CompositionPrincipes actifs
Chloroprocaini hydrochloridum
Excipients
Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia.
Indications/Possibilités d’emploiAnesthésie intrathécale chez l’adulte, lorsque la durée de l’intervention chirurgicale prévue ne devrait pas dépasser 40 minutes.
Posologie/Mode d’emploiAmpres intrathecal ne doit être administré que par des médecins disposant des connaissances et de l’expérience nécessaires en matière d’administration d’anesthésiques par voie intrathécale. L’équipement, les médicaments et le personnel capable de faire face à une urgence, par ex. de maintenir la perméabilité des voies respiratoires et d’administrer de l’oxygène, doivent être immédiatement disponibles car, dans de rares cas, des réactions graves, parfois mortelles, ont été rapportées après l’utilisation d’anesthésiques locaux, même en l’absence d’hypersensibilité individuelle dans les antécédents du patient.
Adultes
L’ampleur et le niveau de la rachianesthésie dépend de plusieurs facteurs dont le dosage, la densité de la solution anesthésique, le volume de solution utilisé, la force d’injection, le niveau de ponction et la position du patient lors de l’injection et immédiatement après.
La durée d'action est dose-dépendante.
Pour obtenir un bloc efficace au niveau T10 avec une administration unique chez un adulte de taille et de poids moyens (environ 70 kg), la dose recommandée est de 50 mg.
Bloc sous-arachnoïdien (au niveau T10)
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ml
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mg
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Durée d’action (minutes)
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4
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40
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80
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5
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50
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100
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Dose maximale recommandée:
Adultes :
La dose maximale recommandée est de 50 mg (=5 ml) de chlorhydrate de chloroprocaïne.
Surveiller les signes vitaux lors de la ponction durale et fournir de l’oxygène via le masque facial ou la canule nasale.
Injecter lentement la dose entière tout en surveillant les signes vitaux du patient. En général, les points suivants doivent être pris en considération :
·Injecter Ampres intrathecal dans les espaces intervertébraux L2/L3, L3/L4 et L4/L5.
·La libre circulation du liquide céphalo-rachidien lors de l’effet de la rachianesthésie indique la pénétration dans l’espace sous-arachnoïdien.
·Pour éviter toute injection intravasculaire, une aspiration doit être effectuée avant l’injection de la solution anesthésique. L’aiguille doit être repositionnée jusqu’à ce qu’il n’y ait plus de retour sanguin. Cependant, l’absence de sang dans la seringue ne garantit pas qu’une injection intravasculaire ait été évitée.
·Ne pas piquer la peau en cas de signes d’infection ou d’inflammation.
·Un liquide intraveineux doit être administré au patient via un cathéter à demeure pour s’assurer que la voie veineuse est fonctionnelle.
La sécurité de l’administration d’Ampres Intrathecal en continu au moyen de cathéters rachidiens n’a pas été établie et l’administration par cette voie n’est pas recommandée.
Populations particulières
Il est conseillé de diminuer la dose chez les patients dont l’état général est altéré.
Par ailleurs, la posologie doit être diminuée en présence de maladies concomitantes (par exemple occlusion vasculaire, artériosclérose, polyneuropathie diabétique).
Pédiatrie
La sécurité et l’efficacité chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies. Ampres intrathecal ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents.
Contre-indicationsHypersensibilité connue au principe actif chloroprocaïne ou aux anesthésiques locaux de type ester.
Ampres, intrathecal est contre-indiqué chez les patients avec une hypersensibilité connue au groupe ester de l’acide PAB (acide para-amino-benzoïque), à d’autres anesthésiques locaux de type ester ou à un des excipients.
Comme les autres anesthétiques locaux Ampres intrathecal est à utiliser avec une extrême prudence chez des patients avec une pathologie neurologique préexistante, une cyphoscoliose, une maladie dégénérative de la colonne vertébrale, une septicémie ou d'une hypertension grave.
Les contre-indications générales et spécifiques relatives à la rachianesthésie, indépendamment de l’anesthésique local utilisé, doivent être prises en compte (par ex. insuffisance cardiaque décompensée, choc hypovolémique, coagulopathie).
Anesthésie régionale par voie intraveineuse (l’agent anesthésique est introduit dans le membre et se met en place pendant que des garrots retiennent l’agent dans la zone désirée).
Problèmes graves de conduction cardiaque.
Infection locale au niveau du site de la ponction lombaire proposée.
Septicémie.
Anémie grave
Mises en garde et précautionsLe traitement spécifique des complications doit être maîtrisé.
Les médicaments et les appareils de réanimation doivent être à portée de main.
Le médecin doit prendre les mesures appropriées pour éviter une injection intravasculaire. En outre, il est primordial que le médecin sache comment reconnaître et traiter les effets indésirables, la toxicité systémique et les autres complications. Si des signes de toxicité systémique aiguë ou un bloc rachidien total sont observés, l’injection de l’anesthésique local doit être immédiatement arrêtée.
Certains patients requièrent une attention particulière afin de réduire le risque d’effets indésirables graves, même lorsqu’une anesthésie locorégionale constitue le meilleur choix pour l’intervention chirurgicale :
·Les patients avec un bloc cardiaque total ou partiel, puisque les anesthésiques locaux peuvent supprimer la conduction myocardique.
·Les patients avec une décompensation cardiaque sévère.
·Les patients avec des lésions hépatiques ou rénales sévères.
·Les patients âgés et les patients en mauvaise santé.
·Patients traités avec des agents antiarythmiques de classe III (par exemple, l’amiodarone). Ces patients doivent être soumis à une observation attentive et à une surveillance par électrocardiogramme car des effets cardiaques supplémentaires peuvent apparaitre (voir « Interactions »).
·Chez les patients atteints de porphyrie aiguë, Ampres intrathecal ne doit être administré que lorsque son utilisation est recommandée, car Ampres intrathecal pourrait potentiellement précipiter la porphyrie. Des précautions appropriées doivent être prises chez tous les patients atteints de porphyrie.
·Les patients présentant une déficience génétique du cholinestérase plasmatique.
·Les patients sous anticoagulants ou atteints de troubles sanguins congénitaux ou acquis.
La sécurité de l’administration d’Ampres intrathecal en continu au moyen de cathéters rachidiens n’a pas été établie et l’administration par cette voie n’est pas recommandée.
Puisque les anesthésiques locaux de type ester sont hydrolysés par la cholinestérase plasmatique produite par le foie, utiliser Ampres intrathecal avec précaution chez les patients atteints d’une maladie hépatique sévère.
Les anesthésiques locaux doivent également être utilisés avec précaution chez les patients dont la fonction cardiovasculaire est altérée car ils peuvent être moins en mesure de compenser les changements fonctionnels associés à la prolongation de la conduction A-V produite par ces médicaments.
Les anesthésiques locaux doivent être utilisés avec caution avec les patients affectés par hypotension et risquant bloc cardiaque. Un effet indésirable grave de la rachianesthésie est un bloc rachidien haut ou total avec comme conséquence une dépression cardiovasculaire et respiratoire. La dépression cardiovasculaire est induite par un bloc étendu du système nerveux sympathique qui peut provoquer une grave hypotension et une bradycardie, voire un arrêt cardiaque. La dépression respiratoire est induite par le bloc de la musculature respiratoire et du diaphragme. Une surveillance attentive et constante des signes vitaux cardiovasculaires et respiratoires (ventilation suffisante) et de l’état de conscience du patient doit être effectuée après l’injection d’Ampres intrathecal.
Réactions du système nerveux central
Des dommages neurologiques peuvent survenir après une rachianesthésie et se manifester par une paresthésie, une perte de sensibilité, une faiblesse motrice, une paralysie, le syndrome de la queue de cheval. Occasionnellement, ces symptômes persistent et peuvent être permanents.
Il n'y a aucun soupçon que les troubles neurologiques, tels que la sclérose en plaques, hémiplégie, paraplégie ou troubles neuromusculaires peut être influencée négativement par l'anesthésie intrathécale. Cependant, il faut l'utiliser avec précaution. Une évaluation minutieuse du rapport risques / avantages est recommandée avant le traitement.
Surveiller attentivement et constamment les signes vitaux cardiovasculaires et respiratoires (ventilation suffisante) et l’état de conscience du patient après l’injection de l’anesthésique local. Les signes avant-coureurs de toxicité du système nerveux central peuvent être les suivants : agitation, mal de tête, anxiété, discours incohérent et problèmes d’élocution, étourdissements, paresthésie, engourdissement et picotements au niveau de la bouche et des lèvres, problèmes auditifs, acouphène, vertiges, vision trouble, convulsions, perte de connaissance, tremblements, dépression ou somnolence.
Risque de chondrolyse chez les patients recevant des injections intra-articulaires.
Ils existent des rapports post commercialisation signalant une chondrolyse chez des patients ayant reçu une perfusion intraarticulaire continue d'anesthésiques locaux en postopératoire avec des appareils de perfusion élastomériques (utilisation non approuvée). La majorité des cas signalés concernent l'articulation de l'épaule. Vu les multiples facteurs d'influence sur le mécanisme d'action et vu la disparité existante dans la littérature scientifique, le rapport entre les éléments considérés n'est pas démontré. La perfusion intra-articulaire continue n'est pas une indication homologuée de Ampres intrathecal.
InteractionsL'usage conjoint de vasopresseurs (comme traitement d'une hypotension pendant la grossesse) et d'ergotamine ou d'oxytocine, peut provoquer une grave hypertension persistante avec des accidents cérébrovasculaires. L’acide para-aminobenzoïque, un métabolite de la chloroprocaïne, inhibe l’action des sulfonamides donc il faudrait renoncer dans ce cas à l'usage de Ampres intrathecal
Aucune étude n’a été menée sur les interactions entre la chloroprocaïne et les antiarythmiques de classe III (par ex. l’amiodarone). Surveiller attentivement les effets cardiovasculaires chez ces patients.
L’association de différents anesthésiques locaux peut entraîner des effets additifs affectant le système cardiovasculaire et le système nerveux central. Surveiller les signes et les symptômes de réactions toxiques à l’anesthésique local chez ces patients.
Grossesse, AllaitementDes études chez la femme ou chez l'animal ne sont pas disponibles. Les risques pour l'être humain sont inconnus. Pendant la grossesse le médicament ne doit être administré que si c'est absolument nécessaire.
Allaitement
On ne sait pas dans quelle mesure la chloroprocaïne passe dans le lait maternel.
Le médicament ne doit pas être administré durant l'allaitement.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesAmpres intrathecal a une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les conducteurs de machines devraient tenir compte du fait que le médicament peut provoquer des troubles de la concentration et peut restreindre les capacités de locomotion. Le médicament peut provoquer vertiges, maux de tête et nausées, diplopie, troubles visuels, perte de conscience, tremblements, convulsions.
Il est de la responsabilité du médecin de décider pour chaque cas si le patient peut conduire ou utiliser des machines.
Effets indésirablesLes effets indésirables potentiels associés à l’utilisation d'Ampres intrathecal sont généralement similaires à ceux des autres anesthésiques locaux du groupe des esters lors d’une anesthésie intrathécale. Les effets indésirables induits par le médicament sont difficiles à distinguer des effets physiologiques du bloc lui-même (par exemple baisse de la pression artérielle, bradycardie, rétention urinaire temporaire), des effets directs (par exemple hématome spinal) ou des effets indirects (par exemple méningite) de l’injection ou des effets dus à la perte de liquide céphalo-rachidien (par exemple céphalées après anesthésie intrathécale).
Les effets indésirables sérieux incluent en particulier un bloc rachidien haut ou total dans la suite une dépression respiratoire et cardiovasculaire (qui peut provoquer grave hypotension et une bradycardie, voire un arrêt cardiaque) et dommages neurologiques (perte de sensibilité, une faiblesse motrice, une paralysie, le syndrome de la queue de cheval).
Les effets indésirables les plus fréquentes en rapport avec Ampres intrathecal et rachianesthésie sont hypotension et nausées.
La fréquence des effets indésirables cités ci-après est définie selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), occasionnels t (≥ 1/1 000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rares (< 1/10 000)
Affections du système immunitaire
Rare : réactions allergiques (chez les patients hypersensibles aux groupes ester). Les symptômes typiques en sont l’urticaire, le prurit, l’érythème, l’œdème de Quincke avec possibilité d’obstruction des voies respiratoires (y compris œdème laryngé), une tachycardie, des éternuements, des nausées, des vomissements, des vertiges, une syncope, une sudation excessive, température élevée et, éventuellement, symptomatologie de type anaphylactoïde (notamment hypotension sévère).
Affections du système nerveux
Fréquent : anxiété, nervosité, paresthésies, vertiges.
Occasionnels : signes et symptômes de toxicité au niveau du système nerveux central (maux de dos, céphalées, tremblements pouvant évoluer vers des convulsions, convulsions, paresthésie circumorale, sensation d’engourdissement de la langue, troubles auditifs, troubles visuels, vision trouble, tremblements, acouphènes, troubles d’élocution, perte de conscience).
Rare : neuropathie, somnolence pouvant évoluer vers l’inconscience et l’arrêt respiratoire, bloc spinal d’intensité variable (y compris bloc spinal total), hypotension secondaire au bloc spinal, perte du contrôle vésical et intestinal et perte de la sensation périnéale et de la fonction sexuelle, arachnoïdite, déficience motrice, sensitive et/ou autonome (contrôle des sphincters) persistante de certains segments spinaux inférieurs avec récupération lente (plusieurs mois), syndrome de la queue de cheval et dommages neurologiques permanents.
Affections oculaires
Rare : diplopie.
Affections cardiaques
Occasionnels: bradycardie.
Rare : arythmie, dépression myocardique, arrêt cardiaque (le risque est augmenté par de fortes doses).
Affections vasculaires
Très fréquent : hypotension.
Occasionnels: hypertension, hypotension augmentée par de fortes doses.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rare : dépression respiratoire.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent : nausées.
Fréquent : vomissements.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageLes urgences graves venant de l’administration d’anesthésiques locaux sont généralement liées à des concentrations plasmatiques élevées observées lors de l’utilisation thérapeutique ou à l’hypoventilation après un prolongement de la rachianesthésie. L’hypotension survient fréquemment lors d’une rachianesthésie en raison de la relaxation du tonus sympathique, et parfois, de l’obstruction mécanique contributive du retour veineux.
En cas d’administration par voie intraveineuse accidentelle, l’effet toxique survient dans la minute. Chez la souris, la DL50 de la chloroprocaïne HCl par voie intraveineuse est de 97 mg/kg et la DL50 de la chloroprocaïne HCl en injection sous-cutanée est de 950 mg/kg.
Traitement lors de l’intoxication
Une intoxication exige immédiatement les mesures suivantes:
·Interruption immédiate de l'injection de Ampres intrathecal.
·Assurer une ventilation suffisante. Libération des voies respiratoires, apport d'oxygène, ventilation artificielle, éventuellement intubation endotrachéale.
·Traiter les convulsions par l'injection intraveineuse d'environ 10 mg de diazépam, d'une autre benzodiazépine ou d'un barbiturique de brève durée d'action (thiopental 50-150 mg).
·Respiration artificielle à l'aide d'un masque ou par un tube endotrachéal.
Lors d'hypotension, perfusion rapide de solution de NaCl 0,9%, de Ringer ou d'un succédané de plasma. Administrer un vasopresseur, de préférence l'éphédrine à 10-50 mg en i.v., lors de bradycardie, injection additionnelle d'atropine 0,5-1 mg en i.v.
Dans les cas extrêmes, prendre toutes les mesures de réanimation cardio-respiratoire (respiration artificielle, massage cardiaque). Une récupération, même après une longue réanimation, a été rapportée.
Propriétés/EffetsCode ATC
N01BA04
Mécanisme d’action/Pharmacodynamique
La chloroprocaïne, comme les autres anesthésiques locaux, bloque la génération et la conduction de l’influx nerveux, probablement en augmentant le seuil d’excitation électrique dans le nerf, en ralentissant la propagation de l’influx nerveux et en réduisant le taux d’augmentation du potentiel d’action. En général, la progression de l’anesthésie est liée au diamètre, à la myélinisation et à la vitesse de conduction des fibres nerveuses affectées. Cliniquement, l’ordre dans lequel la perte de la fonction nerveuse a lieu est le suivant : (1) douleurs, (2) température, (3) toucher, (4) proprioception et (5) tonus musculaire squelettique. L’absorption systémique des anesthésiques produit des effets sur le système cardiovasculaire et le système nerveux central. A des concentrations sanguines obtenues avec des doses thérapeutiques normales, des changements au niveau de la conduction cardiaque, de l’excitabilité, de la réfractarité, de la contractilité et de la résistance vasculaire périphérique sont minimaux. Cependant, des concentrations sanguines toxiques réduisent la conduction cardiaque et l’excitabilité, ce qui peut mener à un problème au niveau du bloc auriculo-ventriculaire et en dernier lieu à un arrêt cardiaque. En outre, en présence de concentrations sanguines toxiques, la contractilité myocardique peut être abaissée et une vasodilatation périphérique peut survenir, menant à une diminution du débit cardiaque et de la pression artérielle.
Efficacité clinique
L'efficacité et l'innocuité de Ampres intrathecal dans anesthésie intrathécale chez l’adulte ont été étudiées dans le cadre d’une étude de phase II (n=45) et d’une étude randomisée de phase III (n=66).
Dans l’étude prospective, randomisée, monocentrique de phase II, l'efficacité et la tolérabilité de Ampres intrathecal aux 3 doses (30, 40 et 50 mg) après injection rachidienne ont été évaluée chez 45 patients (27 hommes et 18 femmes) subissant une chirurgie du membre inférieur de courte durée (<40 minutes).
L'efficacité a été déterminée par la proportion de patients qui ont pu terminer la procédure chirurgicale sans avoir besoin d'analgésiques par voie intraveineuse supplémentaire ou de médicaments sédatifs. Trois sujets du groupe de dose de 30 mg et trois sujets du groupe de dose de 40 mg ont nécessité des médicaments de sauvetage peropératoires.
Une étude de phase III, multicentrique, prospective, randomisée, a évalué l'innocuité et l'efficacité de 50 mg de chloroprocaïne à 10 mg / ml en anesthésie intrathécale versus 10 mg de bupivacaïne à 0,5% chez 130 patients (69 hommes et 61 femmes) subissant une chirurgie abdominale basse (gynécologique ou urologique) et une chirurgie du membre inférieur de courte durée (<40 minutes) nécessitant un blocage métamérique du niveau sensoriel T10 et des procédures d'anesthésie identiques. L'âge moyen était de 45 ans (intervalle de 18 à 78) dans le groupe de chloroprocaïne et 51 ans (intervalle de 20 à 79) dans le groupe bupivacaïne. Chaque patient a reçu une seule dose d'anesthésique (50 mg de chloroprocaïne ou 10 mg de bupivacaïne) conformément au plan de randomisation. Soixante-six sujets ont été randomisés dans le groupe chloroprocaïne. Soixante-quatre sujets ont été randomisés dans le groupe bupivacaïne. L'efficacité a été déterminée par la proportion de patients qui ont pu terminer la procédure chirurgicale sans avoir besoin d'analgésiques par voie intraveineuse supplémentaire ou de médicaments sédatifs.
PharmacocinétiqueLe début d'action pour l'administration intrathécale est très rapide (9,6 min ± 7,3 min à une dose de 40 mg; 7,9 min ± 6 min à une dose de 50 mg) et la durée de l'anesthésie peut aller jusqu'à 100 minutes.
Absorption et Distribution
La concentration plasmatique doit être négligeable pour une utilisation intrathécale.
Métabolisme
La chloroprocaïne est rapidement métabolisée dans le plasma par hydrolyse de la liaison ester par la pseudocholinestérase. Ce processus pourrait être ralenti en cas de déficit en pseudocholinestérase. L'hydrolyse de la chloroprocaïne entraîne la production de β¬ diéthylaminoéthanol et d'acide 2-chloro-4-aminobenzoïque. La demi-vie plasmatique de la chloroprocaïne in vitro chez l'adulte est de 21 ± 2 secondes chez les hommes et de 25 ± 1 secondes chez les femmes. La demi-vie plasmatique in vitro chez le nouveau-né est de 43 ± 2 secondes. Chez les femmes, des demi-vies plasmatiques in vivo de 3,1 ± 1,6 minutes ont été mesurées.
Élimination
Les métabolites, le βdiéthylaminoéthanol et l'acide 2-chloro-4-aminobenzoïque, sont excrétés par les reins dans l'urine.
L'élimination de la chloroprocaïne du liquide céphalo-rachidien se fait entièrement par diffusion et absorption vasculaire, soit dans les tissus neuraux situés dans l'espace intrathécal, soit en croisant la dure-mère le long du gradient de concentration entre le liquide céphalo-rachidien et l'espace épidural. Par conséquent, la chloroprocaïne est sujette à une absorption vasculaire. Les facteurs prédominants déterminant le taux d'absorption sont le flux sanguin local et la liaison concurrente aux tissus locaux, mais pas l'hydrolyse enzymatique dans le liquide céphalo-rachidien. Chez les patients présentant un déficit en cholinestérase, il est raisonnable d’attendre des concentrations plasmatiques maximales de chloroprocaïne très basses après l’injection intrathécale. La clairance de la chloroprocaïne du liquide céphalo-rachidien par diffusion à travers la dure-mère dans l'espace épidural et l'absorption systémique ultérieure peuvent ne pas être altérées de manière cliniquement significative.
Les concentrations plasmatiques de la chloroprocaïne et de l’acide 2chloro-4aminobenzoïque (ACBA) après l’administration intrathécale d’une dose de 50 mg d’Ampres intrathecal figurent dans le tableau suivant.
Variables PK: Concentrations plasmatiques (ng/ml) de la chloroprocaïne et de l’acide 2chloro-4aminobenzoïque (ACBA) :
Analyte
|
Chloroprocaïne
|
ACBA
|
Groupe de dose
|
50 mg
|
50 mg
|
N=15
|
N=15
|
Pré-dose (0)
|
BLQL
|
BLQL
|
5 min post-dose
|
BLQL
|
24,9±20,3
|
10 min post-dose
|
BLQL
|
75,8±67,6
|
30 min post-dose
|
BLQL
|
97,6±61,7
|
60 min post-dose
|
BLQL
|
78,4±48,4
|
La moyenne ± E.T. est représentée; BLQL : Below the quantification limit (Sous la limite de quantification) (4,0 ng/ml)
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale
On sait que la chloroprocaïne est essentiellement excrétée par les reins
Données précliniquesIl n'y a pas eu d'études chez l'animal visant à évaluer le potentiel carcinogène de la chloroprocaïne ainsi que sa toxicité sur le développement et sa toxicité sur les fonctions de reproduction. Les études de génotoxicité in vitro n'ont pas apporté la preuve que la chloroprocaïne possède un potentiel mutagène ou clastogène significatif.
Remarques particulièresIncompatibilités
Aucune étude de tolérance n’ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments.
Stabilité
Les ampoules d'Ampres intrathecal ne doivent pas être utilisées au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
La préparation ne contient pas de conservateur. Pour des raisons microbiologiques, la préparation destiné à un usage unique doit être utilisée immédiatement après ouverture. Jeter tout reste non utilisé de manière appropriée.
Remarques particulières concernant le stockage
Tenir hors de portée des enfants!
Conserver à l'abri de la lumière, dans l’emballage original et à température ambiante (15-25° C).
Remarques concernant la manipulation
Inspecter visuellement le médicament et s’assurer de l’absence de particules et de coloration avant administration.
Ampres intrathecal doit être administré à l’aide d’une aiguille à filtre.
Ne pas congeler, chauffer ou restérilisées en autoclave.
Numéro d’autorisation67168 (Swissmedic)
PrésentationAmpoules 10 x 5 ml (B)
Ampoules 10× 5 ml dans un blister stérile [B]
Titulaire de l’autorisationSintetica SA
CH-6850 Mendrisio
Mise à jour de l’informationFévrier 2020
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