En outre des modifications pulmonaires potentielles peuvent être constatées après le traitement.
Thrombocytopénie/Neutropénie
Le bortézomib est associé à une thrombocytopénie et à une neutropénie (voir «Effets indésirables»). Le nombre de plaquettes a été le plus bas au jour 11 de chaque cycle de traitement par bortézomib et est habituellement revenu à sa valeur initiale jusqu'au cycle suivant. Le modèle cyclique de baisse et de remontée du nombre de plaquettes a été semblable dans les études sur le myélome multiple et dans celles sur le lymphome à cellules du manteau et aucun indice de thrombocytopénie ou de neutropénie cumulatives n'a été observé avec les différents schémas thérapeutiques étudiés.
Le nombre de plaquettes doit être contrôlé avant l'administration de chaque dose de Bortézomib Sandoz. Le traitement par Bortézomib Sandoz doit être arrêté si le nombre de plaquettes est <25x 109/l (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Bortézomib a provoqué des thrombocytopénies nettement plus fréquentes et/ou plus importantes, susceptibles d'être associées à des hémorragies, lors du traitement de première ligne du lymphome à cellules du manteau que lors du traitement du myélome multiple.
Dans l'étude réalisée dans le myélome multiple avec bortézomib vs dexaméthasone, le nombre moyen le plus bas de plaquettes s'élevait à environ 40% de la valeur initiale. Le degré de sévérité de la thrombocytopénie montre une certaine dépendance au nombre de plaquettes avant le traitement. L'incidence des événements hémorragiques significatifs (grade ≥3) a été similaire dans les deux bras de l'étude: 4% avec bortézomib et 5% avec la dexaméthasone.
Une neutropénie passagère, réversible entre les cycles thérapeutiques et sans signe de neutropénie cumulative, a été observée chez les patients atteints de MM ainsi que chez ceux atteints de LCM. Chez les patients atteints de LCM non traités précédemment, le nombre de neutrophiles a été le plus bas au jour 11 de chaque cycle thérapeutique de bortézomib et est généralement revenu à sa valeur initiale jusqu'au cycle thérapeutique suivant.
Le nombre de neutrophiles doit être contrôlé avant l'administration de chaque dose de Bortézomib Sandoz. Le traitement par Bortézomib Sandoz doit être arrêté si le nombre de neutrophiles est <0,75x 109/l (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
La prudence est recommandée en cas d'administration d'antidiabétiques oraux (voir «Interactions»).