CompositionPrincipes actifs
Estriolum.
Excipients
Adeps solidus, Glyceroli mono, bi-[(Z-R)-12-hydroxy-octadec-9-enoas] (contient du butylhydroxytoluenum), Macrogoli aether cetostearylicus.
Indications/Possibilités d’emploiTraitement local des symptômes vaginaux dus à la ménopause chez les femmes ménopausées.
Posologie/Mode d’emploiTraitement initial: 1 ovule tous les jours pendant les 3 premières semaines.
Traitement d'entretien: 1 ovule 2 fois par semaine
L'ovule est introduit profondément dans le vagin, idéalement peu avant le coucher.
Tant au début que pendant la poursuite du traitement des symptômes de la post-ménopause, toujours utiliser la dose efficace la plus faible possible pendant une période aussi courte que possible (voir aussi la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Kadefemine ovules d'estriol 0.03 mg peuvent être utilisés chez les femmes ayant subi une hystérectomie et chez celles ayant un utérus intact.
Oubli de l'application
En cas d'application oubliée, celle-ci doit avoir lieu le plus tôt possible, sauf si l'oubli n'est remarqué que le jour où la dose suivante doit être administrée. Dans ce cas, il faut renoncer à utiliser la dose oubliée et appliquer la dose suivante prescrite à l'heure habituelle. Il ne faut pas appliquer deux doses le même jour.
Contre-indications·cancer du sein actuel ou antérieur avéré ou suspecté,
·tumeurs malignes œstrogène-dépendantes (p.ex. cancer de l'endomètre) avérées ou suspectées,
·hyperplasie de l'endomètre non traitée,
·saignement génitaux d'origine indéterminée,
·antécédents ou présence actuelle de maladies thromboemboliques veineuses (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire),
·thrombophilie connue (p.ex. déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine),
·événements thromboemboliques artériels aigus ou récents (p.ex. angor, infarctus du myocarde, AVC),
·maladie hépatique antérieure ou présente, tant que les taux des paramètres hépatiques pertinents ne sont pas revenus à la normale,
·porphyrie,
·hypersensibilité à l'estriol ou à l'un des excipients cités dans la rubrique «Composition».
Mises en garde et précautionsUn traitement aux œstrogènes ne doit être initié que si les symptômes affectent la qualité de vie. Comme pour tous les médicaments basés sur des œstrogènes, il faut soigneusement évaluer le rapport bénéfice/risque au moins une fois par an. Le traitement ne doit être poursuivi que tant que le bénéfice l'emporte sur le risque.
Examens médicaux
Avant le début ou la reprise du traitement par estriol, il faut procéder à une anamnèse complète de la patiente et de la famille. En outre, il faut pratiquer un examen clinique général et un examen gynécologique approfondi avant le début du traitement ainsi qu'à intervalles réguliers pendant le traitement. Le type et la fréquence des examens doivent tenir compte de la situation de risque individuelle de la patiente. La patiente doit être informée des modifications à signaler au médecin, p.ex. des saignements génitaux inattendus ou des modifications des seins.
Motifs imposant un arrêt immédiat du traitement
Le traitement doit être arrêté si l'une des contre-indications se présente ainsi qu'en cas d'apparition de l'une des situations suivantes:
·première apparition de douleurs migraineuses ou survenue plus fréquente de céphalées inhabituellement fortes,
·élévation cliniquement pertinente de la tension artérielle,
·ictère ou détérioration de la fonction hépatique,
·grossesse.
Situations exigeant une surveillance médicale étroite
Les patientes doivent être étroitement surveillées en présence d'une des situations et/ou des affections suivantes, ou lorsque celle-ci est survenue par le passé, ou s'est détériorée lors d'une grossesse ou d'un traitement hormonal antérieur. Il faut considérer que ces maladies peuvent récidiver ou se détériorer pendant le traitement par Kadefemine ovules d'estriol 0.03 mg. Il s'agit en particulier des affections suivantes:
·facteurs de risque de tumeurs œstrogéno-dépendantes, p.ex. cancer du sein chez des parents du 1er degré;
·hyperplasie de l'endomètre dans l'anamnèse (voir cidessous);
·léiomyome ou endométriose;
·thromboembolies dans l'anamnèse ou facteurs de risque de maladies thromboemboliques (voir cidessous);
·migraine ou céphalées (intenses);
·hypertension;
·diabète sucré, avec ou sans atteinte vasculaire;
·troubles du métabolisme;
·affections hépatiques (p.ex. adénome hépatocellulaire);
·cholélithiase;
·lupus érythémateux systémique;
·asthme;
·épilepsie;
·otosclérose.
Les risques qui ont été observés sous un traitement hormonal substitutif systémique par œstrogènes sont décrits ci-dessous. On ignore dans quelle mesure ces mises en garde et précautions s'appliquent à une préparation faiblement dosée en application topique présentant une faible absorption systémique telle que Kadefemine ovules d'estriol 0.03 mg. Elles doivent être cependant observées, en particulier en cas d'utilisation prolongée ou répétée.
Hyperplasie/cancer de l'endomètre
Les femmes avec utérus intact présentent un risque plus élevé d'hyperplasie ou de cancer de l'endomètre lorsqu'elles sont traitées par monothérapie d'œstrogènes sur une plus longue période. L'augmentation du risque dépend à la fois de la dose d'œstrogènes et de la durée du traitement. Cette augmentation du risque perdure au moins 10 ans.
Une résorption systémique minimale est possible pendant le traitement, en particulier pendant la phase initiale où Kadefemine ovules d'estriol 0.03 mg sont appliqués tous les jours. L'ajout de gestagènes n'est toutefois pas recommandé, car les taux plasmatiques d'œstrogènes ne dépassant généralement pas les taux normaux de la post-ménopause. Des examens réguliers, prêtant une attention particulière sur les symptômes évocateurs d'une hyperplasie ou d'un cancer de l'endomètre, sont néanmoins recommandés lorsqu'un traitement à long terme s'avère nécessaire.
L'apparition de saignements intermédiaires ou de taches (spotting) à un moment quelconque du traitement impose une clarification de l'origine. Une biopsie de l'endomètre peut être requise pour exclure une dégénération maligne.
L'exposition à une monothérapie d'œstrogènes peut mener à des modifications malignes ou pré-malignes dans les foyers résiduels d'une endométriose. Le médicament doit donc être utilisé avec prudence chez les patientes avec endométriose dans l'anamnèse, notamment en présence d'une endométriose résiduelle connue.
Cancers du sein, de l'utérus et des ovaires
Un traitement par œstrogènes systémique peut augmenter le risque de cancers œstrogéno-dépendants, notamment du sein, de l'utérus et des ovaires. Étant donné l'application vaginale et la faible dose d'estriol, une telle augmentation du risque est peu probable avec Kadefemine ovules d'estriol 0.03 mg.
Maladies thromboemboliques, accident vasculaire cérébral et maladie coronarienne
Un traitement hormonal substitutif (THS) systémique est associé à une augmentation du risque de thromboembolies artérielles et veineuses (AVC, infarctus du myocarde, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire). Une telle augmentation du risque est peu probable avec Kadefemine ovules d'estriol 0.03 mg, étant donné l'application vaginale et la faible dose d'estriol. Une surveillance soignée de la patiente est toutefois indiquée en présence de facteurs de risque supplémentaires. Les facteurs de risque connus d'évènements thromboemboliques veineux comprennent notamment une anamnèse propre ou familiale positive, l'adiposité (BMI >30 kg/m2), le tabagisme, les affections malignes et le lupus érythémateux systémique. Le risque augmente également avec l'âge.
Autres mesures de précaution
Un traitement systémique par œstrogènes peut entraîner une rétention liquidienne. Les patientes avec insuffisance cardiaque ou rénale doivent donc être surveillées de près pendant les premières semaines du traitement.
Chez des femmes présentant une hypertriglycéridémie (en particulier les formes familiales) et recevant un traitement par œstrogènes systémique, on a observé de rares cas d'une forte élévation des taux plasmatiques des triglycérides, partiellement associés à une pancréatite consécutive. De telles patientes doivent donc être surveillées lorsque mises sous Kadefemine ovules d'estriol 0.03 mg.
Les œstrogènes administrés de manière exogène peuvent déclencher ou aggraver les symptômes de l'angio-œdème héréditaire et acquis.
Rien n'indique une amélioration des fonctions cognitives par un traitement hormonal substitutif par œstrogènes. Une large étude prospective randomisée contrôlée contre placebo (étude WHI ) indique un risque plus élevé de démence chez les femmes traitées par un THS systémique combiné (œstrogènes conjugués équins et acétate de médroxyprogestérone) après l'âge de 65 ans. On ne sait pas si ces résultats peuvent être extrapolés à des produits de THS contenant d'autres principes actifs et/ou administrés par d'autres voies (comme Kadefemine ovules d'estriol 0.03 mg).
Ces risques précités sous THS ont été principalement décrits lors du traitement de femmes de ≥50 ans. Aucune donnée n'est disponible sur l'applicabilité de ces expériences à des patientes souffrant de ménopause précoce (c-à-d. perte de la fonction ovarienne avant 40 ans accomplis à la suite d'affections endocriniennes/génétiques, d'une ovariectomie, d'un traitement anticancéreux) jusqu'à l'atteinte de l'âge normal de la ménopause. Une évaluation spécifique du rapport bénéfice/risque doit être effectuée dans ce groupe d'âge et celle-ci tiendra également compte de l'étiologie de la ménopause précoce (chirurgicale versus autres causes).
Chez les patientes présentant une ménopause prématurée, le diagnostic et l'initiation du traitement doivent si possible être assurés par un centre correspondant, disposant d'expérience dans le traitement de cette pathologie.
Les infections vaginales doivent être traitées avec les médicaments appropriés avant le début du traitement par Kadefemine ovules d'estriol 0.03 mg.
Kadefemine ovules d'estriol 0.03 mg contiennent du butylhydroxytoluène. Cet excipient peut provoquer des irritations locales de la peau (p.ex. dermatite de contact) ainsi que des irritations des yeux et des muqueuses.
InteractionsAucune étude d'interaction n'a été réalisée avec Kadefemine ovules d'estriol 0.03 mg. Des interactions cliniquement pertinentes avec d'autres médicaments sont improbables en raison de l'application vaginale et du faible dosage.
Les œstrogènes étant métabolisés avec la participation des enzymes du cytochrome P450, un traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut éventuellement augmenter l'exposition systémique.
L'utilisation concomitante de Kadefemine ovules d'estriol 0.03 mg et de préservatifs en latex peut réduire leur résistance au déchirement et nuire à la sécurité des préservatifs.
Grossesse, allaitementGrossesse
L'utilisation de Kadefemine ovules d'estriol 0.03 mg n'est pas indiquée pendant la grossesse. Le traitement doit être arrêté si la patiente commence une grossesse pendant le traitement par Kadefemine ovules d'estriol 0.03 mg.
Des études sur animaux ont montré des effets indésirables sur le fœtus en cas d'utilisation systémique. La plupart des études épidémiologiques menées à ce jour n'ont toutefois mis en évidence aucun signe clair en faveur d'un effet embryotoxique ou tératogène lors de l'utilisation accidentelle d'œstrogènes pendant la grossesse. Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation vaginale de l'estriol. Étant donné la faible dose d'estriol présente dans Kadefemine ovules d'estriol 0.03 mg et sa faible résorption (voir «Pharmacocinétique»), des effets indésirables sur le fœtus, l'évolution de la grossesse ou le nouveau-né sont peu probables en cas d'utilisation accidentelle.
Allaitement
L'utilisation de Kadefemine ovules d'estriol 0.03 mg n'est pas indiquée pendant l'allaitement. La préparation ne doit pas être utilisée pendant l'allaitement, car elle peut réduire la production de lait et modifier la qualité du lait; de faibles quantités du principe actif peuvent en outre passer dans le lait maternel.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesAucune étude correspondante n'a été effectuée. Des effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines sont toutefois improbables étant donné la faible exposition systémique d'une application vaginale d'estriol.
Effets indésirablesDes réactions d'irritation locales comme une sensation de chaleur, des douleurs et/ou un prurit peuvent survenir au début du traitement, lorsque la muqueuse vaginale est encore atrophique. Ces symptômes sont généralement transitoires.
Dans ce qui suit, les effets indésirables de l'utilisation de Kadefemine ovules d'estriol 0.03 mg observés lors d'une étude clinique portant sur n = 147 patientes et/ou pendant l'observation post-commercialisation sont indiqués par systèmes d'organe (MedDRA) et par fréquence. Les indications de fréquence utilisées sont les suivantes:
«très fréquents» (≥1/10)
«fréquents» (≥1/100 à <1/10)
«occasionnels» (≥1/1000 à <1/100)
«rares» (≥1/10 000 à <1/1000)
«très rares» (<1/10 000)
«fréquence inconnue» (principalement sur la base de déclarations spontanées de la surveillance du marché, leur fréquence exacte ne peut pas être estimée).
Affections du système nerveux
Fréquence inconnue: céphalée
Affections vasculaires
Occasionnels: hypertension
Affections gastro-intestinales
Occasionnels: gêne anorectale
Fréquence inconnue: nausée
Affections de la peau
Fréquence inconnue: rash cutané
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: dysurie
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquents: prurit vulvovaginal, sensation de brûlure vulvovaginale, douleur vulvovaginale
Occasionnels: écoulement vaginal
Fréquence inconnue: seins sensibles.
En outre, les effets indésirables suivants ont été rapportés sous d'autres préparations œstrogéniques vaginales faiblement dosées – en particulier après l'utilisation de doses supérieures à la dose autorisée – et leur apparition ne peut également pas être exclue sous Kadefemine ovules d'estriol 0.03 mg:
infections fongiques vaginales (notamment candidose), réactions d'hypersensibilité (locales), prise de poids, douleurs dans le bas-ventre, œdèmes périphériques.
Par contre, en raison de l'application vaginale de faibles doses d'estriol (comme dans Kadefemine ovules d'estriol 0.03 mg), il ne faut probablement pas s'attendre aux effets indésirables graves d'un traitement systémique par œstrogènes tels que décrits dans la rubrique «Mises en garde et précautions» (voir cette rubrique). Ceci est également valable pour les modifications de la libido, les troubles dépressifs, modifications des valeurs hépatiques, les affections biliaires (notamment une cholélithiase) ainsi que le chloasma, l'érythème noueux, l'érythème multiforme et le purpura vasculaire.
SurdosageUn surdosage est improbable étant donné le type d'application et la faible dose d'estriol.
Les symptômes pouvant apparaître après une prise (orale) accidentelle d'une dose élevée sont des nausées, des vomissements et des saignements vaginaux. Aucun antidote n'est connu. Le cas échéant, le traitement doit être symptomatique.
Propriétés/EffetsCode ATC
G03CA04
Mécanisme d'action
Le principe actif est l'estriol semi-synthétique qui est chimiquement identique à l'estriol humain endogène. Les œstrogènes augmentent le nombre de cellules superficielles et intermédiaires et abaissent le nombre de cellules basales dans le frottis, entraînant ainsi une normalisation de l'épithélium ainsi que le rétablissement du pH physiologique et de la microflore normale.
L'estriol appliqué localement réduit les troubles liés à la carence en œstrogènes dans la région vaginale.
Efficacité clinique
L'efficacité de Kadefemine ovules d'estriol 0.03 mg dans le soulagement des symptômes vaginaux d'une carence en œstrogènes a été évaluée dans une étude randomisée en double-aveugle contrôlée contre placebo portant sur n = 436 femmes post-ménopausées. Après un traitement de 12 semaines, Kadefemine ovules d'estriol 0.03 mg ont montré une supériorité significative par rapport au placebo pour les trois critères primaires (indice de maturation vaginale, pH vaginal et soulagement des symptômes génitaux considérés comme les plus dérangeants par les patientes) (p < 0,001 pour tous les trois paramètres).
PharmacocinétiqueAbsorption
Après l'administration d'une dose unique de 0.03 mg d'estriol à des femmes post-ménopausées, une concentration plasmatique moyenne maximale d'estriol (Cmax) de 42.11 pg/ml a été atteinte 1 heure après l'application. Après une utilisation quotidienne pendant 21 jours, la Cmax atteignait 11.9 pg/ml et la concentration moyenne (Cave) 2.2 pg/ml. Ces valeurs correspondent aux taux plasmatiques physiologiques de l'estriol chez les femmes post-ménopausées. Chez toutes les volontaires, les concentrations se situaient en-dessous de la limite de détection après 24 heures.
Distribution
Dans le plasma, l'estriol se lie à 91% à l'albumine et 1% aux SHBG; seuls 8% sont présents sous forme libre.
Métabolisme
L'estriol est principalement soumis à un métabolisme hépatique de phase II avec conjugaison en glucoronides et en sulfates.
Élimination
Sous forme conjuguée, l'estriol est principalement éliminé par voie rénale et une faible fraction est excrétée par voie biliaire.
Données précliniquesLes propriétés toxicologiques des œstrogènes sont bien connues. Les données précliniques provenant d'études conventionnelles sur la toxicité chronique, la génotoxicité et la cancérogénicité n'ont pas montré de risques particuliers pour l'être humain, excepté ceux décrits dans les autres rubriques de l'information professionnelle.
Aucune donnée préclinique n'est disponible sur l'utilisation vaginale de l'estriol.
Remarques particulièresInfluence sur les méthodes de diagnostic
Les hormones sexuelles peuvent influencer certains tests biologiques dont les paramètres biochimiques hépatiques, thyroïdiens, cortico-surrénaliens et rénaux, les concentrations plasmatiques des protéines porteuses et lipides/fractions de lipoprotéines, les paramètres du métabolisme des glucides, de la coagulation et de la fibrinolyse.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Conserver hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation67170 (Swissmedic)
Présentation20 ovules (B)
Titulaire de l’autorisationZeller Medical AG, CH-8590 Romanshorn
Mise à jour de l’informationFévrier 2023
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